生化遗传学课件

1、医学遗传学第九章 人类生化遗传病医学遗传学第九章 人类生化遗传病1902年，Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域，并提出了先天代谢缺陷（inborn errors metabolism）这一概念。1941年,Beadle和Tatum提出一个基因一个酶的概念，明确了机体的所有生化过程都是在遗传控制下进行的，从而确立了生化遗传学这一领域。1949年，Pauling等通过对镰状细胞贫血的研究，提出分子病（molecular disease）的概念。1902年，Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化1902年，Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这

2、一领域，并提出了先天代谢缺陷（inborn errors metabolism）这一概念。1941年,Beadle和Tatum提出一个基因一个酶的概念，明确了机体的所有生化过程都是在遗传控制下进行的，从而确立了生化遗传学这一领域。1949年，Pauling等通过对镰状细胞贫血的研究，提出分子病（molecular disease）的概念。1902年，Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。1. 分子病由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，从而引起机体功能血红蛋白病(hemoglobinopat

3、hy)是指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病。1. 分子病1.1. 血红蛋白病血红蛋白病(hemoglobinopathy)是指由于珠蛋白正常血红蛋白的分子结构1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.1. 正常血红蛋白分子的结构及发育变化正常血红蛋白的分子结构1. 分子病正常血红蛋白的分子结构1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.1. 正常血红蛋白分子的结构及发育变化珠蛋白肽链：、珠蛋白肽链： 、G、A、正常血红蛋白的分子结构1. 分子病珠蛋白肽链：、珠血红蛋白的发育变化1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.1. 正常血红蛋白分子的结构及发育变化血红蛋白的发育变化1. 分子病血红

4、蛋白的发育变化1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.1. 正常血红蛋白分子的结构及发育变化血红蛋白的发育变化1. 分子病1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.2. 人类珠蛋白基因及其表达1. 分子病珠蛋白基因簇1 31 32 99 100 141 1 2 1 5 316p13.31. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.2. 人类珠蛋白基因及其表达珠蛋白基因簇1 31 32 99 100珠蛋白基因簇11p15.41 30 31 104 105 146 G A 1 5 31. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.2. 人类珠蛋白基因及其表达珠蛋白基因簇11p15.41 30 31 1 G A E

5、mbryonic Fetal Adult 21Embryonic Fetal &AdultHb Gower22Hb Portland2G2 2A2Hb Gower22HbF2G2 2A2HbA222HbA221. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.2. 人类珠蛋白基因及其表达 G A 异常血红蛋白病由于珠蛋白的分子结构异常导致的疾病。地中海贫血由于珠蛋白链合成速率降低引起的疾病，也称珠蛋白生成障碍性贫血。1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类异常血红蛋白病由于珠蛋白的分子结构异常导致的疾病。地中海贫血人类珠蛋白基因数据库（Database of Human Hemogl

6、obin）2013年的最新资料表明，全世界发现的异常血红蛋白为 1175 种。异常血红蛋白病1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类人类珠蛋白基因数据库（Database of Human H异常血红蛋白病1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类镰状细胞贫血NormalSickle cell anemiaSickle cell traitMixPauling(1949)异常血红蛋白病1. 分子病镰状细胞贫血NormalSick异常血红蛋白病1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类镰状细胞贫血ValHisLeuProGluGluL

7、ysThrHbAValHisLeuProGluLysValThrHbSIngram(1952)异常血红蛋白病1. 分子病镰状细胞贫血ValHisLeuP异常血红蛋白病1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类镰状细胞贫血ValHbSGAGGTGHbAGlu异常血红蛋白病1. 分子病镰状细胞贫血ValHbSGAGG异常血红蛋白病1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类镰状细胞贫血O2 HbAHbS O2异常血红蛋白病1. 分子病镰状细胞贫血O2 HbAHbS异常血红蛋白病1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类镰状细胞贫血镰状细胞引

8、起血液黏性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象镰状细胞的变形能力降低，不易通过狭窄的毛细血管，挤压时易破裂，导致溶血性贫血患者预后不佳，多数于早期死亡异常血红蛋白病1. 分子病镰状细胞贫血镰状细胞引起血液黏性异常血红蛋白病1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类血红蛋白M病高铁血红蛋白病异常血红蛋白病1. 分子病血红蛋白M病高铁血红蛋白病异常血红蛋白病1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类血红蛋白M病正常血红蛋白(HbA)血红素中的铁原子与珠蛋白肽链上特定的组氨酸连接(:87组，:92组)和作用

9、(:58组，:63组)，保证了Fe2+的稳定，以便结合氧。异常血红蛋白病1. 分子病血红蛋白M病正常血红蛋白(HbA异常血红蛋白病1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类血红蛋白M病患者由于珠蛋白基因发生碱基置换，使珠蛋白链与铁原子连接或作用的有关氨基酸发生替代，导致部分血红素的Fe2+变成Fe3+，形成高铁血红蛋白，丧失了血红素与氧结合的能力，使组织细胞供氧不足。异常血红蛋白病1. 分子病血红蛋白M病患者由于珠蛋白基因发异常血红蛋白病1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类不稳定血红蛋白病由于血红蛋白不稳定，容易形成变性珠蛋白小体 （Heinz小体

10、）。Heinz小体粘附在细胞膜上导致阳离子通透性增加；由于变形性降低，当红细胞通过微循环时，红细胞被阻留破坏，导致血管内、外溶血。异常血红蛋白病1. 分子病不稳定血红蛋白病由于血红蛋白不稳异常血红蛋白病1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类氧亲和力改变的血红蛋白病 由于肽链上氨基酸替代而使血红蛋白分子与氧的亲和力增高或降低，致运输氧功能改变。如果Hb与氧亲和力增高，输送给组织氧量就会减少，导致红细胞增多症。异常血红蛋白病1. 分子病氧亲和力改变的血红蛋白病 由于肽异常血红蛋白病的分子机制1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类碱基替换错义突变Hb

11、HarbinHBA1, Lys16Met异常血红蛋白病的分子机制1. 分子病碱基替换错义突变Hb 异常血红蛋白病的分子机制1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类碱基替换无义突变Hb Mckees-RocksHBB, Tyr145Ter异常血红蛋白病的分子机制1. 分子病碱基替换无义突变Hb 异常血红蛋白病的分子机制1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类碱基替换终止密码突变Hb Constant SpringHBA2, Ter142Gln异常血红蛋白病的分子机制1. 分子病碱基替换终止密码突变H异常血红蛋白病的分子机制1. 分子病1.1. 血红蛋白

12、病1.1.3. 血红蛋白病的种类移码突变Hb WayneHBA2, Lys139Asn异常血红蛋白病的分子机制1. 分子病移码突变Hb WaynHb GradyHBA1, 3AA INS, 118Thr-Glu-Phe119异常血红蛋白病的分子机制1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类整码突变Hb GradyHBA1, 3AA INS, 118Thr-异常血红蛋白病的分子机制1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类融合基因某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。异常血红蛋白病的分子机制1. 分子病融合基因某些异常血红蛋异常血红蛋白病的分子机制

13、1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类融合基因Hb Lepore异常血红蛋白病的分子机制1. 分子病融合基因Hb Lepo异常血红蛋白病的分子机制1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类融合基因异常血红蛋白病的分子机制1. 分子病融合基因异常血红蛋白病的分子机制1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类融合基因 G A 1 5 3异常血红蛋白病的分子机制1. 分子病融合基因 异常血红蛋白病的分子机制1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类融合基因 异常血红蛋白病的分子机制1. 分子病融合基因 异常血红蛋白病

14、的分子机制1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类融合基因 LeporeAnti Lepore异常血红蛋白病的分子机制1. 分子病融合基因 1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类地中海贫血由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现链和非链合成数量不平衡，导致的溶血性贫血，也称珠蛋白生成障碍性贫血。1. 分子病地中海贫血由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，珠蛋白基因数据库（Database of Human Hemoglobin）2013年的最新资料表明，全世界发现的导致地中海贫血的突变为 461 种。1. 分子病

15、1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类地中海贫血珠蛋白基因数据库（Database of Human Hem1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类地中海贫血1. 分子病地中海贫血地中海贫血珠蛋白肽链合成减少或缺如称为地中海贫血，简称地贫。1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类地中海贫血地中海贫血珠蛋白肽链合成减少或缺如称为地中海贫血，简称链完全不能合成者，称为 0 地贫尚有部分链合成者，称为 + 地贫地中海贫血1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类地中海贫血链完全不能合成者，称为 0 地贫尚有部分链合成者，称为

16、地中海贫血1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类地中海贫血地中海贫血1. 分子病地中海贫血地中海贫血1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类地中海贫血 Hb Barts胎儿水肿综合征患儿发病于胎儿期，4个HBA基因都缺失或缺陷，不能合成珠蛋白链，无法生成正常的胎儿血红蛋白HbF（22），而正常表达的珠蛋白链会自身形成四聚体4。地中海贫血1. 分子病地中海贫血 Hb Barts胎儿地中海贫血1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类地中海贫血 Hb Barts胎儿水肿综合征4对氧的亲和力极高，在氧分压低的组织中也不易释放氧气，使组

17、织严重缺氧，引发胎儿全身性水肿，肝脾肿大，四肢短小，腹部因腹水而隆起。致使胎儿死亡。地中海贫血1. 分子病地中海贫血 Hb Barts胎儿地中海贫血1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类地中海贫血 HbH病患者4个HBA基因中三个缺失或失活，只有少量的珠蛋白链合成，链相对过剩而自行聚合成4四聚体，即HbH。地中海贫血1. 分子病地中海贫血 HbH病患者4个HBA地中海贫血1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类地中海贫血 HbH病HbH不稳定，容易解离成单链，沉积于红细胞膜上，使膜变形能力下降，脆性增加，易挤压破裂，致中度溶血性贫血。地中海贫血1.

18、 分子病地中海贫血 HbH病HbH不稳定，地中海贫血珠蛋白肽链合成减少或缺如称为地中海贫血，简称地贫。1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类地中海贫血地中海贫血珠蛋白肽链合成减少或缺如称为地中海贫血，简称链完全不能合成者，称为 0 地贫尚有部分链合成者，称为 + 地贫地中海贫血1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类地中海贫血链完全不能合成者，称为 0 地贫尚有部分链合成者，称为重型地中海贫血(Cooley贫血)0/0 & 0/+ 地中海贫血1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类地中海贫血重型地中海贫血(Cooley贫血)0

19、/0 & 0/地中海贫血面容（头大、扁鼻梁、眼距宽、颅骨突起、眼睑浮肿）重型地中海贫血(Cooley贫血)地中海贫血1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类地中海贫血地中海贫血面容（头大、扁鼻梁、眼距宽、颅骨突起、眼睑浮肿）重定期输血疗法（血红蛋白100g/L）铁螯合疗法重型地中海贫血(Cooley贫血)地中海贫血1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类地中海贫血定期输血疗法（血红蛋白100g/L）重型地中海贫血(Co轻型地中海贫血0/A & +/A 地中海贫血1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类地中海贫血轻型地中海贫血0/

20、A & +/A 地中海贫血1.遗传基础地中海贫血1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类地中海贫血缺失型非缺失型遗传基础地中海贫血1. 分子病地中海贫血缺失型地中海贫血遗传基础1. 分子病1.1. 血红蛋白病1.1.3. 血红蛋白病的种类地中海贫血点突变缺失型地中海贫血遗传基础1. 分子病地中海贫血点突变Splice junction mutantsSplice junction mutantsSplice junction mutantsSplice junction mutants血友病为一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，是血浆蛋白病。血友病分为血友病A、血友病B和

21、血友病C。1. 分子病1.2. 血浆蛋白病血友病为一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，是血浆蛋白病。血血友病A为遗传性凝血障碍中最常见的一种出血性疾病，又称凝血因子缺乏症或抗血友病球蛋白(AHG)缺乏症。1. 分子病1.2. 血浆蛋白病血友病A为遗传性凝血障碍中最常见的一种出血性疾病，又称凝血因严重型(50%)：1%凝血因子活性中度型(10%)：2%5%凝血因子活性轻型(40%)：5%30%凝血因子活性血友病A1. 分子病1.2. 血浆蛋白病严重型(50%)：1%凝血因子活性血友病A1. 分子病患者自幼在轻微外伤或小手术后出血不止，大量出血罕见皮肤出血可形成皮下血肿关节、肌肉出血累及膝、踝时，

22、可导致跛行，不经治疗会导致关节畸形或致残严重者可因颅内出血而死血友病A1. 分子病1.2. 血浆蛋白病患者自幼在轻微外伤或小手术后出血不止，大量出血罕见血友病A1又称Christmas病，是由于血浆凝血活酶成分（PTC）缺乏所致，也称PTC缺乏症或凝血因子缺乏症。血友病B1. 分子病1.2. 血浆蛋白病又称Christmas病，是由于血浆凝血活酶成分（PTC）缺症状与血友病A相似，但出血较轻部分患者平时无出血现象，只有外伤和手术后出血不止发病率较血友病A低血友病B1. 分子病1.2. 血浆蛋白病症状与血友病A相似，但出血较轻血友病B1. 分子病临床症状较血友病A、B轻，发病率也较低因子缺乏，F

23、 基因定位在15q11常染色体隐性遗传血友病C1. 分子病1.2. 血浆蛋白病临床症状较血友病A、B轻，发病率也较低血友病C1. 分子病Marfan综合征1. 分子病1.3. 胶原蛋白病一种全身性结缔组织遗传性疾病，为AD遗传方式，发病率1/60 000。主要表现为骨骼、眼和心血管系统不同程度的受损。Marfan综合征1. 分子病一种全身性结缔组织遗传性疾病骨骼畸形：最常见，身管状骨细长身高体瘦，四肢骨长，两臂伸长的长度大于身高，手指细长，也称蜘蛛脚样指（趾）眼：有的有晶状体脱位Marfan综合征1. 分子病1.3. 胶原蛋白病骨骼畸形：最常见，身管状骨细长身高体瘦，四肢骨长，两臂伸长的心血管

24、方面：表现大动脉中层弹力纤维发育不全，形成主动脉瘤或腹总主动脉瘤。主动脉扩张到一定程度以后，将造成主动脉破裂死亡Marfan综合征1. 分子病1.3. 胶原蛋白病心血管方面：表现大动脉中层弹力纤维发育不全，形成主动脉瘤或腹发病机制Marfan综合征1. 分子病1.3. 胶原蛋白病原纤蛋白基因（FBN1）突变，定位于15q21.1。Marfan综合征中，FBN1 可有多种点突变和缺失，如Arg239Pro(G to C)，可引起重型疾病； Cys1409Ser(G to C)，可引起轻型疾病。发病机制Marfan综合征1. 分子病原纤蛋白基因（FBN成骨不全1. 分子病1.3. 胶原蛋白病是一组

25、因型胶原异常而引起的遗传异质性疾病，也是一种全身性结缔组织遗传病。根据遗传学及流行病学研究，成骨不全可分为、型。最常见的是型和型成骨不全。成骨不全1. 分子病是一组因型胶原异常而引起的遗传异质性成骨不全型成骨不全1. 分子病1.3. 胶原蛋白病多发性骨折蓝色巩膜传导性耳聋成骨不全型成骨不全1. 分子病多发性骨折蓝色巩膜传导性耳成骨不全1. 分子病1.3. 胶原蛋白病患者青春期后发病。骨质疏松、致脆性增加，易反复发生骨折而造成多处畸形。蓝色巩膜、传导性耳聋。牙发育不良、畸形。关节过度活动易受伤而导致肢体畸形。重型者体矮。成骨不全型成骨不全1. 分子病患者青春期后发病。骨质疏松、致脆性增加1. 分

26、子病1.4. 受体蛋白病控制受体蛋白合成的基因发生突变，导致受体蛋白质和量的改变，影响代谢过程而导致的疾病。1. 分子病控制受体蛋白合成的基因发生突变，导致受体蛋白质家族性高胆固醇血症（FH）1. 分子病1.4. 受体蛋白病是由于细胞膜上的低密度脂蛋白（LDL）受体缺陷而致病。LDL受体缺陷最终导致LDL不能被细胞摄取，发生胆固醇代谢异常。家族性高胆固醇血症（FH）1. 分子病是由于细胞膜上的低密家族性高胆固醇血症（FH）1. 分子病1.4. 受体蛋白病FH患者LDL受体缺陷，不能与血浆中的LDL结合，LDL不能进入细胞，使细胞内胆固醇反馈抑制减弱、细胞内胆固醇合成增加并进入血浆，致使血液及细

27、胞内胆固醇堆积。家族性高胆固醇血症（FH）1. 分子病FH患者LDL受体缺家族性高胆固醇血症（FH）1. 分子病1.4. 受体蛋白病增高的胆固醇沉积在血管壁造成动脉硬化，导致冠心病，心肌梗死等心血管疾病，沉积在皮肤、肌腱等组织，则形成黄色瘤。家族性高胆固醇血症（FH）1. 分子病增高的胆固醇沉积在血家族性高胆固醇血症（FH）1. 分子病1.4. 受体蛋白病FH为AD，表现为不完全显性。FH患者多为杂合子，发病较晚，病情较轻。群体中杂合子发生率1/500，LDL受体基因（LDLR）定位于19p13.2。家族性高胆固醇血症（FH）1. 分子病FH为AD，表现为不编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶

28、蛋白结构异常，或由于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少，导致的机体代谢紊乱，也称先天性代谢病或遗传性代谢病。酶蛋白病(enzyme protein disease)2. 酶蛋白病编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋白结构异常，或由于基因2. 酶蛋白病2.1. 酶蛋白病的发病机制酶典型代谢途径示意图S1E12S2E23S3E3PPS4S52. 酶蛋白病酶典型代谢途径示意图S1E12S2E23S31934年，Folling首先描述了此病，因患者尿中含有大量苯丙酮酸而得名。1953年，Jervis发现PKU 是因为苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因缺陷引起。苯丙酮尿症2. 酶蛋白病2.2. 临床上常

29、见的酶蛋白病1934年，Folling首先描述了此病，因患者尿中含有大量PAHDopaPheTyr TyrosinaseMelaninHomogentisic acidCO2 + H2OHGD苯丙酮尿症2. 酶蛋白病2.2. 临床上常见的酶蛋白病PAHDopaPheTyr TyrosinaseMelani苯丙酮尿症PAHPheTyr DopaTyrosinaseMelaninPhenyllacticacidPhenylypruvic acidPhenylaceticacidBenzophenone2. 酶蛋白病2.2. 临床上常见的酶蛋白病苯丙酮尿症PAHPheTyr DopaTyrosina

30、se出生时无显著异常 尿、汗有一种特殊的腐臭，智力发育：智力低下，脑电图异常白化现象：肤白、黄发、眼色异常苯丙酮尿症临床症状2. 酶蛋白病2.2. 临床上常见的酶蛋白病出生时无显著异常 苯丙酮尿症临床症状2. 酶蛋白病白化病一组较为常见的皮肤及其附属器官黑色素缺乏所引起的疾病。临床上分型和型，完全不能合成黑色素者为白化病型，能部分合成黑色素者为白化病型。2. 酶蛋白病2.2. 临床上常见的酶蛋白病白化病一组较为常见的皮肤及其附属器官黑色素缺乏所引起的疾病。白化病眼皮肤白化病型PAHPheTyr DopaTyrosinaseMelanin发病率1/20 0001/10 0002. 酶蛋白病2.2. 临床上常见的酶蛋白病白化病眼皮肤白化病型PAHPheTyr DopaTyros白