药理 第3章 药效学课件

1、第三章药物效应动力学 药物基本作用药物量效关系药物与受体第一节药物的基本作用 一、药物作用与药理效应药物作用（drug action）是指药物与机体组织间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性(specificity)药理效应(pharmacological effect)是药物作用引起的机体在功能和形态上的改变，结果是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性(selectivity) 药物作用 与 药理效应 （ drug action ） （ pharmacological effec） 肾上腺素 血压上升 肾上腺素 激动血管平滑肌受体 （作用） 血管平滑肌收缩 血压上升 （效应） 药理

2、效应的基本表现兴奋(excitation)：使机体器官原有功能 提高、亢进(augmentation)抑制(inhibition): 使机体器官原有功能 减弱、麻痹(paralysis) 过度兴奋转入衰竭(failure)例如:肾上腺素生高血压呋噻米增加尿量例如：阿司匹林退热吗啡镇痛药物作用的特异性特异性： 大多数药物是通过化学反应而产生药理作用的 这种化学反应的专一性使药物作用具有特异性例如： 阿托品特异性阻断M-胆碱受体 而对其他受体影响不大特异性的物质基础：药物的化学结构二、治疗效果（疗效）1对因治疗(etiological treatment) 用药目的在于消除原发致病因子 彻底治愈疾

3、病，或称“治本”，例如抗生素 2对症治疗(symptomatic treatment) 用药目的在于改善症状，或称“治标”三、不良反应不良反应(adverse reaction)p26药源性疾病（drug-induced disease)1副作用(side reaction):药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的反应。由于药理效应选择性低，当某一效应用做治疗目的时，其他效应就成为副作用。一般轻微，且多数是可以恢复的机体功能变化。为固有作用,可以预知，可以避免或减轻。例如:阿托品 麻黄碱important三、不良反应3后遗效应(residual effect) :指停药后血药浓度已降至阈

4、浓度以下时残存的药理效应。例如：催眠药4停药反应(withdrawal reaction) :长期用药后突然停药，原有疾病加剧，又称回跃反应(rebound reaction) 。例如：普奈洛尔降血压 预防措施：缓慢停药三、不良反应5变态反应(allergic reaction) :机体接受药物刺激后发生的异常的免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经敏感化过程而发生的免疫反应，也称过敏反应(hypersensitive reaction)变态反应(allergic reaction)特点 : 过敏体质容易发生首次用药很少发生，常在第二次或 用药时出现多次反应性质与药理作用和剂

5、量无关,已致敏者可终生不消退 结构相似的药物可有交叉过敏反应 药理性拮抗药无效第二节药物剂量与效应关系 量- 效关系(dose-effect relationship)： 药理效应与剂量在一定范围内成比例 量效关系是从量的角度阐明药物作用的规律性 量-效曲线(dose-effect curve ): 药物的效应为纵坐标,剂量或浓度为横坐标 所得到的曲线1、什么是量效关系？2、如何反映量效关系？3、从量效曲线上应掌握的药理学基本概念药物作用的量效关系曲线量反应与质反应量反应(graded response)：药理效应强弱是连续增减的量变，可用具体数量或最大反应的百分率表示 例如：p27质反应(a

6、ll-or-none response或quantal response)药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示，必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示 例如:p27important量反应几点说明（要点）量反应决定效应的因素是剂量量反应的量效曲线是测定不同剂量下药物效应强度的指标量反应所研究的对象是个体从量反应的量效曲线可以看出下列几个特定位点最大效应(maximal effict，Emax )：当药量和浓度继续增加而药效达到极限不再上升时的效应，也称效能（efficacy). 反映药物的内在活性。 效价强度(potency)：能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。反映药物与受

7、体的亲和力。最小有效量（minimal effective dose)：能引起效应的最小剂量。也称阈剂量。 importantimportant效能与效价的临床意义 比较药物作用的强弱 important 对数剂量-效应曲线- 表示效价强度和效能的区别A.表示两药效价强度不同，效能一样；B. 表示两药效价强度和效能都不同 各种利尿药的作用强度及最大效能比较 ABA质反应几点说明（要点）质反应决定效应的因素是个体反应的差异性质反应的量效曲线是测定某一剂量下某种效应发生频数的指标质反应所研究的对象是群体从质反应的量效曲线可以看出下列几个特定位点半数有效量(median effective dose

8、 ED50 )：能引起50%动物出现阳性反应的药物剂量。 半数致死量(median lethal dose LD50 )：能引起50%动物出现死亡的药物剂量。 临床意义： 评价药物安全性 药物作用机制 研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用（阐明药理效应的初始反应及其中间各环节）载体 酶 细胞膜的离子通道 核酸受体免疫系统基因 第三节药物与受体 受体(receptor)的概念、特性配体(ligand),也称第一信使（内源性、外源性）激动药(agonist)拮抗药(antagonist) 受体脱敏（receptor desensitization)受体增敏（ receptor hypersensi

9、tization)二、受体的概念和特性受体(receptor)的概念: p29配体(ligand)的概念:是能与受体特异性结合的物质,也称第一信使.受体的特性：灵敏性（sensitivity) 特异性（specificity) 饱和性（saturability) 可逆性（reversibility) 多样性（multiple variation)important三、受体与药物的相互作用、受体学说1、占领学说 2、备用受体学说（修正占领学说）3、速率学说4、变构学说（又称二态模型学说）（一）、受体学说1、占领学说 (occupation theory) p29要点: 药理效应的大小与药物占领受

10、体的数量成正比。 药物与受体的相互作用是可逆的。 药物浓度与效应服从质量作用定律。 占领学说适用于激动剂。不足: 不能解释一些药物占领受体后，为什么不产生效应的现象。不能解释某些药物在引起最大效应时,靶器官尚有95-99的受体未被占领的事实。(一)、受体学说（续）2、备用受体学说（spare receptor theory）p31要点:药物引起最大效应时,不一定占领全部受体药物即具有亲和力（affinity) ，又具有内在活性(intrinsic activity, ) 才能引起生物效应。只有亲和力而无内在活性不产生效应。亲和力是药物与受体的结合能力,内在活性是药物引起最大生物效应的能力。激动

11、剂 ，部分激动剂,拮抗剂 药物引起最大效应时,未被占领的受体叫储备受体3、速率学说(rate theory)要点：药物的作用并不与被占领的受体数量呈正比，而是与单位时间内药物分子同受体相接触的总数成正比。(一)、受体学说（续）（一）、受体学说（续）4、变构学说（allostearic theory)又称二态学说(two state theory)p35 要点：受体有两种状态，既静息态（Ri)和活化态(Ra)，二者可互变。激动剂主要与Ra结合，拮抗剂与Ri及Ra亲和力相等，部分激动剂与Ra及Ri均有一定的结合,但与Ra 亲和力大。与Ra结合可产生效应，与Ri结合则不产生效应。、受体药物反应动力学

12、D+RDRE反应达到平衡时：KD=D DR R 因为RT=R+DR（RT为受体总量），代入上式 DR RT =DKD+ D =EEmaxKD是解离常数D: 药物 R: 受体DR: 药物-受体复合物 E: 效应 通过受体动力学的学习,来了解配体、受体、两者 结合体及效应之间的关系。当D=0时，效应为0，当DKd时，DR/RT=100%，达最大效能，即DRmax=RT当DR/RT=50%时，即50%受体与药物结合时，KD=D 解离常数KD即游离药物的浓度KD值越大，引起最大效应所需的药物浓度越大，亲和力越小，结合型药物越少，两者成反比。亲和力：药物与受体结合的能力 DR RT =DKD+ D =E

13、Emax亲和力指数:pD2=-logKdpD2=-logKD（解离常数KD的负对数为亲和力指数pD2)亲和力指数的值与亲和力成正比内在活性(intrinsic activity)： 激活受体产生药理效应的能力，用表示 激动药=1; 拮抗药= 0; 部分激动药0 1药物作用取决于亲和力和内在活性两药亲和力相等时其效应强度取决于内在活性强弱两药内在活性相等时则取决于亲和力大小A图 a,b,c三药与受体的亲和力（pD2）相等，但内在活性（Emax）不等B图 a,b,c 三药与受体的亲和力（pD2）不等，但内在活性（Emax）相等药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响 四、作用于受体的药物分类

14、1、激动药 （ agonist） 概念：既有亲和力又有内在活性的药物 分类：完全激动药（full agonist) =1 部分激动药（partial agonist) 0 12、拮抗药 （antagonist） 概念：有亲和力而无内在活性的药物。 =0 分类 ：竞争性拮抗药 激动药Emax不变 激动药量效曲线右移 拮抗参数pA2 非竞争性拮抗药 Emax下降 曲线右移important竞争性拮抗药(competitive antagonist)与受体结合是可逆的，能与激动药竞争同一受体，拮抗药的作用可被增加激动药的剂量而取消增加激动药的剂量，量效曲线平行右移最大效应Emax不变 pA2（拮抗参

15、数）：概念：p31 表示竞争性拮抗药的作用强度 其值越大，拮抗作用越强 竞争性拮抗药最大反应不降低曲线平行右移非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist)与受体结合是不可逆的，不能与激动药竞争同一受体，但它与受体结合可妨碍激动剂与受体结合。量效曲线右移，但不平行Emax下降，量效曲线下移，增加激动药也不能取消拮抗药的作用 非竞争性拮抗最大反应降低曲线不平行右移五、受体的类型1. G-蛋白偶联受体 2离子通道偶联型受体3具有酪氨酸激酶活性的受体 4细胞内受体六、细胞内信号转导概念：受体在识别相应配体（第一信使）并与之结合后，细胞内第二信使(second messenger)如环磷酸腺苷（cAMP）等物质增加，参与细胞的各种生物调控过程， 将获得信息增强、分化、整合并传递给效应器，才能发挥其特定的生理功能或药理效应。这种将细胞外信息传递到细胞内的过程称为信号传导。参与细胞内第二信使的物质：环磷酸腺苷（cAMP）环磷酸鸟苷（cGMP）肌醇磷脂钙离子 第一信使 为细胞外的信使物质 如：内源性、外源性第二信使 为细胞内产生