药理 肾上腺皮质激素类药物(2011下半年本科)课件

1、第三十二章 肾上腺皮质激素类药物河北医科大学药理学教研室一. 肾上腺皮质激素二. 糖皮质激素的生物学作用三. 糖皮质激素的药理作用四. 糖皮质激素的临床应用五. 糖皮质激素应用的不良反应六. 盐皮质激素七. 促皮质素及皮质激素抑制药内 分 泌 腺一、肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素的分类肾上腺皮质激素的构效关系肾上腺皮质激素的分泌肾上腺肾上腺位于肾脏的上方，左右各一。肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。【盐皮质激素化学结构】C17上无羟基C11上无氧或有氧与C18相联形成内酯环水盐代谢作用较强，糖代谢作用较弱【糖皮质激

2、素化学结构】C17上有羟基C11上有氧或羟基糖代谢和抗炎作用较强，水盐代谢作用较弱【人工合成糖皮质激素构效关系】C1-2引入双键： 可的松 泼尼松 氢化可的松 泼尼松龙 糖代谢和抗炎作用增强，水盐代谢作用稍减弱C6引入甲基：泼尼松龙 甲泼尼龙 抗炎作用增强，水盐代谢作用减弱常用糖皮质激素类药物比较药物水盐代谢（比值）抗炎作用（比值）氢化可的松可的松泼尼松泼尼松龙甲泼尼龙去炎松地塞米松倍他米松氟氢可的松氟氢松1.00.80.60.60.50001251001.00.83.54.05.05.03025301240下丘脑正中隆起部位分泌CRH(促肾上腺皮质激素释放激素)，由垂体门静脉进入垂体前叶，促

3、进ACTH (促肾上腺皮质激素)的合成和分泌，进而调节皮质醇的合成与分泌。【肾上腺皮质激素的分泌】下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴下丘脑CRH 垂体前叶ACTH肾上腺皮质肾上腺皮质激素负反馈调节【皮质激素分泌的昼夜节律性】0108124162024t(h)CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL二. 糖皮质激素的生物学作用糖皮质激素体内过程糖皮质激素的生理效应糖皮质激素的作用机制 吸收：口服、注射均可吸收，局部用药大量可致全身作用短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8 -12小时。分布： 90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运蛋白（CBG）特异性结合、10%与白蛋白结合 ），雌激

4、素促进CBG在肝中合成妊娠、雌激素治疗时游离氢化可的松减少；肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型皮质激素增多。肝中代谢。代谢：肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）与葡萄糖醛酸或硫酸结合，经尿排泄。肝功不良时该代谢作用减慢。【糖皮质激素体内过程】注意：可的松和泼尼松需在肝内代谢转化为氢化可的松和泼尼松龙才起作用，对于严重肝功能不良者应给予氢化可的松和泼尼松龙。与肝微粒体酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠等合用时须加大皮质激素的用量。可的松泼尼松在肝脏转化为（C环C11）氢化可的松泼尼松龙生物效应排泄： 90%以上在48小时内出现于尿中，其代谢产物17-羟皮质素、17-酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能 根据作

5、用时间长短GC分为： 短效36h ： 地塞米松生理剂量：在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要物质应激状态：分泌大量的激素，机体适应内外环境变化所产生超生理量抗炎、抗免疫等药理作用 分泌： 氢化可的松分泌量：20mg/天 氢化可的松应激量：200300 mg/天二、糖皮质激素的生理作用 糖代谢 蛋白质代谢 脂肪代谢 对水盐代谢的影响 对血细胞生成与破坏的影响 对血管反应的影响 在应激反应中的作用2. 蛋白质代谢（ protein metabolism ） 促进胸腺、淋巴、肌肉、皮肤和骨等组织的蛋白质分解，大剂量皮质激素还能抑制蛋白质的合成，血清中氨基酸含

6、量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡，久用能致生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。3. 脂肪代谢（fat metabolism） 加速脂肪的分解，抑制其合成。血浆中甘油和脂肪酸增加，可进入肝脏，促进糖异生。 脂肪重新分布：形成满月脸、水牛背和向心性肥胖。可能与胰岛素有关。 4. 水和电解质代谢(water and salt metabolism) 糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用，能储钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生利尿作用。糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，过多时可引起低血钙。长期应用可致骨质脱钙，造成骨质疏松。5. 对

7、血细胞生成与破坏的影响： 增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。6. 对血管反应的影响： 提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性。7. 在应激反应中的作用： 环境中一切有害刺激，如麻醉、感染、中毒、创伤、寒冷、恐惧等因素作用于机体，引起一系列生理功能变化，以适应上述有害刺激，被称为应激反应。在这一反应中，糖皮质激素分泌相应增加。【糖皮质激素的作用机制】经典甾体激素作用原理基因效应：糖皮质激素受体介导糖皮质激素受体（GR）：800 个氨基酸，2个亚单位 非经典作用原理快速效应【经典甾体激素作用原理】基本机制：糖皮质激素（GCS）与靶细胞内的受体（GR） 结合，影响了参予炎症的一

8、些基因转录而产生 抗炎作用GR GC-GR complex effects antagonist resistanceGRCOOHH2N Zn2调节区，活化基因转录DNA结合区与控制活化基因转录，形成二聚体有关。铰链区，与进入核内，活化转录基因，形成二聚体有关。激素结合区，与进入核内， 形成二聚体有关。糖皮质激素受体示意图【非经典作用原理快速效应】 非基因受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体 生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）三、糖皮质激素的药理作用1. 抗炎作用2. 免疫抑

9、制作用3. 抗毒作用4. 抗休克作用5. 对血液和造血系统的影响6. 中枢作用7. 其它作用1、抗炎作用 糖皮质激素对各种原因引起的炎症具有强大的抑制作用。炎症早期：缓解症状。炎症后期：减轻后遗症。抗炎作用的二重性 抗炎作用机制：影响了参与炎症反应的细胞因子、活性物质的基因转录和调控过程。1、抗炎作用 炎症是机体对各种刺激（物理、化学、生物、免疫等）产生的一种防御反应，可有多种表现。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，能对抗各种原因所致的炎症，如物理、化学、生物、免疫等因素引起的炎症。 对炎症病理发展过程的不同阶段都有抑制作用，在炎症早期抑制毛细血管扩张、降低毛细血管的通透性，可减轻渗出、水肿、白细

10、胞侵润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛症状。1、抗炎作用 在炎症后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。 必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是组织修复的重要功能，因此，糖皮质激素在抑制炎症，减轻症状的同时，也降低了机体的防御功能，可致感染扩散，创口愈合延缓。1、抗炎作用 基本机制：是基因效应。糖皮质激素与靶细胞（肝、肺、脑、骨、胃肠平滑肌、骨骼肌、淋巴组织、成纤维细胞、胸腺等）胞浆内的糖皮质激素受体相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。GR未活化时与两个分子的热休克蛋白 (Hsp)和一个分子亲免疫蛋白(IP)

11、结合。S与GR结合Hsp与IP被解离S-GR复合物活化进入核内与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应成分（GRE）结合相应转录增加或减少通过mRNA介导，影响蛋白质合成，进而改变细胞功能。作用机制mRNAmRNA GRE+GRE细胞因子合成减少 炎症脂皮素-1合成增加抑制PLA2GCSGRHsp90 Hsp70细胞膜抗炎机制AP-1Hsp90 Hsp702、免疫抑制作用 免疫反应是机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化。 分为感应期、增殖分化期及效应期。 糖皮质激素对免疫过程的许多环节都有抑制作用。 首先抑制巨噬对抗原的吞噬和处理；通过对敏感动物的淋巴细胞的破坏和解体，促使人的淋巴细胞向血液以

12、外的组织移行，迅速减少血液中的淋巴细胞数目细胞。 小剂量抑制细胞免疫，大剂量则抑制B细胞转化为浆细胞的过程，使抗体产生减少，抑制体液免疫。2、免疫抑制作用 糖皮质激素能提高机体对内毒素的耐受力，迅速退热并缓解毒血症状。 退热机制：抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放。3、抗毒作用 超大剂量的皮质激素类药物广泛应用于各种严重休克，其作用为抗炎、抑制免疫反应和抗内毒素的综合结果 扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩； 降低血管对某些缩血管物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态； 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成； 提高机体对细菌内毒素的耐受力 4、抗休克

13、作用 糖皮质激素能刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，血小板及纤维蛋白原浓度增加，凝血时间缩短。 影响淋巴组织，使肾上腺皮质功能减退者的淋巴组织增生，肾上腺皮质功能亢进者的淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。5、对血液和造血系统的影响 糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常。大剂量有时导致儿童惊厥或癫痫样发作。6、中枢作用 (1)对消化系统的作用:糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶增多，提高食欲，促进消化，但大剂量可诱发或加重溃疡病。 (2)对骨骼的影响：抑制成骨细胞产生，增加破骨细胞数量，并使其功能增强；抑制Ca2

14、的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解；抑制儿童骨生长，成人骨质疏松。7、其他：1、替代疗法2、严重感染3、自身免疫性疾病和过敏性疾病4、休克5、血液病6、局部应用四、临床应用用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后，小剂量给药，维持生理需要。1、替代疗法原则上限于严重感染并伴有明显毒血症者，如中毒性菌痢，爆发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、严重伤寒、急性肺结核、猩红热及败血症等。应用糖皮质激素的目的在于消除对机体有害的炎症和过敏反应，迅速缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，有助于病人渡过危险期。2、严重感染主要用于重要器官的炎症，如结核性脑膜炎、脑炎

15、、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后瘢痕挛缩等，早期应用皮质激素以减轻炎症损害，避免组织修复所产生粘连、阻塞、瘢痕造成的功能障碍，可防止后遗症发生。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎，应用后可迅速消炎止痛、防止角膜浑浊和瘢痕粘连发生。2、严重感染自身免疫性疾病：如风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、自身免疫性溶血性贫血等，可缓解症状的作用，停药后易复发。对过敏性疾病：如血清病、过敏性皮炎、过敏性鼻炎、剥脱性皮炎顽固性重症支气管哮喘、顽固性荨麻疹、湿疹、严重输血反应、血管神经性水肿、过敏性血小板减少性紫癜等 。3、自身免

16、疫性疾病和过敏性疾病感染中毒性休克，在有效抗菌药物治疗下，可及早、短时间突击使用大剂量糖皮质激素，见效后即停药； 过敏性休克，皮质激素为次选药，可与首选药肾上腺素合用； 心源性休克，须结合病因治疗； 低血容量性休克，在补液补电解质或输血后效果不佳者，可合用超大剂量的皮质激素。4、休克可用于治疗急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血等。停药后易复发。5、血液病6、局部应用可用于治疗接触性皮炎、湿疹等。五、糖皮质激素的不良反应 长期大量应用 停药反应 用法用量 禁忌症1、医源性肾上腺皮质功能亢进症 长期应用糖皮质激素影响了三大物质代谢和水盐代谢而引起的。一般停药后可自行消退，必要时采取对症治疗（降压

17、药、降糖药、氯化钾、低盐、低糖、高蛋白饮食等）。 【长期大量应用】2、诱发或加重感染3、消化系统并发症4、心血管系统并发症5、骨骼和肌肉系统6、其他抑制机体的防御功能，长期应用可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，伤口愈合迟缓。增加胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化，诱发冠心病。骨质疏松、骨质形成障碍、肌肉萎缩、股骨头坏死精神失常，对抗生长激素的作用，致畸1.医源性肾上腺皮质功能减退症长期应用尤其是连续给药的病人，减量过快或突然停药，引起肾上腺皮质萎缩和功能不全，严重会发生肾上腺危象。停

18、用激素后垂体分泌ACTH的功能需经3-5个月才恢复；肾上腺皮质对ACTH起反应功能的恢复约需6-9个月或更久，肾上腺皮质功能不全需半年甚至1-2年才可恢复。【停药反应】2.反跳现象病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化的现象。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。【停药反应】【用法及疗程】 1、大剂量突击疗法 2、一般剂量长期疗法 3、小剂量替代疗法用于严重中毒性感染及各种休克。风湿性关节炎、肾病综合征、等反复发作、病变范围广的慢性疾病。垂体前叶功能减退、阿狄森病、肾上腺皮质次全切除术。【用法及疗程】2、一般剂量长期疗法：持续用药直至病情控制，然后逐渐减量，直至最小维持量。每日晨给药法：每天早晨78点1次给予可的松等短时作用糖皮质激素。隔晨给药法：每隔一日早晨78点给药。这样可