中药标准化现代化(长春)课件

1、中国药典与中药标准化现代化国家药典委员会钱忠直Chinese Pharmacopeia Commission Qian Zhongzhi一、国家药品标准体系国家标准国家质检总局卫生部国家食品药品监督管理局国家标准化管理委员会 国家药典委员会除药品外的各行业国标国家药品标准两个系统药典委员会成立于1950年，是我国最早成立的标准化机构根据中华人民共和国药品管理法规定，由国务院药品监督管理部门依法设置，负责组织制定和修订国家药品标准的专业技术机构由卫生部、国家食品药品监督管理局、国家中医药管理局和解放军总后卫生部等相关部门共同组织而成的。实行委员会制，委员会设主任委员1人，副主任委员若干人，主任委

2、员一般由历届卫生部长兼任。五年一届，目前是第九届药典委员会。第九届药典委员会委员322名，其中两院院士24人设执行委员会下设附录、中医、中药、医学、制剂、药理、化学药品、抗生素、生化药品、血液制品、放射性药品等25个专业（工作）委员会。国家药典委员会的主要职责编制中国药典及其增补本组织制定和修订国家药品标准以及直接接触药品的包装材料和容器、药用辅料的药用要求与标准负责药品试行标准转为正式标准的技术审核工作负责国家药品标准及其相关内容的培训与技术咨询国家药典委员会的主要职责负责药品标准信息化建设，参与药品标准的国际交流与合作 负责中国药品标准等刊物的编辑、出版和发行；负责国家药品标准及其配套丛书

3、的编纂及发行 承办国家食品药品监督管理局交办的其他事项国家药品标准标准化目的最佳秩序、最佳效益标准化基础科学进步、实践经验标准化对象重复性事物（重复生产、检验，减少不必要劳动 经验积累，新经验取代旧经验之最佳方案）标准化本质统一（统一规定范围，避免不必要混乱，各方遵守公认准则）标准化实例秦始皇统一度量衡、统一货币、统一文字（9种马字-小篆） 维护了当时社会最佳秩序 促进了贸易最佳效益 奠定了中华文化基础国家药品标准2、技术标准的定义对标准化领域需要协调统一的技术事项所制定的标准。3、药品标准的定义与内涵 根据药物本身的理化与生物学特性，结合药物来源、制药工艺等生产及贮运过程中的各个环节所制定的

4、、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 （1）药物来源-中药、生化药(动植物+发酵)-标准中规定科属种 （2）生产工艺-合成、提取、发酵等副产物、填加物、残留物 （3）贮藏运输-温度、湿度、氧化等导致药物不稳定情况：如杂质 增加、活性下降的问题 标准应体现上述四个方面（包括自身性质）的内容，如未体现，则应考虑该标准是否能用于控制产品质量 国家药品标准制定原则 “科学、实用、规范” “质量可控制性” “标准先进性”。 使药品标准起到促进提高质量、择优发展的作用。中药标准平台方法、技术研究规范与指导原则、技术要求标准制定与标准化示范研究中药标准信息系统中药材、饮片、

5、提取物、中成药质量标准研究平台中药质量标准种子种苗系统评价方法 标准品对照药材生产技术过程控制有害残留物 二、中药质量标准的发展历程最早的中药制剂技术标准太平惠民合剂局方宋代（公元1078年）对相关处方、剂型、制剂工艺、用法、用量和功能主治作了详细解释。最早的中药材技术标准。本草品汇精要明代（公元1505年） 收载中药材1815 种，对中药材按名、苗、地、时、收、用、质、色、味、气、臭等 24 方面予以记述。中药经过几千年的实践和总结，中药质量评价方法也随着科学技术水平的进步和中医药事业的发展而不断发展。从“神农尝百草，一日而遇七十毒”发展到以药材的形态、性状、气味及一些简单的理化反应现象，来

6、判断药材真伪优劣，直到现代科学技术手段的应用，利用植物学、植物化学、分析化学以及药理、药效学等相关学科的研究，使中药质量评价方法有了很大的飞跃。特别是近20年国家科技对中医药的投入和研究发展，几百种常用药材从来源、产地、性状、显微特征、化学成分以及药理药效等方面进行了系统的研究，这些研究成果充实了常用中药质量评价方法的科学依据，使中药质量评价的水平有了很大的提高。由于中药化学成分的多样性和复杂性，中医理论十分强调中药的整体效应，重视诸个化学成分在药效上的协同作用。中药内在质量的评价方法，也逐步由单一的指标性成分向包括指标性成方、活性成分和有效成分等多个成分综合检测、指纹或特征图谱整体质量控制模

7、式转化。中国药典自1953年以来已经出版了九版，记录了中药质量控制方法及手段的发展与变革。从历版药典中药质量标准收载情况，可以看出中药质量标准的发展趋势及中药逐渐走向标准化、现代化、国际化的轨迹。历版中国药典中药质量标准的概况中国药典的特点。1法定强制性具有法定性、强制性、普适性、排他性。依法颁布：凡例指出“中国药典依据药品管理法组织制定和颁布实施。”强制执行：凡例规定“中国药典一经颁布，其同品种的上版标准或其原国家标准即同时停止使用。”2技术权威性。对其他国家药品标准具有影响力，是仲裁依据。效力外延：凡例规定 “国家药品标准由凡例与正文及其引用的附录共同构成。本部药典收载的凡例、附录对药典以

8、外的其他国家药品标准具有同等效力。”仲裁依据：凡例规定 “本版药典正文收载的所有品种，均应按规定的方法进行检验，如采用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准”。（一）中国药典的特点3整体关联性。中国药典与其他国家药品标准共同构成国家药品标准体系并处于核心地位。效力外延强化了国家药品标准体系的整体性和国家标准规范之间的关联性.整体性：其他任何以正文或品种形式颁布的国家药品标准，均与现行版药典具有不可分割的联系，如凡例的规定以及附录收载的制剂通则、通用检测方法和指导原则均应适用。国家药品技术标准体系是以“药典”为核心的整体。关联性：以

9、”药法“为核心的药品质量行为标准体系和以”药典“为核心的药品质量技术标准体系，虽然彼此各有倾重，但是相互关联、互为一体、协调统一，共同构成国家药品质量管理体系。绝不能也不应该各自为政、互不关联、互不协调，甚至相互矛盾、相互对立。随着国家对中医药的重视，1963年版药典分为一、二部，一部为中药，二部为西药，一部收载中医常用的中药材446种和中成药197种，共计643种。收载品种大量增加。突出中药特色，增收了炮制、性味、功能与主治、用法与用量等项内容，鉴别项内容有增加。1963年版中国药典仍处于只能靠外观形态的经验鉴别阶段。那时候的中成药基本都是传统的丸剂和散剂，都以中药饮片粉末为制剂的主料，而且

10、生产规模小，所以靠中药材的道地性和老药工的经验性，基本尚可保证药品质量。 第二阶段 1977年版中国药典 1977年版一部药典收载中草药材、中草药提取物、植物油脂和单味药材制剂等882种，中成药270种，共计1152种采用了显微鉴别方法，尤其是粉末显微鉴别，在制剂中初步打破了“丸、散、膏、丹，神仙难辨”的说法 第三阶段 1985、1990、1995、2000年版 片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂、气雾剂、喷雾剂、茶剂、栓剂、橡胶膏剂等现代剂型已逐渐上升为主流剂型制剂主料也由提取物取代了原药材粉已有几百个中成药企业进入规模化、机械化、自动化行列，年产值几亿或几十亿为解决中药材供应短缺问题，广

11、泛栽培引种中药材，许多中药材的道地性逐渐谈化中成药生产质量稳定性的传统基础已受到冲击。1985年版一部药典收载中药材、植物油脂及单味制剂506种，中成药207种，共计713种。薄层色谱正式用于药典中药质量的控制，结束了中药无专属性鉴别的历史1990年版一部药典收载中药材、植物油脂509种，中成药和单味制剂275种，共计784种。薄层色谱鉴别增加了用对照药材随行对照鉴别，HPLC、GC和TLCS等方法开始用于含量测定。1995年版一部药典收载中药材、植物油脂等522种，中成药和单味制剂398种，共计920种。HPLC、GC和TLC、TLCS等仪器分析方法比重加大。2000年版一部药典收载中药材、

12、植物油脂和单味提取物等534种，中成药458种，共计992种。显微鉴别555种，TLC鉴别602种，HPLC法测定含量105种，TLCS法测定含量60种，GC法测定含量11种，解决了专属性测定的问题，同时准确性、科学性都有明显提高。新增了有机氯类农药残留量测定法重金属检查，此外，还新增了各类制剂的微生物限度标准，现行中药质量控制模式的局限性从2005年版开始反思：第一种模式 已沿用了半个多世纪，从第一版中国药典开始，借鉴化学药品的质量控制模式，靠天然药物化学的发展。建立以测定某单一成分为目标的分析方法和既定性又定量的质量标准。现行中药质量控制模式的局限性 常规的线性思维模式定量构效关系单一化学

13、成分分析的观点与中医理论的“整体”观相悖。现行中药质量控制模式的局限性中医理论的“整体”观与现行模式的矛盾化学药单一成分，单一靶点中药多成分，多靶点，非线性多元交互 现行中药质量控制模式的局限性 这就是为什么以化学药品质量控制方法为模式用于中药产品经常发生似是而非的矛盾的原因。因为测量和控制中药产品中的任何一种成分无法代表它的整体质量，而对如中药制剂这种未知因素较多、个体之间不可避免有差异的“不确定性”的复杂体又难以精密、精确地测量。现行中药质量控制模式的局限性 第二种模式综合的、宏观的和非线性的质量控制模式，来适应中药这种基于多成分的协调、互补或制约，起着宏观调控作用的特点所以指纹图谱分析模

14、式应运而生。通过指纹图谱模式以及相应的量化参数可以更合理地评价一个复杂体系的中药产品的真实性、一致性和稳定性。指纹图谱是非线性质量控制模式的一种选择通常色谱技术应用较广，因为色谱兼具分离和鉴别以及定量测定的能力； 柱色谱的主要优点是较好的重现性、较高的分辨率和多种检测器的选择；薄层色谱（平面色谱）的主要长处是可提供色彩丰富的图像以及灵活方便的色谱后多种化学类别的特殊试剂衍生。在指纹图谱应用中可各展所长。色谱指纹图谱的应用通过一个完整的虽然“模糊”但却“专属”的色谱得到的多层次的整体质量信息较传统的质量控制只选择指标成分评价质量要有用得多。在药效及临床验证确认的前提下，经过严格试验获得的重现性良

15、好的指纹图谱使中药内在质量的可视化在很大程度上成为可能原料、半成品、成品的质量相关性、一致性和稳定性。 原料药材的筛选、生产工艺的优化、成品质量的稳定考察指纹图谱计算方法 计算方法谱峰匹配相似度计算化学特征提取模式分类指纹图谱相似度评价软件三、2010年版中国药典462010年版中国药典中药标准的总体目标建立符合中医药特点的质量标准体系逐步由单一指标性成分定性定量向活性、有效成分及生物测定的综合检测过渡，向多成分及指纹或特征图谱整体质量控制模式转化增加和完善中药安全性检测方法增强检测方法的专属性建立科学合理的控制指标总体情况类别项目2010年版收载数2005年版收载数药材和饮片标准新增药材65

16、551(其中单列的饮片标准13个)新增饮片438新增合计503修订合计359植物油脂和提取物标准新增1631修订22中成药标准新增499564修订254收 载 标 准 总 数 21641146 2.增修订标准数量 项目 类别鉴 别检 查特征或指纹图谱含 量 测 定显微TLCHPLCGC理化通则重金属有害元素毒性成分其他HPLCTLCSUVGC其他中成药10版新增259181825954426832162670912824105版收载281114411161026278109013213316194提取物10版新增21325111501617705版收载161710121569115中药材10版

17、新增3745263226112712143141231793405版收载33934751797261717711751320730合 计10版新增63324923112134155431402432211381525163205版收载62015071616298136337282171505473731343. 增修订项目总体情况类别新增项目2010年版收载数2005年版收载数对照品191473282对照药材151369218对照提取物51611 总 计 347858511 3.对照品对照药材对照提取物主要特点（一） 体现中医药特色，表达中药特点的内容大幅度增加1、饮片有了明确定义定义：“饮片

18、系指药材经过炮制后可直接用于中医临床或制剂生产使用的处方药品”。2、解决了长期以来饮片缺乏国家标准的问题。质量标准：由2005年版的13个，增加至822个，基本覆盖了中医临床常用饮片目录。 3 、解决了配方和投料究竟是用药材还是饮片问题定位：明确入药者均为饮片，中成药处方中药味全部改用饮片名表述。4、属性：从标准收载体例上明确了【性味与归经】【功能与主治】【用法与用量】为饮片的属性。主要特点（二）均衡发展、全面提高标准修订不打“补丁” 首次对原标准（包括拟新增品种和2005年版全部修订品种）收载的方法进行了全面验证和复核，使质量标准整体水平和系统性、可行性、规范性大大提高。（一）均衡发展、全面

19、提高2. “填平补齐” 对标准中的杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分、有关物质等有可能影响中药质量和安全的一般检查项目全面增补完善，标准不缺项。2005年版收载各类检查1465项2010年版新增各类检查1868项（三）质量控制水平明显增强有效性方面：1.大幅度增加符合中药特点的专属性鉴别，（1） 化学的颜色或沉淀反应和光谱鉴别方法中药标准中不再使用；（2）显微粉末鉴别技术国际领先;2005年版收载显微鉴别620项2010年版新增显微鉴别633项显微特征 本品根横切面：木栓层为数列细胞。栓内层窄。韧皮部外侧有裂隙，内侧薄壁细胞排列较紧密，有树脂道散在，内含黄色分泌物。形成层成环。木质部射线宽广，导管

20、单个散在或数个相聚，断续排列成放射状，导管旁偶有非木化的纤维。薄壁细胞含草酸钙簇晶。（图1、2）图2 示树脂道Fig 2 Showing resin canals人 参Renshen1075249683图1 人参(Panax ginseng 根) 横切面Fig 1 Transverse section of root from Panax ginseng1.木栓层(Cork) 2.栓内层(Phelloderm) 3.韧皮射线(Phloem ray)4.裂隙(Cleft) 5.树脂道(Resin canals) 6.韧皮部(Phloem)7.形成层(Cambium) 8.木射线(Xylem ra

21、y) 9.草酸钙簇晶(Clusters of calcium oxalate) 10.木质部(Xylem)图3 人参（Panax ginseng 根）粉末 Fig 4 Powder of root from Panax ginseng1.树脂道碎片(Fragments of resin canals) 2.草酸钙簇晶(Clusters of calcium oxalate)3.木栓细胞(Cork cells) 4.导管(Vessels) 5.淀粉粒(Starch granules)12435123456图1 丁香(Eugenia caryophyllata 花蕾)横切面Fig1Transver

22、se section of flower bud from Eugenia caryophyllata1.表皮(Epidermis) 2.皮层(Cortex) 3.油室(Oil cavities)4.双韧维管束(Bicollateral vascular bundles) 5.通气组织(Aerenchyma) 6.中心轴柱维管束(Stele vascular bundles)丁 香DingxiangFLOS CARYOPHYLLI1232图2 双韧维管束放大Fig 2 Bicollateral vascular bundle magnified1.纤维(Fibres) 2.韧皮部(Phloem

23、) 3.木质部(Xylem)丁香粉末：暗红棕色。纤维梭形，顶端钝圆，壁较厚。花粉粒众多，极面观三角形，赤道表面观双凸镜形，具3副合沟。草酸钙簇晶众多，直径426m，存在于较小的薄壁细胞中。油室多破碎，分泌细胞界限不清，含黄色油状物。（图4）1234图4 丁香(Eugenia caryophyllata花蕾) 粉末图Fig 4 Powder of flower bud from Eugenia caryophyllata1. 纤维(Fibres) 2. 花粉粒(Pollen grains)3. 草酸钙簇晶(Clusters of calcium oxalate) 4. 油室(Oil caviti

24、es)有效性方面： 薄层色谱鉴别技术可傲视各国2005年版收载薄层色谱鉴别1507项2010年版新增薄层色谱鉴别2494项体现了新版药典中药标准在保证有效性方面的专属和准确（三）质量控制水平明显增强味连 雅连 云连3种黄连的薄层色谱图像北五味子与南五味子的薄层色谱鉴别北五味子Fructus Schisandriae chineses南五味子FructusSchisandriae sphenantheraeReferenceg-schisandrin（五味子乙素）Schizandrin（五味子甲素）Schisantherin (Gomisin C)（五味子酯甲）Schisandrin (五味子醇

25、甲）白芷RADIX ANGELICAE DAHURICAE异欧前胡素欧前胡素 1 2 3 s 4 5 61白芷（浙江） 2白芷（磐安） 3白芷（杭州）4白芷对照药材5、6白芷（四川遂宁）有效性方面：2. 有效、活性、多指标成分定量2005版含量测定收载高效液相色谱法505项2010版新增含量测定高效液相色谱法1138项，（三）质量控制水平明显增强独一味为藏药原标准测定的木犀草素为水解后的黄酮苷元类成分，既无专属性又无质量控制意义现改测专属的有效成分山栀苷甲酯和8-O-乙酰山栀苷甲酯，并规定二者含量之和不低于0.50%山栀苷甲酯8-O-乙酰山栀苷甲酯远志有效成分：皂苷类、口山酮类、寡糖酯类原标准

26、：测定远志酸，水解后结构变化，副产物很多现测定：细叶远志皂苷（碱水解后产物单一）、远志口山酮III 、3,6-二芥子酰基蔗糖 远志口山酮III3,6二芥子酰基蔗糖细叶远志皂苷saponinstenuifolinpolygalaxanthone III 3,6 -disinapoyl sucrose含量限度：含皂苷以细叶远志皂苷计，不得少于2.00%。含远志口山酮III不得少于0.15% ，3,6二芥子酰基蔗糖不得少于0.50%。三七总皂苷三七总皂苷HPLC色谱图 含三七皂苷R1不得少于5.0%、人参皂苷Rg1不得少于25.0%、人参皂苷Re不得少于2.5%、人参皂苷Rb1不得少于30.0%、人

27、参皂苷Rd不得少于5.0%，且三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd总量口服制剂不低于70.0 % 注射剂不低于85.0%。三七皂苷 R1 人参皂苷Rg1 人参皂苷Re 人参皂苷Rb1 人参皂苷Rd 有五个中药标准作为第一批中美国际互认标准拟收入美国药典：穿心莲积雪草肉桂丹参葛根（三）质量控制水平明显增强 2. 有效、活性、多指标成分定量（2）一测多评技术 用一个对照品对多个成分进行定量，也可作为复杂体系量效关系评价的测定方法。有效性方面 黄连2005版薄层扫描小檗碱不低于3.6% ，2010版高效液相色谱法一测多评小檗碱、药根碱、表小檗碱、黄连碱、巴马汀可控

28、成分达到10%，整体上体现黄连有别于黄柏等的活性关系。小檗碱在多种植物中均有大量分布，作为黄连唯一的指标，客观性和专属性较差。（3）特征和指纹图谱技术单一成分作为质量控制指标不符合中药质量控制的要求。色谱指纹图谱本质上是药典色谱技术在应用上的延伸确能够反映中药内在质量的整体变化情况和质量的均一程度控制产品批与批间的稳定切实可行。2005版收载高效液相色谱特征图谱1项2010版收载高效液相色谱特征图谱11项，指纹图谱11项使整体性控制中药质量的方法学和实际应用方面有了大幅度的提高，确保中药质量的均一稳定。有效性方面HPLC 指纹图谱HPLC 指纹图谱上的10 个峰均得到了明确的指认，指认的峰面积

29、之和已占总峰面积的89%。肿节风提取物山楂叶提取物 05版质控指标为金丝桃苷，含量低约为0.5%。现修订为测定牡荆素鼠李糖苷，限度为8.8%，远高于金丝桃苷。探索建立了指纹图谱，指认了其中的主要峰。牡荆素鼠李糖苷牡荆素金丝桃苷牡荆素葡萄糖苷注射用双黄连指纹图谱相关性不同批次测定结果安全性方面1、重金属和有害元素电感耦合等离子体质谱（ ICP-MS）测定中药中砷、汞、铅、镉、铜的含量。 新增枸杞子、山楂、人参、党参等用药时间长、儿童常用的品种 安全性方面2. 黄曲霉毒素：僵蚕、酸枣仁、桃仁、胖大海、陈皮3. 有机溶剂残留：工艺使用有机溶剂的均检查有机溶剂残留4. 全面禁用苯作为溶剂，所有采用含苯

30、的分析方法均重新修订5. 川乌、草乌、马钱子等剧毒性加工饮片，采用HPLC等更先进、更精确的方法加以限量检查(四) 与其他国家药典比较的先进性与创新性世界上率先应用于国家标准的技术LC-MS测定DNA 分子鉴定技术 薄层-生物自显影技术1. 液相色谱-质谱联用限量及定量技术千里光国际上因其有肝肾毒性和胚胎毒性等而禁用。国内多种中成药中含有千里光，致使出口骤停。中国产千里光药材中adonifoline含量相对较低或几乎没有该化合物结构上无生色团，常规方法无法测定限度以WHO于1988年颁布了IPCS环境卫生标准 80：吡咯里西啶类生物碱和1989年颁布了IPCS健康与安全指南第26号：吡咯里西啶类生物碱的健康和安全指南PA的限量为依据规定千里光不含adonifoline或含adonifoline不得超