头孢类药物药理课件

1、第三十六章 内酰胺类抗生素基本内容 天然青霉素、半合成青霉素的抗菌机制和用途。影响抗菌作用因素和细菌耐药性。 头孢菌素类药物的构效关系和药物的发展。其他内酰胺类药物。 基本要求 掌握青霉素类的抗菌作用、作用机制、临床应用和不良反应。 了解半合成青霉素类药物抗菌作用和临床应用特点 掌握第1、2、3代头孢菌素的分类、作用、用途和不良反应。 了解其他-内酰胺类药物作用特点。第三十六章 -内酰胺类抗生素青霉素类头孢菌素类非典型-内酰胺类第一节 青霉素类青霉素结构和水解产物青霉素发现的历史1928年苏格兰细菌学家亚历山大弗莱明 青霉菌（青霉菌生长过程的代谢物青霉素）葡萄球菌溶解死亡 1939年底，病理学

2、家霍华德弗洛里博士 生物化学家厄思斯特钱恩博士 二战期间，青霉素是治疗战伤的一座里程碑开始工业化生产。提纯青霉素 1945年的诺贝尔医学奖授予了弗莱明、弗洛里和钱恩三人。 一、天然青霉素青霉素penicillin G又名（苄青霉素benzyl penicillin）基本结构：6-氨基青霉烷酸（6-APA） G+细菌、G-球菌及螺旋体感染首选药 对G-杆菌不敏感 对阿米巴、立克次体、真菌、病毒完全无效 抗菌谱及临床应用首选治疗： 溶血性链球菌，敏感葡萄球菌，草绿色链球菌，肺炎球菌感染，格兰阳性杆菌引起的白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体病、苍白密螺旋体（梅毒螺旋体）、回归

3、热螺旋体病及放线菌病等不宜用于流脑的预防（不能根除脑膜炎奈瑟球菌带菌状态），使用或治疗，耐药则使用利福平治疗预防感染性心内膜炎 对白喉和破伤风产生的外毒素无效，合用抗毒素。（1）内酰胺类为PBP底物结构类似物，竞争性与酶活性位点共价结合，抑制PBPs，干扰细菌细胞壁合成。（2）青霉素内酰胺环中的酰胺键可使转肽酶乙酰化而失活，从而阻断细菌细胞壁黏肽合成。（3）活化细菌胞壁自溶酶菌体细胞裂解 哺乳动物和真菌，无细胞壁 繁殖期杀菌剂一、抑制细菌细胞壁合成青霉素及头孢菌素类抑制转肽酶 青霉素结合蛋白（PBPs）：具有酶活性，细菌生长繁 殖过程中起重要作用 青霉素：酰胺键+转肽酶乙酰化转肽酶（失活）万古

4、霉素抑制线性多糖肽链形成破坏细胞壁形成青霉素结合蛋白的一种产生原因：（1）药物靶位PBPs结构的差异-天然耐药（2）药物不能穿透到作用部位。（3）细菌产生-内酰胺酶，水解失活-内酰胺类（青霉素酶、头孢菌素） 。耐药性喹诺酮类磺胺类TMP青霉素细胞壁DNA回旋酶二氢叶酸还原酶二氢蝶酸合成酶A、喹诺酮类B、磺胺类C、TMP+磺胺类D、青霉素杀菌： 抑菌：青霉素优点：杀菌力强、毒性低、价廉、方便青霉素缺点：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄、 易过敏反应二、半合成青霉素细菌细胞壁PBPs-内酰胺酶（主要青霉素酶）青霉素-内酰胺环可口服耐酸不耐酶甲氧西林口服吸收差苯唑西林氯唑西林双氯西林氟氯西林可口服，耐

5、酸耐酶不耐酶二、半合成青霉素耐酸耐酶氨基(广谱)抗铜绿假单胞菌广谱药动特点及对酶活性可口服耐酸不耐酶酶：青霉素酶氨苄西林阿莫西林耐产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌。对耐甲氧西林金葡菌（MRSA）无效。 宜选用 万古霉素或万古霉素+利福平。2. 耐酶青霉素类广谱耐药耐酶青霉素、头孢、氨基糖苷四环素、红霉素、克林霉素。细菌(产生青霉素酶)细胞壁PBPs耐酶青霉素-内酰胺环-内酰胺酶（主要青霉素酶）产生PBP2完成细胞壁合成(耐甲氧西林金葡菌)小资料：英国1961年首次发现。在全球范围内流行。耐药性强，近年来感染发病率、致死率均有所增加，位居医院内感染病原菌之首。上海1978年200株金黄色葡萄球菌中M

6、RSA只占5%，1988年上升至24%，1996年激增至72%。 目前与乙型病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）被认为世界上最难解决三大感染性难题甲氧西林耐药金葡菌抗生素前景可观。耐甲氧西林金葡菌抗菌谱与青霉素相似。活性不及青霉素。对大多数金葡菌无效，不宜用于严重感染对青霉素敏感株抗菌活性低于青霉素产生青霉素酶的金葡菌有效二、半合成青霉素耐酸耐酶氨基(广谱)抗铜绿假单胞菌广谱抗菌活性临床应用广谱与青霉素有相同的抗菌作用对G-菌也有效对耐甲氧西林金葡菌无效羧基、磺基主要用于铜绿假单胞菌、变形杆菌等对氨基青霉素耐药的细菌感染。脲基对铜绿假单孢菌、肺炎克雷伯菌等有较好疗效。第二节 头孢菌素类

7、抗菌谱广杀菌力强过敏反应少与青霉素部分交叉过敏性对-内酰胺酶有不同程度的稳定基本结构：7-氨基头孢烯酸（7-ACA） 具有-内酰胺环抗G+、抗G-、抗铜绿假单孢菌、对-内酰胺酶稳定性、临床应用、肾毒性第二节 头孢菌素类第1代头孢噻吩头孢唑林头孢氨苄头孢羟氨苄头孢拉定头孢孟多头孢西丁头孢克洛头孢呋辛头孢丙烯头孢噻肟头孢他啶头孢曲松头孢克肟头孢甲肟头孢哌酮头孢吡肟头孢克定第2代第3代第4代分类第1代无效第2代第3代第4代抗铜绿假单孢菌活性有效头孢哌酮头孢他啶无效有效第1代耐青霉素酶但可被G-菌产生的-内酰胺酶破坏第2代第3代第4代对-内酰胺酶稳定性稳定稳定性高稳定性高第1代第2代第3代第4代不良反

8、应肾毒性降低基本无肾毒性无肾毒性大剂量使用肾毒性过敏，偶有过敏性休克。与青霉素部分交叉过敏性。头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢 （1）出血 （2）不耐乙醇的双硫仑样反应二重感染二重感染氧头孢烯类四代头孢类的抗生素比较抗G+抗G-抗铜绿假单孢菌对酶的稳定性肾毒性应用第一代+-+耐药金葡菌感染第二代+-+各类敏感菌感染第三代+-严重感染第四代+-各种严重感染作用机制抑制细胞壁合成，杀菌剂与青霉素、氨基糖苷类协同抗菌与青霉素之间交叉耐药第三节 其他-内酰胺类一、碳青霉烯类亚胺培南西司他丁 泰能（i.v.）+=无活性肾脱氢肽酶抑制剂等量混合增加亚胺培南在泌尿道浓度高效广谱耐酶易被肾脱氢肽酶水解失活美罗培南

9、抗菌作用特点和临床应用新型碳青霉烯类抗生素，对肾脏脱氢肽酶稳定。可单独使用。抗菌谱较亚胺培南广，与氨基糖苷类和万古霉素合用对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌有协同杀菌作用。主要用于敏感菌引发的中重度及难治性感染，如败血症、肺部、尿路、腹腔及耳鼻喉科感染。只对G-需氧菌有效，对G+菌和厌氧菌耐药。 对G-菌产生的-内酰胺酶有耐受性。抗菌谱与氨基糖苷类相似。 无氨基糖苷类的肾毒性，可作为氨基糖苷类替代 药选用。二、单环-内酰胺类氨曲南抗菌谱临床应用三、-内酰胺酶抑制剂阿莫西林+克拉维酸=奥格门汀（口服）替卡西林+克拉维酸=替门汀（注射）氨苄西林+舒巴坦=舒他西林头孢派酮+舒巴坦克拉维酸舒巴坦他唑巴坦与青霉素有相同的抗菌作用，对G-菌也有效。对青霉素敏感的金葡菌和链球菌效力不及青霉素。但对肠球菌的效力高于青霉素。目前几乎所有的肠杆菌都耐药，与-内酰胺酶抑制剂（克