丛洪良-行之有据的使用他汀(终稿)课件

1、行之有据地使用他汀天津市胸科医院 天津市心血管病研究所 丛洪良现代医学模式循证指南实践苏格兰流行病学家Cochrane “由于资源终将有限，因此应该使用已被恰当证明有明显效果的医疗保健措施”，“应用随机对照试验证据之所以重要，是因为它比其他任何证据更为可靠。” 循证医学改变认知-SEAS研究：辛伐他汀+依折麦布显著降低LDL-C，但无显著心血管获益N Engl J Med 2008;359:1343-56.安慰剂1501251007550250012345P0.001安慰剂50403020100012345HR, 0.96, P=0.59辛伐他汀+依折麦布平均值（mg/dl）年患者百分比辛伐他

2、汀+依折麦布年61.3%LDL-C主要心血管事件轻中度无症状的主动脉瓣狭窄患者(n=1873)随机接受安慰剂 vs. 辛伐他汀40mg依折麦布10mgSEAS及相关研究后效应：循证是试金石同时，ENHANCE研究也观察到尽管辛伐他汀/依折麦布联合治疗组与辛伐他汀单药治疗组相比，能显著降低LDL-C和CRP，但两组间主要终点（颈动脉内膜中膜厚度）无显著差异。N Engl J Med 2008;358:1431-43从理论到实践，循证证据是“试金石” 专家讨论组(Harlan Krumholz, 耶鲁大学、Joseph Messer, Rush大学、Rick Nishimura, 美国梅奥医院和P

3、atrick O,Gara, Brigham和妇女医院) 其后的一些临床试验因为依折麦布单药治疗缺乏临床终点研究的证据，而在试验过程中取消了该组！Atherosclerosis 2010 online5070901101301501701904SLIPIDCARE早期他汀循证证据发表实现了他汀干预成为冠心病二级预防的常规治疗LDL-C自基线变化 (mg/dL)辛伐他汀20-40 mg普伐他汀 40 mg普伐他汀 40 mg10.2%12.3%19.0%他汀组事件发生率* 24% 24% 34%相对风险降低*引用的终点（非主要终点）: 4S 和 TNT=冠心病死亡、非致死性心梗、心脏骤停复苏;

4、LIPID, CARE, 和 HPS=冠心病死亡和非致死性心梗。Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Sacks FM et al. NEngl J Med. 1996;335: 1001-1009; Heart Protection Study Collaborativ

5、e Group. Lancet. 2002;360:7-22.他汀 VS. 安慰剂2006年AHA/ACC指南对冠心病二级预防依据TNT 、IDEAL研究，做出更积极的推荐依据两项新的研究(TNT、IDEAL研究)，可以对指南予以更新：对所有冠心病和有其他动脉粥样硬化临床证据的患者，应将LDL-C100mg/dL作为目标值；此外，LDL-C70mg/dL也是合理的。Circulation. 2006;113:2363-2372.冠心病患者：LDL-C目标值：100mg/dL，患者可使用他汀类、贝特类、胆酸络合剂等进行积极降脂治疗2001 ACC/AHA2006 ACC/AHA阿托伐他汀 10m

6、g/日LDL-C目标：100mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀 80mg/日LDL-C目标： 75mg/dL(1.9mmol/L)中位随访时间：4.9年主要终点：冠心病死亡、非致死性非手术相关性心梗、心脏骤停复苏、致死或非致死性脑卒中有CHD病史 心梗病史 既往或现在有心绞痛症状且合并动脉粥样硬化性CHD客观证据 血运重建病史LDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5 mmol/L)TG 600 mg/dL (6.8 mmol/L)10,001名患者LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.TNT研究：评估稳定性

7、冠心病患者两种治疗强度硬终点获益的差别LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352致死或非致死性卒中累积发生率00.020.01P=0.02阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)RR25%0.030.04时间(年)0123456TNT研究：强化的大剂量阿托伐他汀治疗卒中风险进一步降低 研究者认为，对于上述患者来说，没有与阿托伐他汀直接相关的原因 （总计5个病例分别由于创伤、败血症、酗酒、肺炎呼吸衰竭等原因导致）AE = 不良反应; AST = 天冬氨酸转氨

8、酶; ALT = 丙氨酸转氨酶; ULN = 正常上限TNT研究：强化阿托伐他汀积极治疗，临床获益增加的同时，不增加不良事件的风险LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352TNT-CV事件再发亚组：为“真实世界”冠心病患者他汀管理提供更多证据ACS患者首次发生事件后再发事件的风险仍高：每20名患者中每年就有1名患者再次发生事件1大多数随机对照研究都局限于评价首次心血管事件，因此如果研究证实，强化他汀治疗能减少心血管事件再发，将具有重要的临床和经济价值21. Am Heart J 2009;157:509-5162. Am J Cardiol. 2010;1

9、05:283287ACC/ADA(2008)已知CVD患者均是极高危，都应该强化治疗对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史JACC 2008;51(15):1512-1524从指南到实践，距离有多远？CPACS研究：中国ACS患者出院后他汀治疗率迅速下降依从率 (%)Am Heart J 2009;157:509-516阿司匹林阻滞剂ACEI他汀出院时(N=2901)出院6个月时(N=2521)出院12个月时(N=2388)92.788.287.370.071.869.967.860.160.58

10、0.465.859.4 尤其值得关注的是，对他汀不依从的原因进行分析发现，近1/3是由于医生未处方！其他国家他汀治疗状况如何？-来自英国某中心临床实践的数据Atherosclerosis 2010 online英国临床实践中的观察性研究，比较2003和2007年CABG术前CAD患者的他汀治疗情况他汀治疗率 (%)2003年(N=121)2007年(N=105)88%94%P=0.038进一步分析发现，从2003-2007年，阿托伐他汀的治疗率呈现明显上升趋势；考虑到英国保险体系中重点支持辛伐他汀，这一现象值得关注1601401201008060402001995/6/71997/8/9199

11、9/2000/12001/2/32003/4/52005/6/7时间1993/4/5英国75岁以下人群心血管病死亡率死亡/100000source:ONS(ICD9 390-459:icd 10100-199)10余年间(1993-2006)英国心血管病死亡率降低44%比预设时间提前5年达成目标RCT？剂量与时间审视多大剂量与时间能否利于减少事件安全性审视长期使用的安全性是否已证实循证证据审视有无CHD二级预防ACS证据三维审视循证结论行之有据推进冠心病二级预防循证证据审视：主要他汀类药物CHD二级预防的证据比较二级预防ACS二级预防CHD一级预防卒中阿托伐MIRACL（+）PROVE IT（

12、+）ARMYDA-ACS（+）ARMYDA-RECAPTURE（+）NAPLES II（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）ASCOT（+）CARDS（+）SPARCL（+）辛伐4S（+）瑞舒伐JUPITER（+）普伐PACT（-）LIPID（+） CARE（+）WOSCOPS（+）ALLHAT-LLT（-）氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）HPS（+）使用剂量、使用时间审视：长期、大剂量立普妥治疗，更多降低事件1.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435 2.Pedersen TR, et al

13、. JAMA. 2005;294:2437-2445 3.Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-2284.J Am Coll Cardiol 2004;44:177295.Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-15046.Lancet 2002; 360: 722药物剂量：阿托伐2080mg；干预时间：25年辛伐他汀的剂量限制这些限制适用于所有使用辛伐他汀的患者。不要把辛伐他汀和这些药物联用：依曲康唑，酮康唑，红霉素，克拉红霉素，泰利霉素，HIV蛋白酶抑制剂，奈法唑酮当与如

14、下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过10mg：吉非贝齐，环孢霉素，达那唑当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过20mg：胺碘酮，维拉帕米当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过40mg：地尔硫卓长期使用安全性审视2010年FDA对辛伐他汀使用发布警告SEARCH研究的结果提示，使用辛伐他汀80mg组的病人，发生肌病的风险更高（52 例0.9%对 1 例 0.2%），有11例（0.02%）发生横纹肌溶解 安全性审视：中国说明书关于肾脏问题阿托伐他汀肾功能不全患者用药剂量：“肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响， 也不会对其降脂效果产生影响， 所以无需调整剂量。”瑞舒伐他汀肾功能不全：“与健康志

15、愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率3ULN1.01.2IDEALTNT中国ALT,AST2ULN发生率立普妥80mg8周(n=382)12周(n=190)0510150004周(n=526)国外CK10ULN00IDEALTNT中国CK10ULN发生率立普妥80mg8周(n=382)12周(n=190)肌酶异常患者比例%我国强化他汀治疗同样具有良好的安全性张明，辽宁中医药大学附属医院心脏中心，09长城会报告。 2. LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. 3.Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:24

16、37-24452010新证据，提升了他汀在冠心病二级预防中的地位Lancet 2010; 375: 76372 在稳定性冠心病患者的管理中，他汀和阿司匹林是改善预后的药物。强化立普妥治疗不仅能改善预后也可以改善症状，具有抗缺血作用DUAAL研究：随机双盲、平行多国研究，入选312名稳定性心绞痛患者，随机接受阿托伐他汀(80mg/d)、氨氯地平和两药联合治疗CARDIOVASCULAR JOURNAL OF AFRICA Vol 19, No. 3, May/June 2008*P0.001 vs. baseline*P2%/年)推荐大剂量他汀治疗大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到长期他汀治疗也有类似的获益，即使是胆固醇水平“正常”的患者。“理论引发循证探索，循证证据推动指南与实践进步”“智欲圆而行欲方” 旧唐书孙思邈传行之有据的推进冠心病二级预防CURVESNASDACPediatrics Study降脂疗效临床终点替代终点非心血管亚组分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTGREACE*PROVE IT*ASAPBELLSREVERSALSAGETREADMILLVas