肖志坚-骨髓增生异常综合征的精确诊断

1、文档编码 : CH5H5R6M10E6 HO4E9L6C5D3 ZU6U3G10X4K2骨髓增生反常综合征的精确诊断肖志坚骨髓增生反常综合征（myelodysplastic symdrome, MDS）是一组克隆性造血干细胞疾病,其特点是血细胞削减,主要髓系细胞一系或多系发育反常（dysplasia）, 无效造血,以及演化为急性髓系白血病（AML）的风险增高； 自 1982 年 FAB协作组首次定义的诊断与分型标准,在过去的三十多年里,几经补充修改,日趋完善；近年,随着细胞遗传学、流式细胞术骨髓单个核细胞免疫表型分析和第2 代测序技术检测基因突变等新的诊断技术在临床的推广应用,MDS的诊断已进

2、入一个精细化时代；一个高度怀疑 MDS患者,在病史询问时以下几点应引起高度重视：由于实体肿瘤患者的生存已有显著提高,远期并发症的治疗相关性 MDS/AML也愈且多见, 治疗药物及其累计量和放射治疗的累计量和剂量率等,都应有详尽的记录；假如患者此前有血制品输注史,就应记录输血的频率和累计总量；假如患者有长期血常规检查,其中平均红细胞体积（）是一个特殊有助于诊断的指标,此过程相伴着血红蛋白的逐步下降；患者有一个不断增大的变化过程,对于那些骨髓原始细胞的患者的诊断,需除外那些可有血细胞计数削减且伴有血细胞发育反常的其他血液和非血液系统疾病,以下几种疾病尤应引起留意：大颗粒淋巴细胞白血病 （）,可合并

3、纯红细胞再生障碍性贫血（）、中性粒细胞削减,甚至血小板削减,与MDS的 RCUD应进行鉴别诊断,通过外周血淋巴细胞免疫表型分析（包括 TCR V 分析）及 TCR基因重排不难做出鉴别； HIV 感染,特殊是艾滋病晚期患者,可有血细胞削减和血细胞发育反常外形学转变,HIV 病毒检测和外周血 T 细胞亚群分析有助于 HIV 感染和艾滋病的诊断；先天性红系发育反常性贫血（ CDA）,对儿童和青少年 MDS的鉴别诊断更为重要；“ 骨髓涂片中红细胞系、中性粒细胞系或巨核细胞系中细胞发育反常的比例10%” 是MDS的确定诊断标准之一,WHO 诊断标准 （2022）对血细胞发育反常的外形学特点进行了具体描述

4、, 但已有争论证明由于不同的外形学分析者对原始粒细胞和有核红细胞巨幼样变把握的标准不同,诊断一样率不足80%；为了进一步规范粒细胞发育反常的外形学,最近 , 基 金 资 助 ： 国 家 自 然 科 学 基 金 （ 81470295 ）； 高 等 学 校 博 士 学 科 点 专 项 科 研 基 金（20221106130005 ）作者单位： 300020 天津,中国医学科学院、北京协和医学院血液病医院血液学争论所；实验血液学国家重点试验室IWGM-MDS对粒细胞发育反常定义做了以下主要修订：将“ 小或反常大的中性粒细胞” 改为“ 巨大分叶核中性粒细胞（macropolycytes）” 且做出规定

5、应至少达正常分叶核中性粒细胞大小的 2 倍；将“ 胞质颗粒削减或无颗粒”定义 为胞质颗粒削减至少至正常细胞的 2/3;将“ 胞核棒槌小体（4 个以上,非性染色体相关的）” ,“ 反常染色质凝集（大块状,有清亮区分隔）” 和“ 非假性 Pelger-H et 样核反常的其他核发育反常（指不符合已有发育反常外形学定义但确有反常） ” ；这些粒细胞发育反常的界定是否可以进一步排除或削减外形学观察者之间的差异仍有待进一步验证；全部疑似 MDS 的患者均应做骨髓活检,其价值在于： 当骨髓穿刺混血时, 籍助 CD34-免疫组织化学染色（IHC）与 AML 进行鉴别； 籍助 CD34-IHC与低增生性 AM

6、L 进行鉴别； 与再生障碍性贫血（AA）进行鉴别：检测 CD34 +祖细胞反常分布 / 定位（ ALIP）； 籍助IHC（CD31、CD42 或 CD62）观看巨核细胞外形和反常集合； 确定是否有骨髓纤维化；除外其他髓系肿瘤； 低增生性 MDS 的诊断； 当染色体核型分析无分裂相时可用原位FISH进行细胞遗传学分析； 查明有否血管生成增多（CD34-IHC）； 诊断 MDS-U 或系统性肥大细胞增多症合并 MDS；“ 典型的染色体反常（常规核型分析或 FISH）” 是 MDS最低诊断标准中 3 个确诊条件之一；常规染色体核型分析是全部怀疑 MDS患者的必做检查之一；常规核型分析必需有可供分析的

7、 2025 个核分裂像才能做出判定,如不能获得足够核分裂像时,FISH检测（应至少包括 5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、 CEPY和 p53 等探针）是常规核型分析的必要补充；全基因组或靶向基因测序争论揭示 MDS的受累基因约 60 个,最常受累基因有 SF3B1、TET2、 SRSF2、 ASXL1、DNMT3A和 RUNX1,这些基因突变频率均在 10%以上；尽管约 90%的患者存在有细胞遗传学和或基因反常,也就是说可以找到克隆性证据,但现有 MDS基因反常, 仅发觉 SF3B1基因突变与骨髓环状铁粒幼红细胞增多有较特异的相关性,可以用于分型诊断,约 70%的 RAS和 R

8、CMD-RS存在有 SF3B1基因突变； 2022 年版的 NCCN MDS指南已将基因突变检测作为 MDS的举荐诊断方法； 由于受累基因较多,临床作为常规检测尚存在卫生经济学瓶颈,此外,有些基因突变发生率极低,且其临床意义也不明确,因此,现阶段至少可以将 SF3B1、TET2、 SRSF2、 ASXL1、DNMT3A和 RUNX1等基因列入诊断常规骨髓细胞流式细胞术检查在MDS 的诊断中的应用近年也有了长足的进展；新近相继提出了 2 个积分系统, Ogata MFC-score和 the RED-score,联合这 2 个积分系统对 MDS 诊断的敏捷性和特异性分别为 87.9%和 88.9%；2022 年 ELN MDS流式工作组提出过一个流式细胞术分析的指南,年在此基础上国际MDS 流式工作组（） 又提出了一修订指南,目前我国亟需依据该指南规范流式细胞术分析；体外骨髓干祖细胞培养亦为的帮忙诊断方法,检测；但该检测基本没有作为绝大多数医院的常规综上, 的诊断应抓住几个关键词：其一, 血细胞计数削减,该词的关键是除外其他血液与非血液系统疾病引起的血细胞计数削减；其二,发育反常,查找发育反常的证据,主要从广义的细胞