医学免疫学第七讲-超敏反应

1、超 敏 反 应 Hypersensitivity 医学院 1一、基本概念二、型超敏反应三、型超敏反应四、型超敏反应五、型超敏反应主 要 内 容医学院2病 例 一3病 例 二 医学院4概 念超敏反应：机体受到某些抗原刺激时,出现生理功能紊乱或组织细胞损伤等异常的适应性免疫应答。抗原特异性：机体再次接触同一抗原，造成的病理性特异性免疫应答。根据发生机制和临床特点，超敏反应可以分为四型。医学院5超敏反应I 型: 速发型III 型: IC型II 型: 细胞毒型IV 型: 迟发型医学院6过敏反应I 型 超 敏 反 应Type I hypersensitivity或变态反应医学院7一、型超敏反应的发现历史

2、Charles Richet&Paul Portier发现用海葵触角的甘油提取液能使狗致敏, 1902组胺: Dale and Laidlaw, 19111921年，Prausnitz完成了著名的P-K试验，P-K阳性说明过敏患者血清内存在致敏物质称为反应素。肥大细胞: Riley and West, 1952IgE介导: Ishizaka, 1966医学院8初次注射海葵毒素无明显反应再次注射海葵毒素导致狗死亡Charles Robert Richet提出了过敏反应的概念，获1913年诺贝尔奖。医学院91921年，Prausnitz将其好友Kustner对鱼过敏的血清注入自已的前臂内，一定时间

3、后将鱼提取液注入相同位置，结果注射局部很快出现红晕（阳性反应），即著名的P-K试验，是一种皮肤被动致敏反应。 P-K阳性说明过敏患者血清内存在致敏物质称为反应素。P-K试验（reagin)目前临床上用于诊断变态反应的皮肤试验也由此衍生而来。医学院10反应素=IgE医学院11IgE介导，参与细胞主要为肥大细胞和嗜碱性粒细胞；通常使机体出现功能紊乱而不发生严重组织细胞损伤；发生快，消退亦快；具有明显个体差异和遗传背景二、主要特征医学院12三、参与I型超敏反应的各种成分效应物质：分为两类: 储备的物质和新合成的物质 储备的物质：组胺、激肽原酶 缓激肽 引起即刻（或速发相）反应 新合成的物质：白三烯、

4、PAF以及前列腺素D2等 引起迟缓相反应 作用：平滑肌收缩、毛细血管扩张、通透性增加， 腺体分泌增多抗原（变应原）：包括花粉、动物皮屑、异种血清、药物等抗体：IgE效应细胞：肥大细胞、嗜碱性粒细胞 此两类细胞表面均具有Fc R，能与IgE结合。医学院13抗原（变应原）引起超敏反应/变态反应的抗原，包括花粉、动物皮屑、异种血清、药物等多种类、多途径，诱发剂量小选择性地活化Th2、B细胞，诱生特异性IgE（个体差异）易感基因：11q12-13，5q31-33HLA类基因（DR4，DR5等)Th1/Th2失衡（卫生假说环境因素与过敏疾病）Th细胞和细胞因子: (+)IL-4、IL-13; (-):I

5、FN-主要参与成分医学院14常见的变应原(allergens)医学院15主要参与成分体内含量极低亲细胞抗体IgE Fc受体（Fc R）受IL-4的调节IgEIL-4、5、6、10IL-13、GM-CSFNK1.1+ CD4+ T细胞IL-4 抗原IL-4医学院16Th1与Th2的平衡未致敏Th0医学院17主要参与成分IgE受体FcR：高亲和力受体，胞内段含有ITAM基序，表达于肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜。变应原可使其桥联而引起细胞活化。 FcR/CD23：低亲和力受体表达于B、活化T、M、DC等，膜表面FcR与IgE结合，并通过IgE捕获Ag分泌型FcR，可溶性CD23 (sCD23) ：与B细

6、胞CD21结合促进IgE生成医学院18主要参与成分 细胞肥大细胞、嗜碱粒细胞肥大细胞：分布于呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道的黏膜上皮及皮 肤下的结缔组织内靠近血管处。 嗜碱粒细胞：分布于外周血中 共同特点及生物学活性：表面具有高亲和性IgE Fc受体(FcR)胞质中有嗜碱颗粒，被变应原激活后可释放出生物活性介质(白三烯 LTs 、组胺等）静息肥大细胞激活后 5 分钟激活后 60 分钟医学院1920 分布:呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜组织 被一些细胞因子作用后可表达高亲和性FcR 激活后可释放生物活性介质一类介质是具有毒性作用的颗粒蛋白及酶类物质，可杀伤寄生虫和病原微生物一类介质与肥大细胞和嗜碱性

7、粒细胞释放的介质类似嗜酸粒细胞医学院20主要参与成分活性介质作用 血管：扩张,通透性增加 平滑肌：收缩 黏膜腺体：分泌增加种类 储存介质 新合成介质医学院21主要参与成分活性介质储存介质 组胺（即刻相） 激肽原酶 激肽原缓激肽 类胰蛋白酶(似C3转化酶) ECF-A吸引嗜酸性粒细胞 引起即刻（或速发相）反应医学院22组胺的生物学活性脏器平滑肌小血管壁黏膜腺体神经末梢产生效应引起疾病收缩扩张，通透性增加分泌增加刺激呼吸道支气管收缩黏膜肿胀分泌增加支气管管腔狭窄支气管哮喘消化道胃肠壁痉挛黏膜肿胀分泌增加恶心、呕吐、腹痛食物过敏症皮肤有有皮肤红肿痒荨麻疹血管扩张通透性增加血浆渗出休克医学院23新合成

8、介质 LT（白三烯）晚期相（迟发相） 强烈而持久收缩支气管平滑肌 PGD2（前列腺素D2） PAF（血小板活化因子） 细胞因子：TNF，IL-1、-4、-13 引起迟发相反应主要参与成分活性介质医学院24四、发生机制致敏阶段： 变应原机体CD4+Th2 IL-4 特异性B细胞IgEFc段结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面FcR激发阶段： 再次接触相同变应原与IgE结合FcRI桥联靶细胞脱颗粒、释放及合成生物活性介质：组胺及激肽酶原、白三烯、PGD2、PAF、嗜酸性粒细胞趋化因子、IL-4等医学院25发生机制致敏阶段致敏状态可维持数月至数年变应原初次刺激特异性IgE产生IgE - FcR- 细胞 致

9、敏状态医学院26发生机制发敏阶段相同变应原再次刺激致敏机体多价变应原-IgE-细胞IgE桥联，细胞膜 FcR交联细胞活化，释放生物活性介质医学院27 血管活性介质 靶器官 平滑肌 黏膜腺体 速发相 迟发相发生机制效应阶段即刻/速发相反应： 在接触变应原后数秒钟内发生，可持续数小时 由储存介质引起：迟发相反应： 在接触变应原后4-6小时内发生，可持续数天 由新合成的介质引起医学院28医学院29型超敏反应的发生过程示意图医学院30五、临床常见疾病全身过敏性反应药物过敏性休克 (抗生素或麻醉剂)血清过敏性休克 (抗毒素血清)局部过敏性反应呼吸道过敏反应 (过敏性鼻炎、支气管哮喘）消化道过敏反应 (异

10、种动物蛋白)皮肤过敏反应 (荨麻疹、特应性皮炎、血管神经性水肿)医学院31呼吸道过敏反应吸入花粉、尘螨、真菌孢子、动物毛屑、呼吸道病原微生物等。过敏性鼻炎过敏性哮喘医学院32初次接触花粉针对花粉的IgE抗体结合到肥大细胞上IL-4促使B细胞产生针对花粉的IgE抗体第二次接触花粉肥大细胞即刻释放内容物引起过敏性鼻炎（枯草热）过敏性鼻炎发病机制过敏性鼻炎（枯草热）：是I型超敏反应性疾病最常见的临床表现，反应主要定位于鼻黏膜和眼结膜部，发作时的典型症状为大量的清水样鼻涕、阵发性喷嚏、鼻阻塞以及鼻痒等。常见于儿童或青春期。医学院33消化道过敏反应食入进食鱼、虾、蟹、蛋、乳等食物恶心、哎吐、腹痛、腹泻等

11、过敏性胃肠炎医学院34皮肤过敏反应药物食物寄生虫冷热荨麻疹湿疹血管神经性水肿医学院35六、防治原则远离变应原 脱敏治疗药物防治免疫新疗法医学院36变应原检测 详尽的病史体内试验体外试验 体内诊断试验：皮肤试验：可疑变应原，皮内注射， 15-20min体外诊断试验：IgE测定等医学院37脱敏治疗 异种免疫血清脱敏 抗毒素皮试阳性但又必须使用，小剂量、短间隔；暂时脱敏特异性变应原脱敏 难以避免接触，小剂量、间隔较长时间、多次皮下注射医学院38特异性变应原脱敏疗法机制诱生IgG类阻断抗体医学院39药物防治抑制生物活性介质合成和释放 稳定细胞膜：色甘酸二钠、肾上腺糖皮质激素 提高细胞内cAMP浓度：儿

12、茶酚氨类、前列腺素生物活性介质拮抗药 抗组胺药、阿司匹林改善效应器官反应性 肾上腺素、葡萄糖酸钙医学院40消化道 皮肤 呼吸 道组胺缓激肽白三烯PAFPGE2避免接触变应原变应原皮肤试验I 型超敏反应防治原则 皮肤注射IgEIgG脱敏疗法抑制生物活性介质合成和释放的药物生物活性介质拮抗药支气管痉挛、黏液分泌 、平滑肌收缩改善效应器官的药物扑尔敏阿司匹林肾上腺素色甘酸二钠肾上腺素葡萄糖酸钙血管扩张水肿医学院41免疫新疗法细胞因子佐剂IL-12变应原基因疫苗抗IgE的人源化单抗sIL-4R医学院42研究新进展调节性T细胞对于过敏反应的调节Th17参与过敏性疾病的炎症反应医学院43II 型 超 敏

13、反 应Type II hypersensitivity医学院44一、概念 由IgG/IgM与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、巨噬细胞、NK细胞参与作用下，引起靶细胞（多为血细胞，少数为组织细胞）损伤。又称细胞溶解型或细胞毒型。医学院45二、参与II型超敏反应的各种成分效应机制： 补体依赖的细胞毒作用（CDC） 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC） 巨噬细胞的吞噬作用抗原：细胞膜和基底膜抗原抗体：IgM和IgG类医学院46自身抗原吸附的外来半抗原 吸附的抗原抗体复合物 细胞膜抗原 诱导产生IgG、 IgM同种异型抗原 IgG、 IgMMF吞噬、CDC、ADCC靶细胞杀伤结合型超敏反应发生

14、机制示意图医学院47医学院48特点：发病无一定时间规律，常发于用药、输血、预防接种等临床处理后致病Ag常为药物、菌苗、疫苗、血型Ag临床表现常为溶血性贫血、出血性贫血、紫癜、黄疸、继发性感染等常侵害血液的有效成分，血常规常见RBC、WBC或血小板减少多种自身免疫性疾病的发病机制医学院49三、常见的II型超敏反应性疾病 自身免疫性溶血性贫血 新生儿溶血症 输血反应 Graves 病 药物过敏性血细胞减少症医学院50新生儿溶血症发病机理及预防措施医学院51甲亢：自身性Ab（长效甲状腺刺激素LATS）与促甲状腺激素(TSH) 受体结合，刺激甲状腺素分泌（刺激型超敏反应），引起甲亢。医学院52III

15、型 超 敏 反 应Type III hypersensitivity医学院53一、概念 中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身的血管基底膜或组织间隙，激活补体和在血小板、中性粒细胞参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒浸润为主的炎症反应和组织损伤。医学院54二、参与III型超敏反应的各种成分抗原：可溶性抗原抗体：IgM、IgA和IgG类效应物质： 补体：产生过敏毒素C3a,C5a MAC造成的细胞溶解 中性粒细胞：吞噬抗原-抗体复合物，释放多种酶， 造成血管基底膜和周围组织细胞损伤 肥大细胞：释放过敏介质，增加血管通透性 血小板：释放血管活性物质，并聚集形成血栓 形成中等大小 免疫复

16、合物医学院55免疫复合物沉积的条件免疫复合物自身的因素：数量：大大小：MW 1000kD 沉降系数：19S-22S 机体的因素： 机体的清除能力 局部组织的解剖特点 局部组织的血流动力学特点医学院三、III型超敏反应发生机制56医学院57医学院免疫复合物沉积引起的组织损伤补体的作用： 产生过敏毒素，使肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒， 释放组胺等介质，致局部充血水肿 趋化中性粒细胞中性粒细胞的作用： 局部聚集，释放溶酶体酶等物质， 损伤血管及局部组织血小板的作用 聚集形成微血栓，引起局部缺血、坏死 释放血管活性胺类物质，进一步加重水肿58超敏反应医学院59血浆水平 时间（天）Ag-Ab复合物抗异种血

17、清蛋白抗体异种血清 发热，血管炎， 关节炎，肾炎异种血清蛋白一过性免疫复合物介导综合征的经典代表-血清病：注入大剂量的异种蛋白导致抗体应答。抗体与循环中抗原形成免疫复合物（IC）。IC在小血管中沉积诱发血管炎，肾炎和关节炎。这些效应随着异种蛋白的清除而消失。医学院四、临床常见疾病60IV 型 超 敏 反 应Type IV hypersensitivity医学院61一、概念 由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以单个核细胞（单核细胞、淋巴细胞等）浸润和组织损伤为主的炎症反应。由于反应发生迟缓，再次接触抗原后18-24h后发生，48-72h达高峰，故称为迟发型(delayed type hyper

18、sensitivity, DTH)。医学院62发生较慢，通常在机体再次接受抗原刺激后24-72小时方出现炎症反应单个核细胞浸润和组织细胞损伤T 细胞参与反应，抗体、补体不参与二、主要特征医学院63三、参与IV型超敏反应的各种成分抗原：胞内寄生菌、病毒、寄生虫、异体组织细胞及化学 性半抗原等效应细胞：CD4+Th1细胞(TDTH)：通过释放趋化因子、IFN-、TNF-、IL-2、IL-3和GM-CSF等细胞因子，产生以单核巨噬细胞及淋巴细胞浸润为主的炎症反应和组织损伤。CD8+CTL细胞： 通过脱颗粒和Fas-FasL途径导致靶细胞裂解或凋亡CD4+Th2细胞和Th17细胞。医学院64四、TDT

19、H的效应作用机制IL-2CD8+CTL炎症反应，组织损伤医学院65诱导抗原再次接触T细胞致敏CD8+T细胞局部组织损伤单个核细胞活化、浸润杀伤靶细胞CD4+T细胞趋化因子、IFN-、TNF-、IL-2、IL-3、GM-CSF超敏反应的发生机制示意图医学院66 胞内微生物感染 传染性迟发型超敏反应结核病、麻风病 病毒感染 某些真菌感染 某些寄生虫感染小分子物质与皮肤细胞蛋白结合接触性皮炎同种异型抗原移植物排斥反应自身抗原某些自身免疫性疾病油漆、染料、农药、化妆品、药物等五、常见迟发型超敏反应疾病医学院67 当胞内感染的致病原不能被 活化的巨噬细胞完全清除时 将产生肉芽肿 Granulomas can form in the lung and elsewhere in a disease known as sarcoidosis（节结病, 类肉瘤病）(肉芽肿)医学院68接触橡胶、皮革后的皮肤炎症医学院69临床上各型的关系 有些超敏反应性疾病可由多种免疫损伤机制引起，同一Ag在不同条件下可引起不同类型反应。典型例子：如青霉