恶性黑色素瘤生物治疗进展课件

1、恶性黑色素瘤生物治疗进展xx天津医科大学附属肿瘤医院 生物治疗科1谢谢观赏2019-9-13恶性黑色素瘤生物治疗进展xx1谢谢观赏2019-9-13恶性黑色素瘤黑色素细胞的恶性肿瘤。在美国，每年约有69,000 例新发病例。在中国，发病率为1/10,000,000，每年新诊断患者约20,000例。近年来，发病率迅速增长。具有高死亡风险的皮肤癌。2谢谢观赏2019-9-13恶性黑色素瘤黑色素细胞的恶性肿瘤。2谢谢观赏2019-9-1目前恶黑的治疗方法根据黑色素瘤的分期来决定治疗方式。 多种治疗方法可选用：外科手术化学治疗 放射治疗免疫治疗3谢谢观赏2019-9-13目前恶黑的治疗方法根据黑色素瘤

2、的分期来决定治疗方式。 3谢谢免疫治疗应用自体来源或人工合成的免疫物质刺激患者产生抗肿瘤的天然免疫力。免疫治疗对于恶黑的效果显著，尤其可降低复发风险。在某些临床试验中，免疫治疗常与外科手术和/或化疗联合应用。对于大多数IV 期患者来说，系统治疗是主要的治疗方式。 4谢谢观赏2019-9-13免疫治疗应用自体来源或人工合成的免疫物质刺激患者产生抗肿瘤的目前应用的免疫治疗方法细胞因子: IL-2 和 IFN alfa-2b 最常用。 分子靶向治疗 发展迅速。过继性细胞治疗和疫苗 正在研究中。5谢谢观赏2019-9-13目前应用的免疫治疗方法细胞因子: IL-2 和 IFN alIL-2大剂量IL-

3、2 (HD IL-2 ): 1998年FDA批准应用于恶性黑色素瘤。ORR 12-21%。毒副作用大 发热, 寒战, 低血压等。6谢谢观赏2019-9-13IL-2大剂量IL-2 (HD IL-2 ): 1998年FInterferon alfa-2b已被 FDA批准。用于具有高复发风险的术后患者的辅助治疗。7谢谢观赏2019-9-13Interferon alfa-2b已被 FDA批准。7谢谢高剂量IFN-alfa-2b（HDI） ECOG/Intergroup III期随机试验HDI: 较对照组和GMK组RFS和OS延长。E1684和E1690试验表明HDI较对照组可显著延长RFS。Met

4、a分析表明IFN治疗对提高RFS具有显著优势。(HR=0.84；95% CI=0.77-0.92；P = .0001)8谢谢观赏2019-9-13高剂量IFN-alfa-2b（HDI） ECOG/Inter生物化疗生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。9谢谢观赏2019-9-13生物化疗生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。9谢谢生物化疗 Vs 化疗Oncology (Williston Park). 2009, 23(6): 488496. 10谢谢观赏2019-9-13生物化疗 Vs 化疗Oncology (Williston Meta分析: 生物化疗是否优于化疗?Meta

5、分析：包括2621名患者的18个临床试验。Ives NJ, et al. J Clin Oncol, 25:5426-5434, 2007. 生物化疗可提高PRR, 但OS无获益。 部分反应率 (PRR)总生存期 (OS)11谢谢观赏2019-9-13Meta分析: 生物化疗是否优于化疗?Meta分析：包括26ASCO 主题2009: 恶黑治疗进入个体化靶向治疗的时代。2010: 靶向药物显示出了生存优势。12谢谢观赏2019-9-13ASCO 主题12谢谢观赏2019-9-13最新进展分子靶向治疗B-Raf 抑制剂 索拉非尼, PLX4032c-Kit 靶向治疗 伊马替尼血管生成抑制剂 贝伐

6、单抗抗CTLA-4抗体 Ipilimumab, TremelimumabBcl-2反义核苷酸 Oblimersen 过继性细胞治疗疫苗13谢谢观赏2019-9-13最新进展分子靶向治疗13谢谢观赏2019-9-13索拉非尼Int J Oncol. 2009 Jun;34(6):1481-9. 一线 二线14谢谢观赏2019-9-13索拉非尼Int J Oncol. 2009 Jun;34(6期: 索拉非尼+达卡巴嗪 Vs 达卡巴嗪索拉非尼与达卡巴嗪联合可延长PFS，但对延长OS无优势。15谢谢观赏2019-9-13期: 索拉非尼+达卡巴嗪 Vs 达卡巴嗪索拉非尼与达卡巴嗪J Clin Onco

7、l. 2009 Jun 10;27(17):2823-30期: 索拉非尼+卡铂/紫杉醇二线治疗16谢谢观赏2019-9-13J Clin Oncol. 2009 Jun 10;27(1期一线治疗(E2603)A组卡铂 AUC=6 i.v.紫杉醇 225mg/m2 i.v.安慰剂 2 tablets p.o.,bidQ 3 weeks10cycles B组卡铂 AUC=6 i.v.紫杉醇 225mg/m2 i.v.索拉非尼 400mg p.o.,bidQ 3 weeks10cycles 紫杉醇+卡铂 索拉非尼 N=823 C/P/S C/POS 11.1m 11.3m中位PFS 4.9m 4.1

8、mRR 18% 16% P0.05 for all comparisonsJ Clin Oncol. 28:15s,2010(suppl;abstr 8511).17谢谢观赏2019-9-13期一线治疗(E2603)A组B组紫杉醇+卡铂 索拉非尼JPLX4032PLX4032 期临床试验 : V600E BRAF突变为治疗靶点。PLX4032 显示了对于V600E BRAF 突变的肿瘤具有抗瘤活性。9 例达到部分缓解 肝脏、肺脏以及骨转移灶消退许多患者症状缓解表明V600E BRAF 是一个有效的治疗靶点。ASCO, 2009, abstract # 900018谢谢观赏2019-9-13PL

9、X4032PLX4032 期临床试验 : V600E 甲磺酸伊马替尼的期试验21% 的肿瘤存在 KIT的突变或扩增。ASCO, 2009, abstract # 900119谢谢观赏2019-9-13甲磺酸伊马替尼的期试验21% 的肿瘤存在 KIT的突变或扩期: 替莫唑胺联合贝伐单抗的一线治疗中位随访时间: 14.1个月。12个月内的疾病稳定率 (CR,PR,SD): 52%。RR: 16.1%.中位反应时间: 5个月。PFS: 4.2个月。OS: 9.3个月。BRAF 野生型患者反应率和 OS 显著提高。 毒副作用较小。ASCO, 2010, abstract # 852120谢谢观赏201

10、9-9-13期: 替莫唑胺联合贝伐单抗的一线治疗中位随访时间: 14.白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗III期和IV期无法切除的患者ASCO, 2009, abstract # 9061 初步的结果表明:白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合治疗与过去的研究对比显示对延长PFS和OS具有优势。 安全性好。 由于病例数较少以及较短的随访时间，无法对安全性和疗效做进一步的评价。21谢谢观赏2019-9-13白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗III期和IV期无法切期: 贝伐单抗与高剂量IFN联合PR: 61例治疗212周SD: 5 例 (24周) (30122 周)PD: 14例(1220 周)中

11、位PFS: 4.9 个月OS: 18.4个月ASCO, 2010, abstract # 8520临床反应率: 24%。疾病长期稳定的达到 20%。22谢谢观赏2019-9-13期: 贝伐单抗与高剂量IFN联合PR: 61例治疗212周抗CTLA-4抗体Ipilimumab Tremelimumab23谢谢观赏2019-9-13抗CTLA-4抗体Ipilimumab 23谢谢观赏2019Ipilimumab剂量摸索试验：ipilimumab 治疗不可手术的/期患者。CR+PR(%) P=0.0015J Clin Oncol 2008, 26(15s): abstract 902524谢谢观赏2

12、019-9-13Ipilimumab剂量摸索试验：ipilimumab 治疗IpilimumabASCO, 2009, abstract 9038Ipilumumab + DTIC Vs DTIC 试验已经结束，结果有望在年内公布。25谢谢观赏2019-9-13IpilimumabASCO, 2009, abstract期: ipilimumab, gp100肽疫苗(MDX010-20)Ipilimumab vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs ipilimumab结果:与单用gp100肽疫苗相比, Ipilimu

13、mab gp100 肽疫苗可延长复治患者的OS 。N Engl J Med, July 29, 2010Ipilimumab有望成为下一个FDA批准的用于IV 期恶黑治疗的药物。26谢谢观赏2019-9-13期: ipilimumab, gp100肽疫苗(MDX0期: Tremelimumab + HD IFNN = 36 (IV期, 2 例有中枢神经系统转移病史, 大多数患者曾接受过其他治疗)。 SD: 12例(36%) PFS (6 个月): 53% 中位PFS: 6.4个月 OS一年: 57.8% 中位OS: 15.9 个月ASCO, 2010, abstract # 8524与治疗效果

14、相关的预后指标： 基线CRP 2.5 ULN 发生自身免疫性病症27谢谢观赏2019-9-13期: Tremelimumab + HD IFNN = 3过继性细胞治疗Nature reviews cancer, 8, 299-308, 200828谢谢观赏2019-9-13过继性细胞治疗Nature reviews cancer, T细胞治疗1988200220062008使用自体TIL 治疗转移性恶黑采用淋巴细胞清除性预处理提高TIL在转移性恶黑中的治疗效果使用MART-1特异性识别TCR基因修饰的正常自体淋巴细胞治疗分选、扩增特异性针对NY-ESO-1的自体 CD4+ T细胞克隆用于恶黑治

15、疗Hunder NN, N Engl J MedRosenberg, N Engl J MedScience, 2006:126Science, 2002:29829谢谢观赏2019-9-13T细胞治疗1988200220062008使用自体TIL 治Curr Opin Immunol. 2009:23330谢谢观赏2019-9-13Curr Opin Immunol. 2009:23330谢疫苗设计全细胞蛋白/肽DNA传统佐剂细胞因子DC负性调控分子的阻断 抗原 + 佐剂 = 疫苗MART-1gp100tyrosinase-related protein 1gangliosidesGM-CSFIncomplete Freund adjuvantIL-2DC31谢谢观赏2019-9-13疫苗设计全细胞传统佐剂 抗原 Gp100