难治性急性白血病中西医诊治

1、难治性急性白血病中西医诊治第1页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四个人工作学习简历1981年9月入北京中医药大学中医系中医专业；1987年7月留校在东直门医院血液内科工作至今；1994年9月1997年7月，北京中医药大学中西医结合临床专业硕士1999年8月2000年11月，协和医院血液科进修2002年9月2005年6月，北京中医药大学中西医结合临床专业博士2002年11月2003年8月，日本国东京都医疗社团疗心会中医诊疗工作第2页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四重点内容白血病的定义及特征诊断难治性白血病的要点急性白血病治疗的基本方法中西医治疗的新观念第

2、3页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四历史的回顾1845年Bennete 和Virchow 报告白血病。1865年Lissaure用含砷剂的Fowler液治疗CML1932年美国人Forker在北京协和医院建立血液病实验室。1948年Farber首次用MTX治疗儿童ALL。1970年后逐步建立现代白血病学。第4页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四现代白血病学实验白血病学及病毒病因学白血病细胞遗传学白血病分子生物学（凋亡和多药耐药）白血病动物实验学（动物模型和细胞系)白血病病理学微小残留白血病细胞研究造血干细胞移植生物免疫治疗第5页，共130页，2022年

3、，5月20日，1点9分，星期四第6页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四细胞图造血干细胞定向干细胞成熟细胞第7页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四第8页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四白血病的定义 白血病是一组造血系统的恶性肿瘤。造血干细胞及祖细胞的恶变，导致某一细胞系列失去进一步分化成熟的能力，恶性增殖。 不能分化为成熟和具有正常功能的细胞。侵润各种组织和器官，造成相应的损害。贫血，感染，出血，脏器功能损害。第9页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四病因及发病机理 化学因素：苯，橡胶，烷化剂等。放射因素：遗传因素：

4、家族易感，染色体异常， 基因变异微生物因素：HTLV，EBV，HP第10页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四流行病学发病率：34/10万人。占肿瘤的5%。小于10岁者，以ALL为主； 2040岁，以AML居多，ALL次之； 大于40岁者，以AML和CML为主。我国以AL最多，AML多于ALL。第11页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四发病率及死亡率全世界白血病年发病例数40万人左右，占各种恶性肿瘤发病率的第六位；中国年发病人数大约12万人，居中国恶性肿瘤发病率的第八位。美国2004年发病1万例，死亡7100例，死亡率70。第12页，共130页，2022年

5、，5月20日，1点9分，星期四如何诊断白血病？临床表现一般症状：发热和感染，出血，贫血特殊表现：白血病细胞侵润体征实验室检查血象：WBC，Hb，PLT骨髓象：形态学和细胞化学免疫化学：细胞遗传学： 第13页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四关键在骨髓！骨髓细胞形态学：增生程度；瑞氏染色细胞组织化学：POX；ALP；NSE免疫化学：抗原，受体，细胞因子，酶，基因片段等。突变的抗原：AML1-ETO, BCR-abl过度表达的抗原： PR3,WT1染色体电镜第14页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四急性白血病（AL）起病急，自然病程少于6个月，骨髓中原始细胞

6、在30以上（FAB分型）。根据细胞形态学可分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓细胞白血病AML）。第15页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四急性淋巴细胞白血病（ALL）根据细胞形态学和临床预后的不同，将ALL分为L1，L2，L3三个亚型。L1型：以小淋巴细胞为主。L2型：细胞大小有明显异质性。L3型：大细胞。与临床预后关系密切，L1型的预后较L2型好，L3型难获缓解，预后差。 第16页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四急性髓性白血病（AML）临床将AML分为7个亚型。 M1：（急性未分化型原始粒细胞白血病）M2：（急性部分分化型原始粒细胞白血病）M3

7、：（急性早幼粒细胞白血病）M4：（急性粒、单核细胞白血病）M5：（急性单核细胞白血病） M6：（急性红白血病） M7：（急性巨核细胞白血病）第17页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四WHO分型(MICM分型)细胞形态学(morphology)、免疫学(immunology)、细胞遗传学(cytogenetics)、分子生物学(molecular biology）第18页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四急性白血病分型WHO分型：BM原始细胞20；FAB为303大类：1.急性髓细胞白血病（AML）2.急性淋巴细胞白血病（ALL）3.急性白血病系列不明第19

8、页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四AML：4类19个亚型有特定细胞遗传学易位的AML：伴有t(8;21)； 伴有inv(16)；急性早幼粒细胞白血病，伴有t(15;17) 和变异型；伴有11q23(MLL)异常。伴多系增生异常的AML：既往有MDS；既往无MDS。治疗相关性AML和MDS：烷化剂相关的；拓扑异构 酶抑制剂相关的。不能在其它方面分类的AML：AML微分化型； AML未成熟型；AML成熟型；急性粒单核细胞白血病；急性单核细胞白血病； 急性红细胞系白血病；急性巨核细胞白血病；急性嗜碱细胞白血病；急性全髓系增生伴骨髓纤维化；髓系肉瘤第20页，共130页，2022年

9、，5月20日，1点9分，星期四ALL：3类前体B细胞急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤前体T细胞急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤Burkitt淋巴瘤/白血病（累及PB和BM者为ALL；累及淋巴结和结外组织皮肤、软组织、骨为淋巴瘤） 2-5岁儿童ALL预后好，1岁9岁预后差第21页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四急性白血病系列不明急性未分化白血病（AUL）急性双系列白血病（两群细胞分别表达）急性双表型白血病（两群细胞同时表达） 分化幼稚，预后差第22页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四免疫表型B细胞：CD19,CD20,CD22,CD79a；T细胞：CD1,CD2

10、,CD3,CD4,CD5,CD7,CD8；淋巴细胞：TdT+粒细胞：CD13,CD33,CD11b,CD15,CD117；cMPO单核细胞：CD14,CD11b红细胞：CD71巨核细胞：CD41,CD61第23页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四（一）发热和感染约半数以上患者以发热起病，当体温38.5时常常是由感染引起。感染是AL最常见的死亡原因之一。在初诊发热的AML，感染占50%70%。据国外494例AL1894次发热分析，明确为感染者占64%，不明原因者35%，非感染性仅占1%。 第24页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四AL发生感染的机制中性粒细

11、胞数量减少和功能缺陷 免疫缺陷皮肤粘膜屏障的破坏更有利于病原体的入侵院内感染 感染以口腔、肺部、肛周常见。皮肤粘膜感染很少化脓，易形成蜂窝织炎。胃肠道感染常是脓毒血症的主要来源。泌尿系感染时症状不明显；第25页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四感染特点早期感染为G球菌如粪链球菌、金葡菌或表葡菌引起；中期G杆菌感染多见。以硝酸盐阴性、肺炎和绿脓杆菌为多，占感染死亡的75，尤其是假单孢菌感染患者常出现典型的坏死性皮损，死亡率高。结核复发也有报道。真菌常为终末期感染，也有发生在早期，尸检发生率占13，以念珠菌及曲菌多见。AL发生病毒感染时，病情常较凶险。巨细胞病毒（CMV）常见于

12、AL缓解期。第26页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四 （二）出血 约1/3以上患者起病时伴出血倾向在未并发DIC者，出血发生率约67%75%，死于出血占38%44%。并发DIC的患者，几乎全部有出血，其中死于DIC者占20%25%。 第27页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四出血的机理 血小板减少：占95%。皮肤瘀点、瘀斑和齿龈渗血最常见，可有鼻衄和月经过多。视网膜出血时可引起失明，蛛网膜下腔出血常引起突然死亡。 血管壁损伤凝血障碍抗凝物质增多 第28页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四（三）贫血 约2/3 AL患者在确诊AL时有中

13、度贫血，某些AL在发病前数月甚至数年可先出现难治性贫血。 第29页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四贫血发生的机理AL的白血病克隆能抑制正常多能造血干细胞以及红系祖细胞，并使红系祖细胞对红细胞生成素的反应性降低无效性红细胞生成 溶血 其它 第30页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四 （四）淋巴结和肝脾肿大 50ALL诊断时有淋巴结肿大，常见为浅表淋巴结肿大。60%80% T-ALL有纵隔淋巴结肿大，但较少引起气管、颈静脉压迫等症状。在AML中以4及5发生淋巴结肿大多见。临床上肝脾肿大以ALL最为显著，少数AML也可有轻至中度肝脾肿大。巨脾主要见于慢粒急变

14、、毛细胞白血病及幼淋巴细胞白血病等。 第31页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四 （五）神经系统 中枢神经系统白血病CNL以蛛网膜及硬脑膜的浸润最高，其次为脑实质、脉络丛及颅神经，可发生在活动期或缓解期。约有2%AL初诊时有脑膜白血病，如未进行CNL预防处理，则70%的ALL、20%40%儿童及5%成人AML可发生脑膜白血病。脑脊液检查可见压力增高、细胞数增多，蛋白增多，糖降低。可检出白血病细胞。白细胞瘀滞导致小血管阻塞以及出血性梗塞，类脑血管意外；患者有头痛、轻瘫，迅速进入昏迷，常致死亡。第32页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四 （六）口腔及皮肤 白

15、血病细胞浸润口腔粘膜可引起齿龈肿胀或巨舌白血病性齿龈炎常继发感染、出血、口干燥症。AL可首发于皮肤。表现有白血病疹（淡紫色小丘疹，常发痒）、结节、斑块和溃疡等。 皮肤感染多表现为蜂窝织炎，常呈大片状，迅速发展，最常见于面部，多由G+引起。病毒性皮炎常发生在化疗中或后，以单纯疱疹及带状疱疹为多见。绿色瘤和原粒细胞肉瘤可发生在皮肤和乳腺部位。第33页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四（七）心脏和呼吸系统 肺部表现可由感染、浸润及白细胞郁滞等引起。初诊时占5%，尸检中发现占50%。浸润多位于血管和小支气管周围，但肺梗塞者罕见。肺门和纵隔淋巴结肿大发生率分别为27%和36%。 AL

16、L可出现渗出性胸膜炎及血性胸水，并可与结核等并存。高白细胞AL可导致呼吸窘迫综合征，病死率高。心肌及心包浸润，尸检报告可达35%，多见于ALL；有临床症状者仅5%，可表现为心肌炎、心律紊乱、心衰，偶有心包炎表现。 第34页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四 （八）骨和关节 骨痛及胸骨下端压痛常见，尤以ALL多见。初诊时有骨、关节症状者ALL占11%，AML占2%。慢粒急变常有显著骨痛。 骨痛可由于：白血病细胞影响骨膜；不明原因的骨梗塞；高尿酸血症致痛风发作；溶骨性粒细胞肉瘤等造成。骨骼病变可通过线摄片、骨扫描等检查而诊断。第35页，共130页，2022年，5月20日，1点9

17、分，星期四（九）性腺 性腺浸润占427%，约25ALL初诊时即有睾丸白血病。由于对CNL的有效防治，使睾丸白血病成为第二个髓外复发的部位。尤以白细胞明显增高病例以及ALL更易发生。病变睾丸可无症状，常呈双侧或单侧弥漫性肿大，质硬，不透光，可经局部穿刺或活检证实。卵巢白血病症少见。阴茎异常勃起偶见于AL患者，可能和海绵体内白血病细胞栓塞有关。 第36页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四 （十）其它 25%患者在确诊白血病时胃肠道已有白血病浸润，但临床表现少见；即使有症状，也与浸润程度不相称，表现为腹痛、腹泻、胃肠道出血、盲肠炎症、肠梗阻等。白血病肾脏浸润率可达52%。白血病细

18、胞可浸润甲状腺、胰腺、下丘脑和垂体后叶，且可并发糖尿、低血糖或尿崩症等。低血糖系外周血大量白血病细胞窃取血糖所致。 第37页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四 AL的生化代谢紊乱 高尿酸血症 是AL最常见的代谢紊乱。由于AL细胞的高代谢状态，故尿酸可增高，尤其当诱导缓解化疗后，白血病细胞大量崩解，使血浆尿酸浓度显著增高。大量尿酸由尿中排泄，可导致严重肾病，甚至急性肾功能衰竭。电解质紊乱 变化多端，无一定规律性。第38页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四预后因素1.遗传学因素：低危组：CR率80-90%；5-DFS 50-70%中危组: 70-80%； 2

19、0-40%高危组： 40-60%； 5-20%2年龄；（60岁）3初诊时白细胞数；（5万）4有无MDS/MPD前驱血液病史；5是否与治疗相关。第39页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四急性白血病的治疗概况儿童优于成人。ALL优于AML。成人AML CR:6080%。5年DFS:15%成人ALL CR:8085%。5年DFS:3040%Allo-SCT 4年生存率60%Auto-SCT 4年生存率50%第40页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四AL治疗策略目的：缓解并治愈手段：化疗及综合治疗原则：规范与个体化方法：第41页，共130页，2022年，5月20

20、日，1点9分，星期四急性白血病治疗联合化疗诱导分化治疗造血干细胞移植免疫治疗基因治疗靶向治疗第42页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四AL进展1.对初诊患者进行危险度评估和预后分组，根据风险程度确立治疗方针和策略；2.监测微小残留病（MRD），根据监测结果调整治疗方案；3.靶向治疗；4.免疫治疗；包括单抗、疫苗、免疫细胞治疗等5.加强和改进支持治疗；6.多药耐药（MDR）逆转剂的研究和应用。第43页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四宿主疾病疗效化疗疗效(个体化)的三大要素治疗第44页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四治疗效应三要素与药

21、物代谢的相关性WBC计数疾病宿主基因型MICM代谢酶表型治疗种族年龄性别代谢酶表型基因型化疗方案剂量/强度早期治疗反应代谢酶变异MDRMRDCDA/DCKRFCDHFRASase第45页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗的实施第46页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四AML治疗策略：NCCN1诱导治疗阶段：标准73，Ara-C 100mg/m2 蒽环类（IDA:8-10 mg/m2；MTZ：8 mg/m2；DNR:35-45 mg/m2）2缓解后治疗阶段：60岁：HD Ara-C3g/m2,q12h,d1,3,5；4程停用（短而强）60岁：MD Ar

22、a-C1-1.5g/m2/d,4-6次（t(8;21)和inv16是HDAC的最大受益者；APL：ATRA蒽环类，CR后维持1年）第47页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四AML治疗进展1.细胞毒药物2.靶向治疗：分基因靶向；分子靶向；发病机制靶向。抗CD33单抗Mylotarg（GO）：60岁，第一次复 发，不适用标准细胞毒治疗的AML。法尼酰基转移酶抑制剂（FTI）：RAS基因突变； R115777FLT3抑制剂（酪氨酸激酶）：PKC412,SU541针对甲基化：AZA氮杂胞苷针对bcl-2：凋亡第48页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四难治性AL标

23、准经常规化疗2疗程未达CR。获CR后6个月内复发。持续CR6个月后复发，用一个标准化疗再诱导无效（耐药复发）。在维持治疗中复发。2次以上复发。第49页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四符合AL诊断标准和如下6项中的任何1项经标准化疗2个疗程未获CR临床CR后正规强化、巩固治疗中复发由慢粒急变或由MDS转化的AL，经标准化 疗1个疗程未CR杂合(混合)AL或兼2个异常抗原表达，经标准化疗1个疗程未CR初诊时外周血WBC100.0109/L多药耐药蛋白表达阳性（Pgp、MRP、LRP的3项指标中1项阳性率5%）第50页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四难治性

24、AL概述F难治性急性白血病是临床治疗中的难题F主要原因是白血病在接受化疗过程中产生了多药耐药性（MDR）F针对耐药白血病目前尚无理想治疗药物F现有的西药逆转剂或由于脏器毒性过大， 或由于作用靶点单一等原因，使临床应用受限第51页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四 难 治 ？敏感白血病细胞耐药白血病细胞化疗药物原发耐药继发耐药临床疗效降低耐药白血病细胞对抗癌药物敏感性降低第52页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四蛋白质异常导致MDR：P糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药相关蛋白（ LRP）酶改变导致MDR 磷酸激酶C（PKC）、DNA拓

25、扑异构酶（Topo ）、谷胱甘肽（GSH)、谷胱甘肽S转移酶（GST）、 DNA聚合酶 、过氧化物酶(MPO) 等 激素受体量和亲和力改变，甾体受体蛋白减少与细胞凋亡有关。NF-KB、bcl-2、p53、c-fos等基因耐药白血病细胞第53页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四耐药白血病细胞敏感白血病细胞化疗药物通过不同途径作用于耐药白血病细胞 钙离子通道阻滞 剂 钙调蛋白拮抗剂 免疫调节剂环孢 特异性单克隆抗 体 抗疟及心律失常 药 类固醇类激素类 药 抗雌激素类型药 物 抗生素类如红霉 素 提高临床疗效各种酶类抑制制 剂 蒽环类及长春新碱细胞诱导分化制 剂 促进细胞凋亡药

26、 物 表面活性制剂等 等 第54页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四难治性AL存在的问题？ 难治主要原因 多药耐药（MDR）提高疗效关键 克服AL细胞MDRAL耐药逆转剂 临床应用受到限制关键解决措施 积极寻找有效药物第55页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四延缓耐药发生大剂量联合化疗短期集中化疗逆转耐药：异搏定和环孢菌素A个体化给药药敏感试验药代动力学测定第56页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四难治性AL治疗展望化疗SCT生物免疫治疗中医中药第57页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗策略的转变增加剂量强度

27、Nor CR, nor cure更新方案组合联合保护剂个体化给药第58页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗保护剂G-CSF/GM-CSFEPO/IL-11/TPO美斯钠5-HT3受体拮抗剂氨磷汀 Amifostine双磷酸盐/伊班磷酸右丙亚胺甲酰四氢叶酸钙第59页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四生物免疫治疗细胞因子单克隆抗体: CD33Mab，CD20Mab同位素标记抗体疫苗过继性细胞免疫治疗：DC/CIK第60页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四造血干细胞移植(HSCT) 造血干细胞（HSC）：自我更新；多向分化潜能。HSCT

28、即造血干细胞归巢和动员。可移植的HSC由静脉移植经外周循环进入受体后必须在骨髓内准确地识别和定位并与造血微环境相结合，进行增殖、分化，才能发挥重建宿主造血和免疫功能，这一过程称为归巢。第61页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四外周血干细胞移植(PBSCT) 由于干细胞采集方便，移植后造血重建快等优点得到广泛应用并大有取代骨髓移植的趋势。在PBSCT中将HSC从骨髓中动员至外周血是PBSCT的第一步。因此HSC归巢和动员特性是影响HSCT效果的重要因素。第62页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四 HSCT进展1.干细胞来源多元化：已告别供者来源困难的时代。

29、2.预处理技术的个性化：特异性免疫耐受形成；非清髓（细胞毒免疫抑制剂）3.并发症处理技术的提高：感染和GVHD：药物；去T 给患者建议一个最适的治疗方案，使之不至于失去移植机会。6570岁第63页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四HSCT分类根据来源不同分：1.骨髓移植（BMT）、2.外周血干细胞移植（PBSCT）、3.脐血干细胞移植（CBT）。根据供者不同分：1.异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）、2.自体造血干细胞移植（auto-HSCT）第64页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四异基因造血干细胞移植有血缘：HLA相合同胞 HLA不合亲属非血

30、缘：HLA相合 HLA不合受者选择：适应症；移植时机；年龄供者选择：HLA相合同胞；非血缘URD；半相合 非血缘脐带血 是否可行；是否及时；是否易得；结合患者病情移植方式选择：BMT；PBSCT；CBT第65页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四一些看法非血缘供者资料库：美国（NMDP）；台湾慈济；中国HSC资料库（30万份）。患者年轻；疾病在非进展期；HLA配型相合效好；应该在诊断1年内完成。CML：CP期1年好；AP、BP首选HSCTMDS：中高危年轻患者尽早行HLA相合同胞供髓的HSCTPh+ALL：缓解期短，复发率高，CR后尽快移植第66页，共130页，2022年，5

31、月20日，1点9分，星期四GVHD移植物抗宿主病aGVHD：100天内； 皮肤、胃肠道、肝脏cGVHD：累及更为广泛 自身免疫疾病第67页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四供者选择的顺序：1. HLA完全相合的同胞供者， 男性患者尽量不选择女性供者；2. 5/6位点相合有血缘关系供者；3. HLA完全相合无血缘关系供者；4. 4/6位点相合有血缘关系供者；5. 4/6位点相合无关脐血（细胞数3107/kg）；6. 3/6位点相合有血缘关系供者。第68页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四自体造血干细胞移植（auto-HSCT） 将预先冻存的自体造血干细胞移

32、植至经大剂量化疗和或放疗后的受者，从而使其重建造血和免疫系统的过程。超常剂量；最大限度地杀灭体内肿瘤细胞和异常细胞。第69页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四特点：1.不受供者干细胞来源的限制；2.患者年龄放宽至65岁；3.移植过程中并发症和移植相关死亡率低；4.移植后生活质量影响小。缺点：1.缺乏移植物抗肿瘤（GVT）作用，原发病的复发率高；2.造血干细胞需冷冻保存，需相应的保存条件。第70页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四分自体外周血造血干细胞移植及自体骨髓移植PBSCT优点：1.造血重建快，中性粒细胞和血小板减少的时间短，从而减少住院时间；2.采

33、集方便，病人易于接受；3.对于既往接受局部放疗或骨质破坏、浸润等，不能采集骨髓者可采外周血；4.可能会减少肿瘤细胞的污染。第71页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四首选自体移植1. NHL；HD；MM2. 首选异基因，缺少HLA配型供者；年龄高危等。AML、ALL、CML、MDS3. 自身免疫病；部分实体瘤。第72页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四基本步骤：1.病例选择；2.干细胞动员、采集和冻存；（80冰箱或液氮保存）3.预处理；4.造血干细胞回输；(中心静脉，快速复苏、回输）5.并发症的预防和处理；6.移植后治疗。（生物治疗IL-2；IFN）第73

34、页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四动员：使干细胞暂时从骨髓向循环池漂移，以利于采集。（化疗和细胞因子）正常CD34+细胞只占外周血有核细胞的0.06%，采集足够量需循环40150L，持续9小时；动员后，采集1-2次，每次1012L，3-4小时即可，CD34+细胞数量为2106/kg。影响动员因素：1.既往接受过对干细胞损害的药物：如马法兰，氮芥，铂制剂和福达拉宾；2.疾病状态；3.年龄；4既往放疗史；5动员方案不适宜或细胞因子剂量低。第74页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四移植时机：最主要的是获得最小瘤负荷和机体各重要脏器包括造血系统功能完整性之间的

35、平衡。 预处理目的：清除体内的肿瘤细胞或异常细胞；清空骨髓腔，为造血干细胞归巢提供空间。第75页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四CML：4个1第一个被认识的白血病：1845年描述特异的细胞遗传学标志：Ph染色体（60年代）t(9;22)(q23;q11)分子发病基础：BCR/ABL（90年代）P210bcr-abl基因产物靶向治疗：信号传导阻滞剂（90年代）第76页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四CML诊断：骨髓Ph染色体或BCR/ABL是诊断必要条件中位存活：CP: 3-4年 AP: 1年 BP: 6月第77页，共130页，2022年，5月20日，

36、1点9分，星期四CML分期CP：AP： 1.原始细胞在外周血或BM10%19%； 2.外周血中嗜碱细胞20%； 3.与治疗无关的持续性PLT减少或增高； 4.与治疗无关的脾增大； 5.遗传学示克隆演变。BP：1.外周血或BM中原始细胞20%； 2.髓外浸润； 3.骨髓活检示原始细胞聚集或成簇。第78页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四疗效标准：完全血液学缓解：CHR完全遗传学缓解：CCyR：Ph+为0主要遗传学缓解：MCyR：Ph+35%主要分子缓解：巢式PCR转-；实时定量PCR下降3-4个对数级或0。第79页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四CML治

37、疗甲磺酸伊马替尼：2003CML治疗指南为CP首选药物。持续应用，持续受益，延长疗程，分子学反应持续增加，有治愈CML的潜在可能。各期有效；起效快；口服方便，安全，副作用小，生活质量高；并不能逆转基因。干扰素：CP期用；白细胞过高时暂时不用，降至2万以下时再用，皮下注射好，6月未达CHR，12月未达CCY则停药。Ara-C 25mg/d,iH,15d/月3月。异基因骨髓移植是当今唯一能治愈CML的方法。30岁AP/BP一旦CR即行。第80页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四骨髓增生异常综合征MDSMDS是一种起源于恶性造血干/祖细胞异质性明显的克隆性疾病，临床上以单系或多系

38、血细胞减少为表现，晚期多进展为造血功能衰竭或转为白血病。发病机制：造血细胞异常；基因异常；免疫异常50%有染色体异常（数目异常；易位）：-5，-7，-17，-Y,+8,+21有血小板增多的MDS（异常3q26）第81页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四MDS治疗进展免疫抑制治疗： ATG/ALG CsA:35mg/kg/d，分二次口服。一般200mg/d开始1月，加至300mg/d，至少用3个月判效。用药2W后测浓度。肾毒，齿龈增生；毛发增多； 强的松 1mg/kg/d12月，渐减量。（免疫相关MDS）细胞因子：反应低下，EPO：小剂量无效，1万2万/d，iH。第82页，共

39、130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四MDS靶向治疗：针对MDS发病中原癌基因激活，抑癌基因失活，DNA修复转录异常，增殖分化信号传导异常，骨髓微环境改变，异常凋亡增加等，在分子水平干预。抗血管生成：反应停：100400mg/d，3月以上，1/3有效。单抗第83页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四低危MDS阶梯治疗一线：1.雄激素小剂量ATRA（10mg/d）3月2.pred：1mg/kg/d二线：1.CsA2.EPO3.反应停三线：1.CsAEPO2.CsApred3.单抗第84页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四中高危MDS治疗单药物化疗

40、细胞毒15氮杂胞嘧啶:75mg/m2/d7d/28d一疗程,iH；25氮杂脱氧嘧啶:45mg/m2/d3d/6W一疗程,iH；3马法兰:2mg/d3-4W,休1-2W；羟基脲:0.5-1g/d；4小剂量Ara-C:10-15mg/d10-14d,休1-2W；HHr: 0.5-1mg/d,连用1-2W；Acla；VP165拓扑替康6氟达拉宾:25mg/m2/d,3-5天联合化疗：AL用量1/3或1/4。骨髓移植：理论上是治愈MDS的唯一办法。 30岁，异基因，3年DFS40%,复发18%； 65岁，自体，CR1后做，2年DFS39%，复发64%。第85页，共130页，2022年，5月20日，1点

41、9分，星期四治疗相关性白血病TRL 与化放疗有关，如烷化剂，VP16等。拓扑异构酶II抑制剂相关白血病的特点为染色体平衡易位和较短潜伏期（2-4年）烷化剂相关白血病常见5或7号染色体及其抑癌基因的缺失，潜伏期较长（4-6年）多发生在治疗后47年。约25%的患者表现为MDS。TRL多为AML。第86页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四我国对化疗的贡献三尖杉酯碱及高三尖杉酯碱 全反式维甲酸 ATRT三氧化二砷 As2O3羟基喜树碱靛玉红及异靛甲第87页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四急性早幼粒细胞白血病（APL）的靶向治疗是我国上海及哈尔滨对人类的重要贡献

42、。瑞金医院王振义在第45届（ASH）上作了题为“急性白血病诱导分化与凋亡的治疗”报告全世界以ATRA和ATO治疗APL获得了惊人的疗效，全世界已应用ATRA治疗APL超过1万例，CR率高达92%，综合全世界报道5年存活率已达84%。APL已成为惟一可用化疗治愈的白血病。第88页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四中医辨证施治根据急性白血病发生、发展以及在实施常规化疗过程中的不同临床表现，可分三期、八症、二十证候进行辨证施治。三期：化疗前期：4症 化疗期：2症 化疗后期：2症第89页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四 三期之化疗前期化疗前期贫血发热出血骨髓浸

43、润第90页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗前期贫血症：贫血是急性白血病临床主要表现，依据急性白血病类型及其病程主要有以下三种证候：气血两虚；气阴两虚；阴阳两虚。第91页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗前期贫血气血两虚证候证候 气短懒言，语言低微、倦怠自汗、面色萎黄、舌体胖大，舌质淡、脉虚弱。方药 八珍汤加减炙黄芪30g，党参15g，茯苓30g，白术10g炙甘草6g， 当归10g，熟地10g，丹参10g赤白芍各10g，川芎10g 。第92页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗前期贫血气阴两虚证候证候 气短懒言，倦怠自汗，五

44、心烦热，口干咽燥、舌淡红少苔，脉细数。方药 四君子汤合六味地黄汤加减。党参30g，白术10g，茯苓30g，山萸肉10g，熟地10g，泽泻10g，丹皮6g， 炙甘草6g车前子6g(包煎)。第93页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗前期贫血阴阳两虚证候证候 五心烦热，口干舌燥，潮热盗汗，或同时见有畏寒胶冷，面色无华，舌淡舌体胖大，脉细数或细弱。 方药 左归丸或右归丸加减。熟地20g，山药1Og，山萸肉10g，枸杞子10g，仙茅10g，仙灵脾10g，菟丝子20g，龟版胶(烊化)10g，鹿角胶(烊化)10g。第94页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗前期

45、发热症：临床常见以下三证： 阴虚内热；外感风热；邪毒外发。 第95页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗前期发热阴虚内热证候证候 五心烦热，咽干舌燥，潮热盗汗，午后颧红，舌淡红少苔，脉象细数。方药 青蒿鳖甲汤加味。青蒿30g，鳖甲15g，知母10g，细生地10g丹皮10g，地骨皮10g，生甘草6g。第96页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗前期发热外感风热证候证候 发热，微恶风寒或恶热，口干欲饮，汗出，小便黄，舌淡红苔黄，脉数或细数。方药 银翘散加减。银花10g，连翘20g，荆芥穗6g，淡豆豉6g，桔梗6g， 竹叶6g， 牛蒡子10g，芦根20g，

46、生甘草6g，薄荷6g后下。第97页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗前期发热邪毒外发证候证候 发热，口干欲饮，并见疖肿，疮疡，大便干燥，小便黄赤。舌淡红，苔薄黄，脉数。方药 黄连解毒汤加减。银花10g，连翘10g，黄芩10g，黄连6g，公英30g，地丁20g，生地榆30g，生甘草6g。第98页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗前期出血：出血属急性白血病常见症状，且往往又是导致死亡的因素之一，出血常由血小板减少，凝血功能异常所致。出血可分为下述三型治疗： 气不摄血；血热妄行；瘀血出血。 第99页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四

47、化疗前期出血气不摄血证候证候 神疲懒言，倦怠乏力，自汗，舌体胖大，脉虚无力。出血常反复发作，时轻时重，多见机体下半部，以便血、尿血、下肢紫癜、月经过多为主，血色淡暗或淡稀。方药 归脾汤加减。黄芪10g，党参20g，茯苓3Og，白术10g，龙眼肉10g，当归10g，柴胡3g，升麻3g，仙鹤草10g，侧柏叶10g，血余炭6g，炙甘草6g。第100页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗前期出血血热妄行证候证候 身热或五心烦热，口干欲饮或不欲饮，舌红少苔或苔黄，脉数或细数。以机体上半部出血为主，常见鼻衄、齿衄、咳血、吐血及上肢出血等。血色鲜红，血量气多且不易止。方药 犀角地黄汤加

48、味。犀角(水牛角代)30g，鲜生地2Og，赤芍10g，丹皮10g，灵磁石20g先煎，白茅根30g，大小蓟各10g，旱莲草10g，黄芩炭6g。第101页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗前期出血瘀血出血证候证候 身有瘀斑、瘀点、身痛或关节肿胀或徵积、舌暗有瘀斑、瘀点，脉涩或细弱。全身各部位均可见出血，严重者出血骤起，出血量大，极易引起死亡。血色暗紫，挟有血块。方药 桃红四物汤加味。桃仁10g，红花10g，当归10g，生地10g，川芎10g，赤芍10g，鸡血藤30g，藕节10g，三七粉3g(冲)。第102页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗前期髓外浸

49、润：由于白血病细胞恶性增生，而表现髓外浸润症状，常有肝、脾、淋巴结肿大及骨痛，临床根据其浸润部位及表现不同进行辨证施治。 血瘀内阻；痰瘀互阻。第103页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗前期髓外浸润 血瘀内阻证候证候 瘀斑瘀点，胁下徵块，扪之坚硬或见骨痛等，舌暗苔薄，脉细或涩。方药 血府逐瘀汤。当归10g，生地10g，桃仁10g，红花6g，枳壳10g，赤芍10g，柴胡10g，川芎10g，牛膝10g，三棱10g，地鳖虫6g，甘草6g。第104页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗前期髓外浸润 痰瘀互阻证候证候 临床除有血瘀症状外，还有痰核或关节肿痛等

50、。舌暗苔薄，脉弦滑。方药 桃红四物汤合涤痰汤加减。桃仁10g，红花6g，当归10g， 川芎10g，生地10g，赤芍10g，菖蒲10g，半夏10g，枳实10g，胆星10g，陈皮10g，天竺黄10g甘草6g。第105页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四 三期之化疗期化疗期胃肠道不良反应肝功能损害第106页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗期胃肠道不良反应根据临床不同证候表现，可按下述辨证施治 。 脾胃虚弱；胃气不降；肝郁脾虚。第107页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗期胃肠道不适 脾胃虚弱证候证候 面色萎黄，四肢无力，纳差，食后

51、或午后腹胀，大便溏稀，舌淡红苔薄，脉细弱。方药 香砂六君子汤加味。党参10g，白术10g，茯苓20g，生姜3片，大枣4枚，木香3g， 陈皮10g，半夏10g，砂仁3g后下，炙甘草6g。第108页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗期胃肠道不适 胃气不降证候证候 为素有胃疾，化疗时诱发，见有嗳气噎嗝，纳少，严重者食入即吐，舌淡红苔薄，脉细弱。方药 旋复代赭汤加减党参10g，旋复花10g(包)，代赭石10g，生姜6g，半夏10g，大枣10枚，竹茹6g，甘草6g。第109页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗期胃肠道不适 肝郁脾虚证候证候 胸胁痞满，少腹胀

52、痛，便溏或泄泻，舌淡薄，脉细弦。方药 加味逍遥散化裁醋柴胡10g，香附10g，郁金10g，当归10g，白术10g， 白芍10g，茯苓20g，薄荷3g，生姜6g， 甘草6g。第110页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗期肝功能损害由于某些化疗药物长期大剂量应用，会造成肝细胞破坏出现肝功能异常，轻者仅见胁痛、纳差、腹胀；重者则出现黄疽，辨证论治如下： 湿热内蕴；寒湿内停。第111页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗期肝功能损害 湿热内蕴证候(阳黄)证候 面色黄如橘色，纳差，恶心，呕吐，胁胀痛，大便溏稀，小便黄，舌淡红苔黄腻，脉细数。方药 茵陈蒿汤合小

53、柴胡汤加减。茵陈30g，栀子1Og，大黄6g，柴胡10g，黄芩1Og，党参10g，半夏10g，生姜6g，生甘草6g。第112页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗期肝功能损害 寒湿内停证候(阴黄)证候 面色为土色，纳差腹胀，胃脘痞闷，大便不调，舌淡苔水滑，脉弦滑。方药 茵陈五苓散加味茵陈30g，桂枝10g，白术10g，猪茯苓各15g，泽泻10g，车前子(包)10g。 第113页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四 三期之化疗后期化疗后期骨髓抑制肾功能损害第114页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗后期骨髓抑制肝肾阴虚；脾肾阳虚。第

54、115页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗后期骨髓抑制 肝肾阴虚证候证候 五心烦热，潮热盗汗，口干舌燥，两目干涩，腰酸腿软，或见遗精，舌淡红少苔，脉细弱。方药 左归丸加减熟地10g，山药10g，山萸肉10g，菟丝子3Og牛膝10g，丹参10g，枸杞子10g，女贞子10g旱莲草10g，鹿角胶10g(烊化)，阿胶10g(烊化)。第116页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗后期骨髓抑制 脾肾阳虚证候证候 畏寒肢冷，面目虚浮，或见面色恍白，纳差腹胀，大便溏稀，或见腰酸腿软，阳萎早泄，舌淡苔水滑，脉沉弱。方药 右归丸加减。熟地10g，山药10g，山萸肉10g，枸杞子10g，杜仲10g，鸡血藤3Og，菟丝子30g，附片6g肉桂6g，当归10g，丹参20g，鹿角胶10g(烊化) 。第117页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗后期肾功能损害肾阳不足；脾肾阳衰。第118页，共130页，2022年，5月20日，1点9分，星期四化疗后期肾功能损害 肾阳不足证候证候 面色