抗血小板抗凝药物从机制到临床课件

1、抗血小板、抗凝药物从机制到临床吉大二院心内科孟晓萍抗血小板、抗凝药物从机制到临床吉大二院心内科内皮损伤诱发血栓形成示意图 胶原 组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-42835 X 109血小板粘附在内皮细胞受损的胶原上，释放ADP和TXA2,然后引起血小板激活、聚集，血栓形成。凝血酶虽然是一个凝血因子，但是却是整个血栓形成过程中的重要介质。因为它不但可以催化纤维蛋白原变成纤维蛋白，而且和ADP及TX

2、A2一样，是激活血小板的重要物质。黏附内皮损伤诱发血栓形成示意图 胶原 组织凝血酶IIa血小板凝血抗血小板药物分类及作用机理抗血小板药主要通过不同的途径抑制血小板黏附、聚集和释放反应，防止血栓形成和发展。 分类抑制血小板花生四烯酸（AA）代谢的药物，代表药物阿斯匹林，增高血小板内环腺苷酸含量的药物，代表药物 。 抑制ADP受体拮抗剂-氯吡格雷血小板膜糖蛋白IIb/IIIA受体阻断剂替罗非班 西洛他唑抗血小板药物分类及作用机理抑制血小板花生四烯酸（AA）代谢的阿司匹林抗血栓的机制抑制血小板环氧化酶1（COX-1），血管内皮细胞膜 血栓素合成酶磷脂酶 A2被激活磷 脂前列腺素游l离裂i解血小板细胞

3、膜花生四烯酸PGG2PGH2TXA2PGI2血管收缩血管舒张促进血小板聚集抑制血小板聚集磷 脂环氧化酶前列环素合成酶Aspirinx血小板内无TXA2当血小板被激活阿司匹林抗血栓的机制抑制血小板环氧化酶1（COX-1），血管氯吡格雷作用机制抑制二磷酸腺苷(ADP)受体胶原 5-羟色氨 ADP受体 刺激传递系统 cAMPCa+GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原聚集X血小板释放内源性ADP引起血小板聚集的重要物质使DP受体相偶联的血小板糖蛋白GPb/a受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露氯吡格雷作用机制抑制二磷酸腺苷(ADP)受体胶原 5-羟色氨西洛他唑作用机制磷酸二

4、酯酶抑制剂 胶原 5-羟色氨 ADP 凝血酶 TXA2刺激传递系统 肾上腺素 cAMPCa+抑制聚集血小板聚集GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原聚集 cAMPcAMP 血小板惰性化水解X血小板及血管平滑肌内磷酸二酯酶西洛他唑作用机制磷酸二酯酶抑制剂 胶原 5-羟色氨 AD替罗非班作用机制 胶原 5-羟色氨 ADP凝血酶 TXA2刺激传递系统肾上腺素 cAMPCa+释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原聚集X纤维蛋白原和血小板糖蛋白GPb/a受体结合是血小板聚集的最终共同通路替罗非班竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GPb/a受体

5、的结合替罗非班作用机制 胶原 5-羟色氨 ADP凝血酶 TXA2刺不同种类抗血小板药的作用机理抑制作用 促进作用PGI2 PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5AMPPDE西洛他唑磷酸二酯酶抑制剂Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP，5羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2次聚集二诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂不同种类抗血小板药的作用机理抑制作用 促进作用PGI2 P阿司匹林的应用服药后 1 小时抑制血小板聚集作为一级预防级预防用药目前主张剂量以75150 mg / d为宜，阿司匹林的应用服药后 1 小时

6、抑制血小板聚集氯吡格雷的应用服药后 2 小时起效连服 3 7 天后，达到稳定浓度,停药后作用可延续到 7 10 天，洗脱期长临床试验证实，ASA和氯吡格雷联合应用能够降低心脏事件发生率。 负荷量300600mg顿服，2小时可检测到血小板聚集能力减弱， 6小时达最大效果，如不给负荷量每日给75mg 数日才能达到抑制血小板的效果。 维持量75mg/d。抗血小板抗凝药物从机制到临床课件ACS 双重抗血小板治疗阿司匹林加氯吡格雷至少12个月如阿司匹林禁忌用氯吡格雷代替ACS 双重抗血小板治疗作用快速（3.5 h 最强）3 h 达到最高血药浓度。抗血小板聚集功效是阿司匹林的倍. ）不延长出血时间，不增加

7、出血量西洛他唑支架术后可以应用西洛他唑抗血小板治疗：对于裸支架术后，两联用药（阿司匹林+波立维)或西洛他唑（200mg/d）对于药物支架术，所以提倡三联用药加强疗效：阿司匹林+波立维+西洛他唑（200mg/d），其中西洛他唑剂量200mg/d是在国际许多临床文献中用量，12周（3个月）为一个疗程，临床常用2-3个月，甚至终生服用。用量：口服.西洛他唑100mg（2片）,2次/d, 头痛血栓闭塞性脉管炎及闭塞性动脉粥样硬化、或糖尿病下肢血管病变等。 作用快速（3.5 h 最强）3 h 达到最高血药浓度。抗血小GPb/a受体拮抗剂药后 10 分钟抑制血小板聚集，4 小时完全抑制，24 小时回升，4

8、8 小时恢复到基础水平的 35%临床应用适用于 PCI、24 小时内作 PCI 的顽固性不稳定性心绞痛和无 Q 波心肌梗死 ，ACC/AHA 2002年3月指南指出，对ACS推荐行PCI者，除使用ASA和肝素外，还应使用b/a受体拮抗剂（类A级证据）。目前形成的共识是，b/a受体拮抗剂多用于高危病人。 出血、血小板减少、GPb/a受体拮抗剂药后 10 分钟抑制血小板聚集，4 通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物。在心血管领域应用日益增多。 可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病。尤其是在急性冠脉综合征的病人，低分子肝素已作为常规应用，但是在应用过程中也发现了低分子肝素引起出血的副作

9、用。目前磺达肝癸钠的问世弥补了低分子肝素的不足。 抗凝药物 通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物。在凝血抗凝两者间的动态平衡是正常机体维持体内血液流动状态和防止血液丢失的关键凝血抗凝两者间的动态平衡是正常机体维持体内（二）、凝血过程 (瀑布学说) 凝血过程大体上分为三个基本步骤： 凝血酶原激活物形成 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 （二）、凝血过程 (瀑布学说)二、抗凝系统的作用 抗凝系统包括：细胞抗凝系统 体液抗凝系统 体液抗凝系统中的主要抗凝物质： 抗凝血酶 (AT ) AT是一种丝氨酸蛋白酶的抑制物，能快速中和进入或在血循环中形成的小量凝血酶，其本身亦因消耗而减少，

10、它是人体内主要抗凝血酶物质，但在缺乏肝素的情况下它的抗凝作用很弱。 肝素在生理情况下，血浆中含有微量肝素，它具有较强的抗凝作用，但它在缺乏AT的条件下抗凝作用很弱。因此肝素主要是通过增加抗凝血酶3的作用而发挥作用。 二、抗凝系统的作用 aa-a-Ca2+-PLa-a-Ca2+-PL凝血酶凝血酶原纤维蛋白多聚体纤维蛋白原纤维蛋白单体 aaa内源性凝血系统当血管受损，内膜下胶原纤维暴露时Xa、V、Ca2+和PF3（血小板第3因子，为血小板膜上的磷脂）复合物，它的形成首先需要因子x的激活。Xa是此过程的关键步骤aa-a-Ca2+-PLa-a-Ca2+-PL损伤组织暴露的因子与血液接触aa-a-Ca2

11、+-PLa-a-Ca2+-PL凝血酶凝血酶原纤维蛋白多聚体纤维蛋白原纤维蛋白单体 aIII外源性凝血系统 a Ca2+TF选择通路传统通路损伤组织暴露的因子与血液接触aa-a-Ca2+-PTFaCa2+aaPL+Ca2+aaPL+Ca2+选择通路传统通路a a等外凝系统Ca2+aa胶原 HKKPK内凝系统凝血酶原 凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白 单体稳定的纤维蛋白Ca2+aCa2+TFaa选择通路传统通路a a等外凝系统Ca普通肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血

12、酶III内源性凝血途径强化抗凝血酶的作用来达到抗凝效果的与肝素结合抗凝作用增加2000倍普通肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白低分子肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素/LMWH组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径低分子肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋IIaII纤维蛋白原纤维蛋白凝块外源性途径内源性途径ATXaATAT抗凝血酶 (AT)Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 20

13、01;344:619.Prescribing Information for 安卓.*安卓 通过与ATIII 结合而间接抑制Xa因子磺达肝葵钠作用机理磺达肝葵钠与AT III结合作用于Xa因子，可循环利用Xa循环利用IIaII纤维纤维蛋白外源性途径内源性途径ATXaATAT抗IIaXaATIII含有高亲合力戊糖结构的多糖(18糖)XaATIII安卓具有纯粹的高亲和力的戊糖结构，选择性作用于Xa因子不含高亲和力戊糖结构的多糖作用于Xa，起抗凝作用1,4作用于Xa和IIa，起抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险2治疗剂量几乎无抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险31.Tur

14、pie AGG, et al. N Engl J Med 2001; 344: 619-25. 2.Lane DA Biochem J 1984;218:725323.Greinacher A Thromb Haemost 1994;71:24751 4. Olson ST, et al. J. Biol. Chem. 1992; 267:12528125385.Hirsh J, et al. Chest 2004; 64: 1575-96.磺达肝葵钠选择性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控LMWH和UFH无选择性，作用于不同的活化凝血因子(II, IX, X, XI, XII)和血小板5主导结

15、构含戊糖单位的多糖结构多糖链IIaXaATIII含有高亲合力戊糖结构的多糖(18糖)X三者的区别肝素低分子肝素磺达肝葵钠结构亲和力高的戊糖结构切碎的普通肝素戊糖提取物蛋白结合力高低无作用靶点a、 aa 、部分aa结合血小板强弱无分子量1500045001728HIT有有无三者的区别肝素低分子肝素磺达肝葵钠结构亲和力高的戊糖结构切碎HIT, heparin-induced thrombocytopenia 肝素诱发血小板减少症 使用肝素期间血小板减少.停药后恢复可诊断HIT型HIT较常见，其很可能与肝素直接激活血小板有关，是一种良性反应，血小板数量下降程度较轻，且可自行恢复。型HIT则是免疫介导

16、的综合征，能引起严重血小板减少，且主要并发症并非出血而是血栓形成。由于许多医师对HIT认识不足，导致很多病人失去治疗机会。因此关注HIT，提高认识是非常重要的。HIT, heparin-induced thrombocHIT的作用机理IgGHeparinPF4Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7血小板与HIT抗体的相互作用 血小板减少症 血栓HIT抗体肝素与PF4结合形成复合体，此复合体再会结合IgG形成了HIT抗体，HIT抗体通过IgG与血小板相结合，从而造成了血小板与血小板之间的聚集。由此引起血小板减少症以及血栓形成。HIT的作用机理IgGHeparinPF4Warkentin通过凝血机制可见，凝血因子是激活凝血酶原到凝血酶的关键步骤，如果某种药物能够单一的抑制凝血因子，而不与其他因子及血小板结合，这样就能充分发挥