Wegener 肉芽肿研究进展及眼部表现

1、Wegener 肉芽肿研究进展及眼部表现【摘要】egener肉芽肿agenersgranulatsis，G)是一种复杂的累及多系统的致死性疾病，对于以眼病首诊和仅有眼部表现的病例常因误诊而贻误治疗，新的具有较高特异性的检验技术应用及药物治疗进展，大大进步了对本病的诊治程度。强调全身用药的同时要早期进展眼科干预。近年来G的发病机制，病理生理学改变，诊断标准，眼部的表现及治疗的研究现状和进展进展综述。【关键词】肉芽肿egener眼部表现治疗0引言egener肉芽肿agenersgranulatsis，G是一种病因不明，多系统受累而复杂的致死性疾病，中小血管偶见大动脉坏死性肉芽肿性血管炎为其病理特征

2、。临床表现多样，典型性Gglassialagenersgranulatsis主要累及上下呼吸道和肾，局限性G(liitedagenersgranulatsis)局限于一个解剖学部位而未累及多系统1，但80的患者最终会开展到肾脏。大部分以眼病首诊和只有眼部表现的局限性G，因得不到早期诊断而贻误治疗，造成视力的永久丧失，或者出现眼部严重的并发症。更由于本病是致死性疾病，因此也降低了生存率。因此认识G早期眼部表现具有重要的临床意义。本文就G的发病机制，病理生理学改变，诊断标准，眼部的表现，及治疗的研究进展综述如下。1流行病学G在临床上并不少见，国外已有大系列的随访研究，但国内尚缺乏对本病的认识。美国

3、(1996)的一项流行病学调查，其发病率为十万分之三2，近年随着对本病认识的进步，实际发病率更高。发病与季节无关。可发生于任何种族，男性略多于女性，任何年龄都可发生，多数为19岁以上。2发病机制尚不清楚。遗传因素中可能与多个HLA抗原有关3；感染因素中金黄色葡萄球菌过敏可能较为重要4；多数学者认为免疫介导的损伤机制3,5,6可能是发病的最重要部分，G的组织损伤是在一定的环境和遗传背景下，机体产生的异常免疫反响。近年发现，抗中性粒细胞胞质抗体antineutrphilytplasiantibdy,ANA的程度与G发病和疾病的严重程度亲密相关，推测坏死性血管炎和内皮损伤是对中性粒细胞颗粒蛋白炎症和

4、免疫反响互相作用的结果，从而引起肉芽肿性血管炎.3临床特征3.1全身表现不适，发热，乏力，消瘦等常是典型性G发病和活动时的病症。首发病症按照累及的器官不同而不同。可以一种器官，也可以多器官同时受累，临床上将G最常累及的器官称为ELK系统，即耳，鼻，喉E，上呼吸道，肺L，肾K。少见于胃肠道，声门，气管，下尿道，生殖器，腮腺，甲状腺，肝脏。G累及鼻，表现鼻粘膜增厚，溃疡，鼻衄，鼻骨破坏导致鼻穿孔或鞍鼻；耳部表现中耳炎，聋，喉部表现咳嗽嘶哑，喘息等；口腔溃疡；肺部表现为咳嗽、呼吸困难、咳血，肺内多灶性阴影，常累及胸膜；肾脏受累表现为蛋白尿，血尿；神经系统表现为单一或多个颅神经麻木；心脏受累首先表现为

5、急性心包炎；皮肤受累可表现为紫癜，溃疡，结节，丘疹等；关节炎可表现为对称或不对称的关节游走性疼痛，关节畸形等。3.2眼部特征utter和Blatt1956最先描绘了G的眼部表现7。28%58的G眼部受累8，部分是由临近眶周和上呼吸道的病变蔓延而来，孤立的局限性G是由于部分的坏死性血管炎所致。6.3%的G以眼部受累为首发病症，其中30的患者长期随访没有其它脏器受累9。不管是首发病症还是全身改变的一部分，其眼部表现没有差异10。眼部的任何一个部位都可能受累，包括眼球，附属器及视路。其中眼前节及眼眶最常累及。3.2.1眼前节表现为双眼或单眼的角膜缘浸润，逐渐开展成溃疡，向角膜中央蔓延，可引起穿孔，病

6、变的进展缘成穿凿样，与ren溃疡蚕蚀性角膜溃疡相似7，11。病理表现角膜上皮和浅基质层溃疡，可见急慢性炎细胞，偶有上皮样细胞和巨细胞包绕，溃疡基底部有慢性肉芽组织11，12。巩膜炎也是G常有的眼部表现形式，多为前部巩膜的结节和坏死，多靠近角膜缘。有时可见睫状体坏死性肉芽肿，认为是本病的一种特征性的表现11，12。3.2.2眼眶50以上的眼部受累部位为眼眶。多双眼，眼球突出为最常表现。炎性假瘤，眶蜂窝织炎，伴有视神经病变是这类患者视力丧失的最常见原因。眶组织活检表现为混合性炎症，脂肪崩解，小灶性坏死，纤维化，很少表现为血管炎13。3.2.3眼后节不常见，多表现为视网膜血管炎14，包括播散性的视网

7、膜炎，后部葡萄膜炎，渗出性脉络膜视网膜脱离1517。3.2.4附属器及视路少见，眼附属器受累表现为泪囊炎，鼻泪管阻塞,眼睑包块，坏死18；神经眼科疾病表现为视神经病变，继发于眶内病变、后睫状血管炎或继发于颅内病变所致的高颅压。3.2.5眼部并发症不同程度的视功能损害最多见，常为双眼。角膜穿孔，甚至丧失眼球。此外眼睑畸形，眼表破坏导致干眼，眶窝畸形挛缩，眼球内陷可能是因为眶内容纤维化所致等19，常继发细菌性感染，也可以由病毒引起。有报道G经免疫抑制剂治疗发生巨细胞病毒性视网膜炎的病例，可发生牵拉性视网膜脱离，玻璃体视网膜增殖，广泛新生血管20。4辅助检查4.1实验室检查4.1.1ANA试验是目前

8、诊断G最敏感最特异的方法。ANA有2种：一种是胞浆型-ANA，即针对中性粒细胞的丝氨酸蛋白酶蛋白酶3；另一种是核周型p-ANA，即针对髓过氧化物酶和其他溶酶体酶。有典型临床表现的G，-ANA的特异性很高，阳性预告值可达98%。几乎所有活动性G患者的ANA检测均为阳性，其中80%-95%表现为-ANA，5%-20%表现为p-ANA。以眼部病变为首发病症的局限性G，ANA试验也是敏感而特异的，并可作为监测疾病的进展情况的评估指标21。4.1.2常规实验室检查无特异性,白细胞和血小板增多,血沉加快,反响蛋白增高,正细胞正色素性贫血等。Takingi等22对33个患者10a的血沉结果进展回忆性分析，认

9、为与疾病的相关性好于-ANA，可用于监测和判断预后。4.1.3巨噬细胞挪动抑制因子IF近来研究说明G患者血浆中IF程度明显升高，与临床病症和-ANA显著相关，可以作为一项诊断和检测指标23。4.1.4抗细胞角蛋白3ytkeratin3,K3抗体Reynlds等24，25检测到大部分G患者血清中含有一种针对角膜上皮细胞66KDa的角膜上皮抗原66KDarnealepithelialantigen，BEAA的抗体，进一步证明是K3抗体，尤其在伴有边缘性角膜溃疡的G中阳性率很高，认为可以作为一项早期诊断G，并与其它角膜溃疡鉴别的指标之一。4.2影像学检查对G无特异性，很难区分是普通炎症还是肉芽肿性炎

10、症。胸部X-线：表现为肺结节，空洞，阴影等。T扫描，可显示肺部境界明晰的病灶，眼眶炎性假瘤或鼻窦的炎性改变。4.3病理及活检1病理特征:G典型的病理改变有3种：坏死、肉芽肿和血管炎。早期的G包括血管的损伤和坏疽，继而演变成坏死和多核巨细胞包绕的肉芽肿。血管损伤不同于非特异性慢性炎症，后者仅有血管壁的增生，缺乏真正的血管壁损伤，而典型性G的血管炎是累及中小血管的纤维素样坏死。2是否必需通过组织学检查来诊断G目前仍有争议。多数临床医生对于具有典型临床特征和ANA程度升高的患者,并不追求一定要有组织学检查。因活检并非总能观察到G的典型组织学特征。而且G病灶部位的活检结果并不是特异的,最常表现的是非特

11、异性炎症和坏死。但活检对G的诊断尤其是鉴别诊断仍有意义，尤其鼻咽部病灶活检显示典型的三联症阳性率较高，常提示诊断。肺部活检以坏死性肉芽肿为主，或肺泡出血伴毛细血管炎，嗜碱性坏死包绕着各种组织细胞是一种典型的组织学特征26,肾脏活检具有多样性，可表现为新月形的肾小球肾炎27。5诊断目前尚无诊断G的金标准，通常情况下，当任何一种器官出现典型G表现，有典型的组织学改变及ANA阳性既可诊断。在ANA应用前，1990年美国风湿病协会AR制定了G的诊断标准:鼻或口腔炎症-口腔溃疡、化脓、鼻衄；胸部X光异常-结节、固定渗出、空洞；尿沉淀异常-微量血尿(红细胞5个/高倍视野)或红细胞变形；活检表现为肉芽肿性炎

12、症-组织学改变表现为动脉壁或血管周或血管外(动脉或细动脉)的肉芽肿性炎症。具有以上4项中的2项或2项以上,就可诊断为G,这个诊断标准的敏感性为88.2%,特异性为92%。但由于-ANA检验会漏诊部分患者，因此对于仅有眼或眼眶病变的局限性G，如仅出现角巩膜溃疡，眶内包块和眼睑溃疡，假如活检表现为典型的三联症，甚至ANA检测阴性的情况下，也可做出早期诊断28。6治疗与预后未经治疗的G的预后很差，90的患者2a内死亡，通常死于呼吸衰竭或肾衰。而现代诊疗技术大大进步了生存率。Bth2022年等29报道5a存活率为76%，1a内死亡率为18%。终生伴随的疾患包括：慢性肾功缺乏42%，依赖透析的肾衰10%

13、，聋35%,鼻畸形28%，呼吸道狭窄13%，盲8%。局限性G预后较好。20%46的患者复发，大多数发生在停用免疫抑制剂1a内。主要根据病变严重程度和类型选择治疗方法。由于长时间应用免疫抑制剂和生存时间的延长，更容易出现药物毒性问题，继发感染和恶性肿瘤。6.1药物治疗G主要是内科治疗。结合应用免疫抑制剂主要是环磷酰胺，TX和糖皮质激素GS，是治疗G的首选方案也是重要进展，一般疗程不少于18。目前，一些新的抗肿瘤药物的出现给治疗G带来了曙光，研究发现，使用肿瘤坏死因子多克隆抗胸腺细胞球蛋白或单克隆抗T细胞抗体治疗G平安，有效，尤其对于难治性的G也有较好的疗效30。6.2手术治疗在一定条件下可考虑手

14、术治疗，主要是针对非活动期G，目的是解除部分病症，比方鞍鼻鼻畸形可采用鼻重建术，声门下狭窄可采用激光、球囊扩张术或喉气管重建等，肾衰晚期可行肾脏移植等。6.3眼科治疗结合全身药物和眼科早期干预可以减轻眼部病损程度。单纯全身应用药物对于眼部并发症的改善无效。即使全身病症控制，眼部病损改善不满意。眼部治疗目的是缓解眼部的病症及并发症，针对不同类型的病变，采用部分药物治疗或手术干预。如坏死性角巩膜炎部分可使用糖皮质激素，合并感染使用抗生素，干眼使用人工泪液等。如泪道阻塞可采用鼻腔泪囊吻合术，角膜穿孔采用结膜瓣覆盖，角膜移植术，合并视力丧失为解决眼球外观可采用眼内容剜除并义眼台植入。眼眶畸形可进展整形

15、等。G是一种机制不明的致死性的全身疾病，早期诊断和治疗至关重要，近年出现了一些新的检验技术和治疗方法，大大进步了对本病的诊疗程度。对于以眼科首诊和仅有眼部表现的可疑病例，眼科医生要注意鉴别，及时行ANA检查，反复取活检，请多科参与诊治。全身药物治疗的同时，眼部也要给予药物或/和手术干预，以减轻眼部病损。【参考文献】1TakingiY,DepsterJH.egenersgranulanatsisf33patientsvera10-yearperid.lintlaryngl,2022;28:187-1942thF,HffanGS,YergDE.Theepideilgyfegenersgranula

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