抗菌药物的给药方案设计课件

1、1抗菌药物的给药方案设计2抗菌药物滥用的后果耐药菌株迅猛增加药物不良反应增多医疗资源浪费患者经济负担加重环境污染3来自W.H.O 的警告 由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。 在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。( Reuters Health InformationSept.12, 2001）4合理应用抗菌药物的概念 合理应用抗菌药物是指在有明确指征的前提下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的给药方法（给药途径、给药时间、给药次数、给药顺序、给药速度等）、剂量和疗程，最大限度地发挥抗菌药物的治疗和预防作用，以达到杀灭病原体和

2、（或）控制感染的目的；同时采用各种相应措施防止和减少各种不良反应的发生。5抗菌药物疗效的评价1. 临床疗效：即临床治愈率/有效率。2. 病原学疗效：病原菌从病灶或血液中的清除率。与抗菌药物的最低抑菌浓度（MIC）和给药方案有关。目前认为病原菌的清除率更为重要。只有感染灶内的病原菌被清除，才能达到彻底治愈的目的；同时病原菌被杀灭也防止了耐药菌的产生。感染灶内病原菌不能清除，有可能造成感染的迁延、复发和耐药菌株的产生。7不合理的抗菌药物给药方案不规范的给药方式意味着没有足够抗菌药物暴露(Sub-optimum exposure)细菌学失败:临床治愈率低临床症状与体征逐渐消失存在治疗失败的危险性有增

3、加并发症的危险耐药菌持续存在并繁殖耐药性的诱导和传播敏感菌不敏感耐药菌8根据PK/PD原理制订给药方案，可以达到更有效地清除病原菌，提高临床治疗效果，并防止在治疗过程中细菌产生耐药性。大量研究显示：时间 浓 度静态的方法用于评价抗菌药物的体内活性并非完全适当V11评价抗菌药物治疗作用的PK参数Cmax mg/L：血药峰浓度（maximum plasma concentration）tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）T1/2 h：药物的半衰期

4、（elimination half life of drug）AUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve）Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）12评价抗菌药物治疗作用的PD参数MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC rangeMBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, M

5、BC90, Killing effect, Killing CurveMPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与MPC之间的浓度范围14PK / PD parameters（g/mL）CmaxMICTime above MICCmax / MICAUC / MICAUC15根据抗菌药物PK/PD特点，抗菌药物大致可分为两大类浓度依赖型抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents时间依赖型抗菌药物 time

6、dependent antimicrobial agents17浓度依赖型抗菌药物这类药物可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。但对这类药物中治疗窗比较狭窄的药物如氨基糖苷类，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。timeEffectPK/PD18浓度依赖型抗菌药物氨基糖苷类氟喹诺酮类酮内酯类（替利霉素等）两性霉素B甲硝唑19 氨基糖苷类采用一日一次给药方法的依据：其杀菌活性和临床疗效与CmaxMIC和AUC24MIC密切相关，减少给药次数，加大每次用药剂量有利于提高血药峰浓度，从而增强疗效； 本类药物有较长的PAE； 本类药物有首次接触效应(first exposure effect

7、，FEE)； 降低肾毒性和耳毒性 。20 但氨基糖苷类抗生素一日一次的给药方案不宜用于感染性心内膜炎、G杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、大面积烧伤及肺囊性纤维化、新生儿和孕妇等感染患者 21 氟喹诺酮类药物现在也主张采用一日一次的给药方案，并认为该方案不仅能提高疗效，还能减少耐药菌的产生。把CmaxMIC和AUC24MIC作为预测氟喹诺酮类疗效的参数，其中最主要的参数是AUC24MIC，并发现AUC24MIC为125时是细菌学和临床疗效的重要判断点。但并非对所有细菌都要大于125，如对肺炎链球菌，AUC24MIC在2535范围就能有效地抗菌。 22MIC对抗菌药物PD的影响MIC升高：浓度依

8、赖型抗菌药物： Cmax/ MIC AUC / MIC 明显降低24无明显PAE的时间依赖型抗菌药物 无明显PAE的时间依赖型抗菌药物的特点是当体内药物浓度低于MIC时，细菌可迅速重新生长繁殖，属于此类的有-酰胺类、红霉索等老一代大环内酯类品种、林可霉素类、利奈唑胺等，应用此类抗菌药物时应尽量延长TMIC，应用-内酰胺类时TMIC的时间应达到两次给药间期的4050，故除极少数半衰期较长的药物外，宜采用将一日总药量分为多次给予的方案。 25有明显PAE的时间依赖型抗菌药物 有明显PAE的时间依赖型抗菌药物给药间隔时间可以适当延长，属于此类的有阿奇霉素等新大环内酯类、四环素类、万古霉素类、氟康唑等

9、。 27 TMIC与疗效的关系对于-内酰胺类药物， %TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素类或头孢菌素类治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎， %TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-21728PK / PD parameters（g/mL）CmaxMICTime above MICBCMIC升高：时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短29美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌的TimeMIC(%)李家泰，中华医学杂志2003年

10、，第83卷第12期MIC90 (mg/L)Time above MIC (h)TimeMIC (%)铜绿假单胞菌(268)23.3h41.5%不动杆菌属(211)14.3h54%大肠埃希菌(365)0.0318h100%肺炎克雷伯菌(244)0.0318h100%阴沟肠杆菌(96)0.256.3h79%30美平1g, q12h, iv 60min药时曲线住友制药内部资料31美平1g, q12h, iv 60min对不同细菌的TimeMIC(%) MIC90 (mg/L)Time above MIC (h)TimeMIC (%)铜绿假单胞菌(268)24.3h35.9%不动杆菌属(211)15.

11、3h44.3%大肠埃希菌(365)0.03110.3h85.8%肺炎克雷伯菌(244)0.03110.3h85.8%阴沟肠杆菌(96)0.257.3h60.9%李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期32美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌的TimeMIC(%)2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测MIC90 (mg/L)Time above MIC （h)TimeMIC (%)铜绿假单胞菌（123）8 1.5h18.8%鲍曼不动杆菌（88）4 2.4h29.6%美平1g, q12h, iv 60min对不同细菌的TimeMIC(%) MIC90 (mg/L)Tim

12、e above MIC (h)TimeMIC (%)铜绿假单胞菌（123）82. 4h19.8%鲍曼不动（88）43.3h27.6%33美平对细菌MIC=4mg/L时的%TMIC给药方案Time above MIC（h）TimeMIC (%)0.5g q6h, iv 60min2.4h39.8%1.0g q8h, iv 60min3.3h41.5%1.0g, q8h, iv2h3.9h48.3%2.0g, q12h, iv2h4.9h40.6%*2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测34对于MIC值达到8mg/L以上的致病菌，如铜绿假单胞菌, 美平可采用以下给药方案给药方案Time abov

13、e MIC (h)% TMIC2.0g, q8h, iv 1h3.341.5%美平2.0g, q8h, iv 1h药时曲线35碳青霉烯类的杀菌作用与%TMIC 30% 增殖抑制 Bacterial stasis 50% 最大杀菌效果 Maximal bactericidal effect 100% 防止耐药Mutant pervertion 比较10000例 ，美平0.5g, q6h与亚胺培南0.5g, q6h 给药时对肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学碳青霉烯36%TMIC的最大化 增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间或持续给药选择充足的用量：安全性高的药物选择抗菌活性更

14、为优异的抗菌药：MIC值低的药物37A.增加每次给药量通过增加每次给药量可增加%TMIC效果费用比上-不是首先推荐的方法。-内酰胺类的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高，但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加。 38B.增加每日给药次数增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法。39美平0.5g, q6h与1g, q8h给药时的临床效果比较MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h %TMIC 43.91% 45.77%治疗结果美 平P值0.5g, q6h（36例）1g, q8h（39例）体温正常化所需时间的中值，日3.03.00.4

15、76白血球正常化所需时间的中值，日4.04.50.927临床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出现率（%）1（2.8）1（2.6）1.000Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.40美平0.5g, q6h与1g, q8h给药时两种给药方法的%TMIC 同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染， 0.5g, q6h在整个治疗期美平的总给药量较少（13g vs 18g；p0.05）但有效率与1g, q8h相同 K

16、otapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.41对美平的MIC为8g/mL及16g/mL的中介和耐药株也能够治疗增加%TMIC，使PD最大化的有效手段提高效果费用比C.延长滴注时间或持续给药42美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度 100.010.01.0MICg/mL30分钟点滴3小时点滴TMIC增加30Dandekar, P.K., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. P

17、harmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 43美平1.0g每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达到概率 %（TA%）达到TMIC的概率%（TA%）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌82.585.189.193.4Drusano G. Unpublished. 经许可使用44防突

18、变浓度 (MPC)MPC 是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍应用MPC值，能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.45突变选择窗口 (MSW)敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株不被抑制耐药菌株选择性增殖服药后时间MICMPCMSW血清或组织中药物浓度10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个耐药突变株的选择性扩增野生株耐药突变株免疫功能受损 免疫功能健康感染被清除播散暴发流行MIC野生株耐药突变株在自身免疫系统的帮助

19、下感染被清除X感染被清除MPC耐药突变株的选择性扩增48抗菌药物的序贯给药方案 序贯给药方案是指在感染的早期阶段采用静脉注射或肌内注射方式给药，疗程一般为23天，待临床症状基本稳定或改善后，改为口服给药。 序贯给药方案的原则为采用同一类抗菌药物或抗菌谱相似的不同类抗菌药物分两个阶段进行治疗，通常是指选用半衰期长且生物利用度接近注射剂的抗菌药物口服制剂替代注射剂继续进行治疗的方法 。49 转换时所选用的口服抗菌药物，是序贯治疗能否成功并达到预期效果的一个重要因素 。理想的后续口服药物应具备以下特点：与静脉用抗菌药物有相同或相似的抗菌谱；较好的顺应性，每天用药12次；很高的生物利用度；不良反应轻微

20、；价格低廉。 50 序贯给药方案的优点：能缩短患者住院时间；提高医院床位使用率；降低患者的治疗费用；防止长期静脉输液引起感染；减少静脉注射所致的疼痛及其它危险。 51 序贯给药方案的缺点：如果初始注射给药治疗转换过早，或转换为不恰当的口服制剂，或患者依从件差，或药物及食物的相互作用减少口服制剂的吸收，则可能导致临床治疗失败。有可能导致抗菌药物疗程不必要的延长，如静脉给药已经治愈感染或临床医师对口服治疗缺乏信心时易于发生。 52抗菌药物的降阶梯给药方案 是指在细菌感染性疾病经验性治疗的开始即选用广谱、强效抗菌药物，以尽量覆盖所有可能引起感染的致病菌，达到迅速控制感染的目的；在用药4872小时，病

21、情已得到控制，临床症状明显改善、体温下降，此时病原学检验和药敏实验结果也已明确，再换用有针对性的窄谱抗菌药物。 53 这是一种短程应用广谱抗菌药物治疗后换用目标性抗菌药物的阶梯策略，并不会增加耐药菌的产生。 应用广谱抗菌药物应尽早开始，并给予足够的剂量，以减少感染在早期迅速进展的可能。一旦病原菌及药敏试验结果明确，就应果断换用敏感的窄谱抗菌药物，避免长期应用广谱抗菌药物，以防引起细菌耐药和菌群失调。 54 降阶梯给药方案主要适用于以下重症感染患者：既往有抗菌药物治疗史；有侵袭性处置操作史；长期住院，有耐药菌产生的危险因素；呼吸机相关性肺炎(VAP)患者在机械通气7天以上或15天以内应用过抗菌药物，有产生耐药可能者；老年人、生理指数高者、合并多脏器衰竭以及有休克表现者。55联合应用抗菌药物的给药方案 联合应用抗菌药物是指两种或两种以上抗菌药物同时或短时间内先后应用，主要目的是为了获得协同或相加抗菌作用。抗菌药物临床应用指导原则中明确要求：单一抗菌药物可有效治疗的