北京协和医学院内分泌博士课程02-潘慧生长激素缺乏性矮小症20110907课件

1、生长激素缺乏性矮小症中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 内分泌科潘 慧 副教授panhui7144ph3610有关生长的基本知识生长的评估矮小症的定义以及病因生长激素缺乏性矮小症的诊断与治疗争议与进展讲座纲要一、有关生长的基本知识 生长发育均受基因调控生长:器官与个体的长大 有形态的变化 可以测量发育:组织、器官功能的 成熟与完善生活环境居住条件、阳光、空气、水、生活习惯、文化教养、运动、医疗保健服务等营养适当的量与比例使生长潜力充分发挥疾病急性疾病使体重下降，慢性疾病影响身高和体重母亲情况营养、情绪、疾病(高血压、妊娠毒血症、糖尿病、感染)、畸形(子宫、胎盘异常)、药物摄入、X线、

2、酒、烟、尼古丁等遗传(种族、家族、性成熟的迟早、对营养的需求、对疾病的抵抗等。人体高度7080%取决于遗传潜力)身高发育影响因素激素生长激素、甲状腺激素、肾上腺皮质激素、性激素（雌性激素、雄性激）等生长激素分泌轴Bone epiphysisHypothalamusAnterior pituitarySS (-)GHRH (+)GHLiverIGF-1(-)GonadsT E2Thyroid glandT3 T4激素对生长的作用GHRIT4TF主要作用细胞数目细胞质增添细胞数目细胞质增添抑制生长与GH关系缺乏RI,GH作用与GH有协同作用促进GH分泌 可能减低 GH释放细胞DNA合成RNA合成蛋

3、白质合成 甚至在停食及糖利用减少时 仅在进食及充分给糖时转录分解骨促进软骨生成长骨生长为主骨化中心出现,骨骺成熟扁骨生长为主骨骺闭合骨溶解儿童不同生长发育期激素对生长发育的作用生 长发 育胎儿儿童青春胎儿儿童青春GH+RI+TSH、T4+脑、骨脑、骨FSH、T、LH、E2+附生殖器第二性征 身高的增加/单位时间 (cm/year) 身高百分位数的改变 (与同年龄、性别儿童的比较) 身高的标准差记分(SDS) SDS=(患儿身高-正常儿童身高)/正常儿童身高的标准差 生长速度的改变 (与同年龄、性别儿童的比较) 生长速度的标准差记分(SDS) SDS=(患儿生长速度-正常儿童生长速度)/正常儿童

4、生长 速度的标准差二、生长的评估指标正常生长曲线男女生长曲线:不同年龄的生长轨迹. 2个快速生长期婴儿期青春发育期不同年龄正常人血清hGH基础值年 龄（岁）男例次 平均数 SD(mg/L)女例次 平均数 SD(mg/L)18-3031-4041-50总计24 0.37 0.3921 0.29 0.22 0.37 0.2662 0.34 0.3034 0.87 0.9915 0.96 1.1513 0.56 0.7262 0.83 0.98男女比较T=3.75 P0.001正常儿童不同青春期SM-C水平身高正常的判断方法标准: 与同龄、同性别、同种族 正常儿群体身高比较计算标准差法(SDS) 2

5、SD SD 均数 -SD -SD 高大 中上 中等 中下 矮小百分位法(%) 97 - 75 - 50 - 25 - 3 高大 中上 中等 中下 矮小三、矮小症的定义以及病因中国矮小症患病率城市学生数矮小(%)山东154790.64沈阳160300.45北京368510.2长沙1037530.175上海704313.77正常变化 64.7%青春期延迟37.4%家族性身矮16.5%2种因素同时存在11.0%病理性原因特发性矮小7.9%生长激素缺乏性身矮7.9%性早熟3.2%骨发育障碍2.3%染色体异常0.8%宫内发育迟缓1.4%Turner综合征1.4%其他5.0%基因疾病POUIFI(Pit-

6、1)多发性垂体激素缺乏PROP-1多发性垂体激素缺乏GHRH生长激素缺乏GHRH受体家族性单纯性生长激素缺乏GH-N家族性单纯性生长激素缺乏GH受体生长激素不敏感综合征(Laron综合征)IGF-1IGF1缺乏(对GH不敏感)IGF-1受体对IGF1不敏感SHOX(PHOG) Leri-Weill综合征，Turner综合征，特发性矮小矮小症的病因构成生长激素缺乏性矮小症诊断与治疗Results of Survey of Prevalence of IGHD in City School Children in Beijing Total Male FemaleNo. surveyed 1037

7、28 51983 51745No. of short stature 202 108 94No. of GHD 12 9 3Prevalence of GHD 1/8646 1/5776 1/17248 Survey of IGHD in School Children of Beijing Measurement of HeightHeight by school doctors103753(100%)Height 3rd percentile,+0.5cm 533(0.514%)Height by P.U.M.C doctors 530(0.511%)Height 3rd percenti

8、le 202(0.195%)生长障碍的诊断步骤问病史 胎龄、娩出方式、身长、体重、有无窒息、畸形 胎次、产次、妊娠及生产史， 孕期健康，饮酒、吸烟史，感染 家族中父母及其他成员的身高情况，父母的青春发育史 患儿有无不良精神心理因素 喂养和食欲情况 以往测量的身高记录，绘制生长曲线一般检查 生长曲线，家系图 性征、性腺和超声波检查 BA 内分泌激素(激发试验,IGF-1,IGF-BP3,甲功等) MRI(垂体不发育,发育不良,空蝶鞍、视中隔发育不全等) 染色体 疑为青春发育延迟性矮小及性腺功能障碍者进行LHRH激发试验或HCG激发试验GH药物激发试验种类剂量禁忌症刺激有效采血时间 ITT(胰岛素

9、法)RI4y(0.1u/kg)2y 癫痫血糖4y(0.15u/kg)低血糖发作Glucagon0.5mg/m2癫痫血糖 23倍 0, 30, 60, 90,120, 150, 180精氨酸0.5g/kg0, 30, 60, 90,120, 150, 180可乐定0.15mg/m2 p.o.注意BP同上L-Dopa10mg/kg p.o.32kg 500mg0, 30, 60, 90, 120(LHRH, TRH)GH峰值判断 5g/L 全部缺乏 510 g/L 部分缺乏 10 g/L 正常 10 g/L IGF-1 GHD各种GH试验的比较种类有效性(%)敏感性(%)特异性(%)睡眠(EEG)

10、 88 8695睡眠(EEG)796782精氨酸72 85 73可乐定70 7085L-dopa938344IGF-175 95 60IGF BP3 96 97 95GH测试评价筛查试验： 运动试验 容易做、可靠性低 L-dopa 特异性低 可乐定 敏感性低 确诊试验: 精氨酸 ITT glucagon GHD诊断思路 正常 IGF-1, IGFBP-3 低不是GHD GH激发试验 可能GH1或GHDGH正常 GH10g/L正常矮小 GH高 GHD或GHND、ISS GH1 (Laron 侏儒)548例中国GHD患者一般情况男性/女性 437/111诊断时年龄（岁） 12.1 4.6诊断时身高

11、SDS - 4.6 1.7Organic27(5%)Idiopathic521(95%)Etiological ClassificationEtiology of 27 Organic GHDEtiology N %CNS infection 10 37Head trauma 8 30Space-occupying lesion 6 22Other 3 11Total 27 100521例IGHD患者男女比例及年龄、身高SDS双胎之一是GHDIGHD 垂体柄断裂MRI冠状位图Clinical Features of Patients with/without MRI-Identified Pi

12、tuitary Stalk Transection Transection of stalk Yes Possible NoAge at 1st visit 9.7 3.4 10.0 4.0 9.0 2.3Ht SDS at 1st visit 4.6 1.6* -4.7 1.2* -2.8 0.5Breech/foot Presentation 5/8 9/13 3/5Central DI 2/8 0/13 1/5Serum peak GH, ug/L Insulin 1.7 1.9* 1.2 1.0* 4.5 3.5 L-dopa 1.1 1.0* 0.9 0.7* 3.5 3.4* P0

13、.05, compare GHD with normal and transected pituitary stalk垂体柄断裂与身高SDS和L-多巴试验GH峰值之关系1956年首次从人垂体中提取phGH 1958年用于临床治疗GHD病人1984年发现：phGH治疗后发生慢病毒脑炎，被禁止使用。1979年采用基因重组技术，rhGH问世。 80年代开始用于临床目前国内已生产至少5种rhGHFDA已经批准的rhGH十大适应症_ 适应症 批准时间 GHD患儿的长期治疗 1995.3.25 AIDS相关的代谢病和消瘦 1996.8.23 PWS患儿的长期治疗 2000.6.20 IUGR出生后持续矮小

14、 2001.7.25 成人GHD的替代治疗 2001.7.25 Turner综合征伴生长障碍的治疗 2003.7.25 特发性矮小 2003.7.25 短肠综合征 2003.12.1 儿童肾移植前肾衰相关的生长障碍 2005.6.28 SHOX基因但不伴GHD的患儿 2006.11.1生长激素缺乏症目的：追赶生长 恢复并保持正常生长速度 获得“青春期猛长”时机 达到理想成人最终身高剂量：0.5-0.7IU/kg/W 每日睡前皮下注射1次。疗程：开始治疗年龄越小，疗效越好 一般持续到骨骺愈合GHD治疗Lawson wilkins 儿科内分泌学会药物和治疗委员会J Pediatr 2003,143

15、:415-21FDA批准剂量0.180.3mg/kg/wk有效：第一年GV 比原GV加倍（如BA已12岁） 比原GV3cm/年 SDS 0.25 IGF1正常基本疗效评估概念 PAH-预测成年身高 FAH-最终成年身高 接近成人身高（NAH，Near Adult Height）的定义： 女性NAH：在年龄18岁以上 或者年龄在14岁以上 加上Tanner分期4期以上时的身高 男性NAH：在年龄20岁以上 或者年龄在16岁以上 加上Tanner分期4或5期以上时的身高成年终身高的组成出生时，50cm;1岁时，75cm2岁后，生长速度约5cm/y青春期前，占身高80%青春期，占身高20%男性终身高

16、比女性高约12cm。 （其中50%由于男孩青春发育晚一些，另外的50%由于青春期的生长幅度要大些）基本疗效评估概念最终成人身高（FAH，Final Adult Height）： 指的是生长速度小于1cm/年， 男孩而言骨龄大于17岁， 女孩骨龄大于15岁时的身高。日本1959GHD中生长速度与hGH剂量关系Genotropin 注射次数对未治GHD儿童生长速度的影响生长激素治疗的推荐剂量病种 剂量(mg/kg/周) (u/kg/日) GHD 0.23 0.1 ISS 0.33 0.14特纳 0.33 0.14IUGR 0.48 0.2CRF(肾衰) 0.33 0.14陶部分性GHD女 10.5

17、岁开始rhGH治疗父 H164cm母 H156cmTH 153.5cmGH0.1u/kg组别 例数 治疗前 治疗后 身高 GV 身高 GV (cm) (cm/年) (cm) (cm/年) 协和 63 119.7 2.90.9 126.0 14.03.2 上海 55 116.0 2.90.8 12314 13.23.5 北京儿童20 104.7 2.70.8 111.3 13.31.5 国产rhGH治疗GHD疗效（6个月）13岁组（n=63)治疗前治疗3月治疗6月身高（cm)119.7 11.8123.3 11.6*126.7 11.4*身高SDS-4.8 1.7-4.4 1.6*-3.9 1.

18、6*生长速度（cm/yr)2.9 0.914.5 4.4*14.0 3.2*骨龄（yr)6.4 2.77.1 3.2半年身高增加（cm)7.0*p0.05, 与治疗前比较1315岁组（n=11)治疗前治疗3月治疗6月身高（cm)138.19.1141.6 9.1*147.5 4.1*身高SDS-5.0 1.6-4.5 1.6*-4.0 4.1*生长速度（cm/yr)2.9 1.711.1 3.8*9.5 3.7*骨龄（yr)13.0 0.013.5 0.7半年身高增加（cm)9.4*p0.05, 与治疗前比较rhGH（珍怡）治疗GHD的促生长效果1517岁组（n=9)治疗前治疗3月治疗6月身高

19、(cm)147.1 5.3151.2 4.0*154.0 3.8*身高SDS-3.6 1.4-2.9 1.4*-2.2 1.4*生长速度(cm/yr)4.4 3.311.9 3.0*11.5 1.9*骨龄(yr)15.1 0.215.5 0.5半年身高增加(cm)6.9*p0.05, 与治疗前比较Genotropin治疗3年生长速度与治疗年限关系长期rhGH治疗GHD效果 GV SDS （cm/yr）第1年 10-12 0.77 0.58第23年 7-9 0.5第4年 5-6 (达正常青春前期GV，无追赶性生长)FAH 达一般人群0.7 -1.5SD rhGH治疗GHD的临床疗效 药 名 例数

20、 疗程 生长速度（cm/yr) (月） 治疗前 治疗后Somatonorm 10 6 2.6 1.2 10.4 2.8Genotropin 20 6 2.9 0.2 14.4 0.31Genotropin 40 6-36 3.2 1.5 10.7 1.9Humatrope 20 12 3.5 1.5 12.1 2.2Saizen 21 6 2.6 1.0 10.6 2.30上海产 26 6 3.5 1.7 13.8 3.4影响GHD疗效的因素影响FAH的相关因素(人群-0.7-1.5SDS) 正相关 负相关与治疗开始的Ht 开始治疗的年龄第1年GV 开始治疗时的BA疗程 青春期发动年龄靶身高出

21、身时身高hGH疗效欠佳的原因治疗的顺应性不好制剂或注射技术不好亚临床甲减的影响同时有全身慢性疾病治疗期间同时应用药理剂量糖皮质激素脊柱曾经进行放射性治疗骨骺已经闭和其他等等GH治疗的安全性 GHD TS ISS GH治疗人数 333 304 276 病人年 1232 1219 1212不良事件 n (%) n (%) n (%)中耳炎 95（29） 133（44） 22（8）甲低 78（23） 50（16） 2（0.7）糖代谢异常 1（0.3） 1（0.3） 2（0.7）高血压 1（0.3） 15（5） 1（0.4）脊柱侧凸 5（2） 1（0.3） 8（3）骨骺脱位 1（0.3） 0（0） 1

22、（0.4）rhGH治疗生长激素缺乏症甲状腺功能减退症的发生率药名例数疗程（月）甲低发生率（%）SomatonormGenotropinHumatropeSaizen上海产102020212666126630.030.025.023.818.8rhGH治疗后GHD甲低发生机理rhGH治疗后 隐匿的下丘脑甲低明显化 外周T4向T3的转化增加 治疗前TSH对TRH反映已存在异常Month TSH response to TRH(AUC, MSD) FT4 Normal FT4 Subnormal 0 634 327 1730 1047* 6 889 558 1484 914* 12 644 417

23、1556 1077* FT40.8ng/dl 8( 45.0%)TT447ng/ml 4 (22.5%)FT31.4pg/ml 0(0%)TT30.94ng/ml 0(0%)GH治疗的安全性 GH治疗5年间GS、INS、HbA1c 的变化情况rhGH抗体 国外资料示rhGH抗体产生在5%-30%，不影响患者身高的增长 国内资料示治疗3-6个月时约有1/3左右患者产生rhGH抗体，但未影响疗效特发性颅内高压椐美国国家生长协会资料：有20例（1994.6前）可能是由于rhGH迅速纠正了GHD而造成的脑脊液转移所致出现头痛应予注意，症状轻者可继续应用，同时给予乙酰唑胺缓解，并监测视野和眼底变化危险因

24、素：GHD合并肥胖、Turner综合征、肾病及应用药理剂量类固醇激素者GH其它适应症应用中的不良副反应Prader-willi 综合征 5/675 PWS死亡 呼吸问题或不明原因猝死 均为重度肥胖 重度肥胖，原有呼吸道通气障碍慎重重症疾病分解代谢亢进（成人） 增加死亡率 GHD伴分解代谢亢进时GH治疗建议暂停其他副作用注射局部出现红斑或红钟，一般2-3天消退， 长则2周个别出现短期肝功能损害（停药后恢复）水、钠潴留表现股骨头骨骺滑脱的发生率远高于正常人群色素痣增多2倍，但未发现恶变现象男性乳房发育，多为自限性鼻炎、关节痛、脊柱侧弯等争议与进展GHD诊断的再评价GH激发试验不是金标准GH激发峰值

25、（g/L） 现用值 经典值完全缺乏部分缺乏5.05.0，103.53.5，7.0GHD诊断的再评价84例正常儿童，青春期志愿者J Clin Endocr Metab 1997, 82: 2987GH激发峰值(运动，Arg, Ins)指标 GH峰g/L Tanner 安慰 E2XSD上限下限7.0()6.94.220.31.96118.29.940.57.209.04.621.33.04417.07.949.34.41122.011.356.76.6025.514.369.09.30GHD诊断的再评价J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 2032幼年诊断 GHD45

26、9例（文献汇总）儿童后期/ 青春期再作激发转为正常者全数部分GHD完全GHDIGHDMPHD44/1323370/98（71）12/333633.5成年期再激发 51/127GHD诊断的再评价相关文献19911997汇总幼年诊断GHD，儿童后期青春期成年期 再激发，相当部分转为正常总数儿童/青春期成年期部分完全GHD混合IGHDGHDIGHD MPHD207/4594570/987144/132334/1293.130/694351/12740Hor Res 1998, 49(Suppl 2): 41GHD诊断的再评价 ISS临床试验（美） GH“正常”，峰值7ng/ml-中山一院 结合IGF-1，GV，临床特征,ROC 特异度，灵敏度