药物化学必备课件

1、药物化学(Medicinal Chemistry) 海南医学院药学系药化教研室 钟霞 讲师/博士zhongxia1126 第一章 绪论 Introduction一、学习目的与要求1、了解药物化学的定义、内容、任务。2、熟悉药物化学的起源与发展。3、掌握化学药物的命名方法。药物化学的定义、内容、任务 药 物（drug） 无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物）、合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是一些如C、H、O、N、S等化学元素组成的化学品，是人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。 药物化学（medicinal chemistry）

2、是用化学的概念和方法发现、确证和开发药物的科学，并在分子水平上研究药物的作用方式和作用机理。 药物化学成为连接化学与生命科学使其融合为一体的交叉学科。化学生命科学药物化学药物化学的内容： 发现探索研究充分研究注册项目组与计划化合物合成早期案例性研究候选化合物制剂开发动物安全性研究筛选健康志愿者研究（20100）I期候选药物测试300-10,000患者 (III期)100-300患者研究(II期)临床数据分析2）为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。 维生素C的合成 两步发酵法3）为合理有效地应用现有化学药物提供理论依据。 氯丙嗪：吩噻嗪易氧化 药物化学的发展史大体可分为三个阶段： 发现阶段(

3、discover) 19世纪末至20世纪30年代 发展阶段(develop) 20世纪30年代至60年代 设计阶段(design) 始于20世纪60年代一、以天然产物为主的发现阶段 麻黄素、吗啡、可卡因 洋地黄毒苷、青蒿素 莨菪类生物碱、奎宁等吗啡(1805)可卡因(1860)青蒿素（1972）麻黄碱可用于支气管哮喘、百日咳、枯草热及其他过敏性疾病，还可作中枢神经系统兴奋剂。服用麻黄碱后可以明显增加运动员的兴奋程度，对运动本人有极大的副作用。因此，这类药品属于国际奥委会严格禁止的兴奋剂。一种主要来源于植物麻黄，有治疗作用的植物化学药。麻黄是中国著名的中药材。1887年，日本长井长义从麻黄草中分

4、出了麻黄碱单体。1929年，中国陈克恢研究阐明了它的药理作用和临床药效后，麻黄碱开始在世界范围内广泛应用。青蒿素从中药黄花蒿(Artemisa annua)中提取的一种抗疟有效成分，具有抗白血病和免疫调节功能。在全球范围内，目前只有中国重庆酉阳地区武睦山脉生长的青蒿素才具有工业提炼价值。奎宁奎宁（Quinine），俗称金鸡纳霜，茜草科植物金鸡纳树及其同属植物的树皮中的主要生物碱。可以解热及防治各种疟疾。一位印第安人有一次患上了疟疾，全身发热口渴难当，他就爬到密林深处的一口小池塘边，喝了许多凉水，顿觉病情减轻，他发现这个池塘里的水竟是苦的。后来才知道原来池塘旁边生长着许多金鸡纳树，其中有些倒在水

5、中，那苦味正是树皮的浸出液呢！从此以后，当地的印第安人遇到疟疾时，就会用这种含苦味的树皮来进行自我医治。由于屡试屡效，被当地土著视作神药，世代相传。青蒿素（artemisine）是从中药青篙（菊科植物黄花蒿的地上部分干燥物）中提取的有过氧基团的倍半萜内酯抗疟新药，是我国发现的第一个被国际公认的天然药物，在其基础上合成了多种衍生物，如双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。青蒿素类药物毒性低、抗虐性强，被WTO批准为世界范围内治疗脑型疟疾和恶性疟疾的首选药物。近年研究发现青蒿素及其衍生物均有抗炎、抗纤维化、抗孕、抗血吸虫、抗弓型虫、抗心率失常等作用。瑞士Roche公司创建于1896年，代表性的成就是地卡

6、兰(Digulum)、潘妥明(Pantopon)和保斯的命(Prostimin)。1846年，人们偶然吃了非洲一种豆科植物的种子卡拉巴豆而中毒，后从中分离出活性成分毒扁豆(physostimine)，因其能抑制胆碱酯酶可用来治疗重症肌无力。Roche的科学家合成了一系列毒扁豆碱同系物，发现其中一个化合物具有毒扁豆碱相同疗效，而又不影响血压。1931年Roche公司生产了这个药，商品名即保斯的命。 磺胺类药物的一般结构在现代家庭自备的小药箱里，它算是“常驻部队”中的重要一员。家里人有了炎症，如尿道炎、肠炎、呼吸道疾病时，常常也会先想到它，这就是和我们频频见面的磺胺。可在20世纪30年代，它还躲在

7、红色的染料里，直到德国化学家Domagk（杜马克）把它找了出来。从此它就成了细菌界惧怕的杀手。红色染料，摇身一变成“杀手”。 抗生素的发现青霉素的发现：Fleming；1941年，青霉素G开始广泛用于临床；1945年，Brotzu发现头孢菌素；1962年成功应用头孢菌素。从20世纪60年代起，一系列广谱、耐酸、耐酶的半合成青霉素类不断被推上临床，同时头孢菌素类抗生素也得到飞速发展。那一年的夏天，弗莱明把细菌培养基放在桌上度假去了。之后恰好有9天的时间天气特别凉爽，于是青霉得以生长，而葡萄球菌则难以生长。然后气温上升，葡萄球菌开始生长，但这时青霉已产生了足够的青霉素来杀死周围的葡萄球菌了。弗莱明

8、过完一个月的假回来后，并没有注意到这个培养有何异样，而是和其他被污染的培养一起扔进消毒液中。刚好他以前的助手来访，弗莱明为了介绍自己的工作，给他看了几个细菌培养，顺手从准备消毒的一堆培养皿中拿了最上面的还没浸泡的那个来看，这才注意到这一个有些异样。如果弗莱明没有去度长假，如果污染其细菌培养的不是青霉，如果那一段时间的气温没有先凉后热，如果消毒液淹没了培养基，如果他的前同事不是刚好来访，这些环节只要有一个没有发生，这一切就都不会出现了。弗莱明分离出能抗菌的青霉提取液，把它命名为青霉素，并发现它能抑制多种细菌的生长。1929年他在英国实验病理学杂志上报道了其发现。1945年，弗莱明、弗洛里、钱恩三

9、人分享诺贝尔医学奖。但是一般人都只知道弗莱明发现了青霉素，不知道青霉素能从实验室走向临床，变成救人无数的良药，主要得归功于钱恩和弗洛里。 天然药物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代30年代磺胺类药物40年代青霉素类抗生素时代50年代半合成抗生素60年代激素药物时代：皮质激素、口服避孕药70年代化学治疗药、心血管、肿瘤、内分泌80年代合成抗生素等90年代现代药物化学时代，以酶、受体、离子通道、 神经传送、病毒药物、新一代抗肿瘤药物三、现代分子设计时期构效关系(structure-activity relationship,SAR) 指的是药物的化学结构与其作用活性所存在的关系, 药物

10、分子的药理活性和毒副作用与药物分子的化学结构直接相关, 研究结构和活性之间的关系是新药研究必须提供的重要依据. 药物设计学(drug design)所涉及的学科分子生物学,细胞生物学, 生理学, 病理学, 免疫学, 遗传学, 生物化学, 化学生物学, 药物化学, 结构化学, 分子药理学, 结构生物学, 组合化学, 计算化学, 化学信息学, 生物信息学, 分子图形学等. 新药设计的主要原理是根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点(受体, 酶, 核酸, 离子通道等), 并结合其相关的内源性物质或天然活性物质的化学结构, 进而寻找, 设计合理的药物分子, 以期发现选择性作用于靶点, 且具良好

11、药理活性, 较低毒副作用的先导化合物. “药物化学”是一门历史悠久的经典科学，具有坚实的发展基础，积累了丰富的内容。 随着现代科学技术的快速发展，特别是近年来信息、计算机及分子生物学学科发展的成就又充实了药物化学的内容，使得它又成为一门新兴的极具生气的朝阳学科。第二节 药物的命名药物名称可分为非专有名、化学名和商标名三大类。学术性期刊上都用非专有名，但医生处方往往用商标名为多。非专有名源自化学名 非专有名(Nonproprietary name)或称通用名称(Genetic name)。1953年世界卫生组织WHO公布国际非专有药名(International non-proprietary

12、names for pharmaceutical substances)，简称INN的命名原则：(1) 发音拼法清晰明了，名词不宜太长；(2) 同属一类药理作用的相似药物，适当表明其关系；(3) 应避免可能给患者有关解剖学、生理学、病理学、治疗学的暗示。 化学名：多以美国化学文摘(Chemical Abstracts Service, CAS)为依据。先确定母核，其它为取代基。命名方法：1.以母体名称作为主体名2.按规定的顺序注出取代基或官能团的位次。英文化学名：3-(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl thiazolium chloride monohydrochloride中文化学名：氯化-4-甲基3(2-甲基-4氨基-5嘧啶基)甲基-5-(2-羟乙基)噻唑鎓盐酸盐商品名：生产厂商保护自己的利益。商品名的要求：高雅、规范、不庸俗，不能暗示药品的作用、用途，简易顺口等。举例：化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰