肾上腺素受体拮抗剂

1、第九章肾上腺素受体拮抗剂【学习目标】.掌握：普奈洛尔的药理作用、临床应用、不良反应及用药注意事项。.熟悉：酚妥拉明的药理作用、临床应用、不良反应及用药注意事项。.了解：其他肾上腺素受体拮抗剂的作用特点。肾上腺素受体激动剂是指一类能与肾上腺素受体特异性结合又不产生或较少产生肾上 腺素样作用，但可阻断去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动剂的药物，这样一类药物又称为抗肾上腺素药。根据药物对受体的选择性不同可分为“受体拮抗剂、3受体拮抗剂、A、3受体拮抗剂三类。第一节口受体拮抗剂a受体阻断药能选择性地与a受体结合，其本身不激动或较弱激动a受体，但能阻止神经递质去甲肾上腺素或拟肾上腺素药与a受体的结

2、合而产生抗肾上腺素作用。a受体阻断药选择性地阻断了与血管收缩有关的a受体，对能激动a受体和3受体的肾上腺素，其血管收缩作用被取消，留下了与血管舒张有关的3受体，所以血管舒张作用得以充分地表现出来，此现象即为 肾上腺素升压作用的翻转”。对主要激动血管 a受体的去甲肾 上腺素，它们只能取消或减弱其升压效应而无翻转作用对于主要激动 3受体的异丙肾上腺素的降压作用则无影响。a受体阻断药具有广泛的药理作用，根据这类药物对8、M受体的选择性不同，可将其分为三类：.非选择性a受体阻断药 短效类如酚妥拉明、妥拉陛林；长效类如酚芳明.选择性cd受体阻断药 如哌口坐嗪.选择性 *受体阻断药 如育亨宾一、非选择性

3、a受体阻断药酚妥拉明(phentolamine)和妥拉口坐林(tolazoline)【体内过程】 口服给药生物利用度低，其效果仅为注射给药的20%,故临床常采用肌内注射或静脉给药， 体内代谢迅速，大多以无活性代谢产物形式自尿中排出。肌内注射作用维持3045分钟。妥拉陛林口服吸收缓慢，排泄较快，以肌肉注射给药为主。-1 -【药理作用】能竞争性阻断 a受体，对 “1、或受体有相似的亲和力，妥拉哇林作用稍弱于酚妥拉 明。.血管与血压 酚妥拉明能阻断 8受体并直接松弛血管平滑肌。静脉注射能使血管舒张，静脉和小静脉扩张明显， 小动脉也舒张使肺动脉压下降，外周阻力下降，血压也下降。.心脏 酚妥拉明对心脏有

4、兴奋作用，表现为心肌收缩力加强，心率加快，心输出 量增加。心脏兴奋作用部分是血管舒张、血压下降引起的反射性交感神经兴奋作用；部分是阻断交感神经末梢突触前膜的兆受体，取消了负反馈作用，促进去甲肾上腺素释放所致。.其他 有拟胆碱作用，使胃肠平滑肌兴奋；也有组胺样作用，使胃酸分泌增加。酚 妥拉明可引起皮肤潮红等。妥拉哇林可增加唾液腺、汗腺等分泌。【临床应用】.治疗外周血管痉挛性疾病对肢端动脉痉挛性疾病、血栓闭塞性脉管炎及冻伤后遗症等均有明显疗效。.治疗组织缺血坏死在静滴去甲肾上腺素发生外漏时，可用酚妥拉明10mg或妥拉口坐林25 mg溶于1020ml生理盐水中，做皮下浸润注射，以对抗去甲肾上腺素的缩

5、血管 作用。.抗休克 酚妥拉明等能舒张血管，解除小血管痉挛，又可加强心肌收缩力，增加心 输出量，增加组织血液灌注量，改善微循环，纠正缺氧状态，这些均有利于休克的纠正。适 用于感染性、心源性和神经源性休克。给本药前必须补足血容量，否则可致血压下降。.治疗嗜铭细胞瘤该瘤发生于肾上腺髓质，可大量分泌肾上腺素及去甲肾上腺素，引起血压升高及代谢紊乱。 本品可用于嗜铭细胞瘤所致高血压危象及手术前治疗，不仅本身降压，还可翻转肾上腺素的升压作用。.治疗急性心肌梗死及顽固性充血性心力衰竭酚妥拉明等扩张小动脉，降低外周阻力，使心脏后负荷明显降低，改善心脏泵血功能；扩张小静脉，减少回心血量，使左室舒张末期 压力和肺

6、动脉压下降，消除肺水肿，可使心衰得以纠正。.其他 用于拟交感胺药物过量所致的高血压。亦用于突然停用可乐定或应用单胺氧 化酶抑制药患者食用富含酪胺食物后出现的高血压危象。妥拉哇林可用于治疗新生儿的持 续性肺动脉高压症等。【不良反应及用药注意】常见的反应有体位性低血压、恶心、呕吐、腹痛、腹泻和诱发溃疡病。静脉给药量过 大可引起心动过速、心律失常和心绞痛。因此，应缓慢静脉注射或静脉滴注，注意注射后 让病人静卧30分钟，以防体位性低血压。 一旦发生低血压，应用去甲肾上腺素或间羟胺升 压，禁用肾上腺素。胃炎、胃及十二指肠溃疡病、冠心病患者慎用。酚芳明(phenoxybenzamine)是人工合成品，属长

7、效类“受体阻断药。作用与酚妥拉明相似，但阻断a受体作用起效慢，作用强大而持久，一次用药，可维持 34天。能舒张血管，降低外周阻力，降低血压，其作用强度取决于血管受交感神经控制的程度， 患者处于直立位或低血容量时，酚芳明的降压作用更为显著，而对静卧的正常人，酚芳明 的降压作用不明显；由于血压下降所引起的反射作用，加上阻断突触前2受体作用可使心率加速。用于外周血管痉挛性疾病，也可用于抗休克和嗜铭细胞瘤等的治疗，还可治疗良性前列腺增生(可能与阻断前列腺、膀胱底部的a受体有关)。常见不良反应有体位性低血压，心悸和鼻塞；口服可致恶心，呕吐及思睡，疲乏等。静脉注射或用于休克时必须缓慢，充 分补液和密切监护

8、。二、选择性a受体阻断药(一)选择性 1受体阻断药选择性受体阻断药对动脉和静脉的“1受体有较高选择性阻断作用，而对以受体的阻断极少，因此不促进去甲肾上腺素的释放，加快心率的副作用较轻。临床常用哌口嗪( prazosin)、特拉哇嗪(terazosin)、坦洛新(tamsulosin) 及多沙米嗪(doxazosin)等。主要用于良性前列腺增长及原发性高血压的治疗。详见第 20章。坦洛新 t tamsulosin)坦洛新结构与其他 g受体阻断药有所不同，生物利用度高。对“1A受体的阻断作用远强于对KB受体阻断作用。对良性前列腺肥大的疗效高。对心率和血压无明显影响。研究表明，“1A受体主要存在于前

9、列腺，而1B受体主要存在于血管。因此尽管非选择性a受体阻断药酚芳明、选择性如受体阻断药哌陛嗪等和1A受体阻断药均可用于良性前列腺肥大，但对心血管的影响明显不同， 酚芳明可引起心悸和血压降低，哌陛嗪可致血压降低，而坦洛新则对两者无明显影响。(二)选择性体2阻断药育亨宾(yohimbine )02受体,02受体,可促进神经末梢释放去甲肾上腺素，增加交感张力，导致血压升高、心率加快。同时育亨宾也是5-HT的拮抗剂。主要用作科研的工具药，并可用于治疗男性性功能障碍及糖尿病患者的神经病变。选择性高的 勿受体阻断药如咪口坐克生（idazoxan）,适用于抑郁症的治疗。第二节B受体拮抗剂3受体阻断药能选择性

10、与 3受体结合，阻断去甲肾上腺素能神经递质或拟肾上腺素药与3受体结合而产生效应。 它们与激动剂呈典型的竞争性拮抗。在整体情况下，本类药物的阻断作用依赖于机体交感神经的张力，当交感神经张力增高时，本类药的阻断作用较强。一、药物分类3受体阻断药可根据其选择性分为非选择性3受体阻断药（向、侄受体阻断药）、选择性3受体阻断药（团受体阻断药）和 a、B受体阻断药三类。又根据是否有内在拟交感活 性分为有内在拟交感活性及无内在拟交感活性两类。见表9-1。表9-1常用3受体阻断药分类及特点分类药物3受体阻断 作用内在拟交 感活性血浆丰衰期/h首过效应/%主要消除途径非选择性普奈洛尔向、伊-3560 70纳多洛

11、尔自、侄-10200肾3受体阻曝吗洛尔向、住-3525 30ty 1 土口引喋洛尔向、住+ +341013肾选择性3美托洛尔自-3450 60受体阻断阿替洛尔自-58010肾药又司洛小囱-0.13-醋丁洛尔囱十2430红细胞中分解a、3受体 阻断药拉贝洛尔a 3/4660【体内过程】3受体阻断药口服自小肠吸收，由于药物脂溶性及首关消除的不同，其生物利用度个体差异较大。如普奈洛尔、美托洛尔生物利用度较低，而口引喋洛尔、阿替洛尔生物利用度相对较高。进入血液循环的 3受体阻断药在体内分布较广，可达全身各组织。脂溶性高和血浆蛋白结合率低的 3受体阻断药分布容积较大。 高脂溶性的药物主要在肝脏代谢，少量

12、以原形随尿排泄。低脂溶性的药物主要以原形经肾脏排泄。本类药物的ti/2多在36小时，而纳多-4 -洛尔的ti/2可达1020小时，属长效3受体阻断药。由于本类药物主要由肝代谢、肾排泄，对肝、肾功能不良者应注意调整剂量或慎用。临床应用普秦洛尔口服，因相同剂量，病人的血药浓度可相差425倍，因此必须注意剂量个体化，应从小剂量开始，逐渐摸索适当的剂量。【药理作用】3受体阻断作用(1)心血管系统：3受体阻断药对正常人休息时的心脏的作用较弱，当心脏交感神经张力增高时，对心脏的作用明显。本类药阻断心脏的囱受体，使心率减慢，传导速度减慢，心肌收缩力减弱，心输出量减少，心肌耗氧量减少。阻断血管平滑肌的也受体，

13、加之对心脏功能的抑制，引起心排血量下降，致反射性交感神经兴奋，可使血管收缩，外周阻力增加，引起肝、肾、骨骼肌血管及冠脉等血流量减少。(2)支气管平滑肌：阻断支气管平滑肌的也受体，使支气管平滑肌收缩，管径变小，呼吸道阻力增加。该作用对正常人无明显影响，但是在支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者，有时可诱发或加重呼吸困难。而选择性自受体阻断药的此作用较弱。(3)代谢：本类药物对血糖和血脂正常者的脂肪和糖代谢影响较小，但可抑制交感神经兴奋引起的脂肪分解，减弱肾上腺素的升高血糖作用。本类药物不影响胰岛素的降糖作用，但可延缓用胰岛素后血糖水平的恢复，且往往会掩盖低血糖症状如心悸、震颤等交感神经兴奋的表现，

14、从而延误低血糖的及时诊断。要注意的是：甲状腺功能亢进时，3受体阻断药不仅能对抗机体对儿茶酚胺的敏感性增高，减轻心悸、出汗、震颤等症状，也可抑制甲状腺素(T4)脱碘转变为三碘甲状腺原氨酸(T3)的过程，配合硫月尿类等能更有效地控制甲亢症状。(4)肾素：3 受体阻断药可阻断肾小球旁器细胞的3 1受体，从而抑制肾素释放，有利于降低血压。.内在拟交感活性 有些3受体阻断药与 3受体结合后除能阻断受体外，同时可产生较弱 的激动受体作用，该现象称内在拟交感活性( intrinsic sympathomimetic activity,ISA ),其实 质为部分激动作用。由于这种作用较弱，通常都被3受体阻断作

15、用所掩盖。在动物实验中，若预先给予利舍平以耗竭动物体内的儿茶酚胺，使药物的3受体阻断作用无从发挥，这时再用具有内在拟交感活性的 3受体阻断剂，其弱的激动受体的作用即可表现出来， 引起心率加 快，心排出量增加等。通常内在拟交感活性较强的药物在临床应用时，其抑制心肌收缩力、减慢心率和收缩支气管平滑肌作用会比不具有内在拟交感活性的药物弱，但对支气管哮喘患者仍应慎重使用。.膜稳定作用 实验表明，某些3受体阻断药具有局部麻醉作用和奎尼丁样作用，这两种作用都由其降低细胞膜对离子的通透性所致，故称膜稳定作用。但该作用在高于临床有效血药浓度几十倍时才出现，因此目前认为这一作用在常用量时与其治疗作用关系不大。.

16、其他 普秦洛尔有抗血小板聚集作用。3受体阻断药尚有降低眼内压作用，可能与减少房水的形成有关。【临床应用】.抗高血压3受体阻断药是治疗高血压的一线药物，可单独使用，也可与利尿药、钙拮抗药、血管紧张素I转化酶抑制药等配伍使用，以提高疗效，减少其他药物引起的心率加快，心排出量增加等不良反应。.抗缺血性心肌病3受体阻断药能抑制心脏功能，降低心肌耗氧量，对典型心绞痛有良好疗效；对心肌梗死，早期应用普秦洛尔、美托洛尔和曝吗洛尔等可降低复发和猝死率。.抗心律失常 对多种原因引起的快速型心律失常有效，尤其是运动或情绪紧张、激动等 交感神经兴奋所致的心律失常疗效较好。4.抗充血性心力衰竭 3受体阻断药对扩张型心

17、肌病引起的心衰治疗作用显著。可能与下列作用有关：阻断儿茶酚胺对心脏的毒性作用； 改善心脏舒张功能；使3受体向上调节， 恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性；抑制前列腺素或肾素的血管收缩作用。5.其他 可用于减轻焦虑状态。 辅助治疗甲状腺功能亢进及甲状腺危象，降低基础代谢率，尤其对控制激动不安、心动过速和心律失常等症状有效。也用于嗜铭细胞瘤和肥厚性心肌病。还试用于治疗偏头痛、肌震颤、肝硬化所致上消化道出血等。曝吗洛尔可局部用于青光眼的 治疗。【不良反应及用药注意】一般不良反应为消化道症状，如恶心、呕吐、腹泻等；偶见过敏反应，如皮疹、血小板减少等；严重不良反应常与应用不当有关，可导致严重后果，主要包括

18、以下：.心血管反应 本类药物因对心脏 3受体阻断作用，导致心脏功能抑制。特别是心功能不全、窦性心动过缓和房室传导阻滞的病人，由于其本身心脏活动中交感神经功能就占优势，对本类药物的敏感性更高，会加重病情，甚至引起重度心功能不全、肺水肿、房室传导完全阻滞以致心脏骤停等严重后果。 具有内在拟交感活性的药物一般较少出现上述反应。同时服用维拉帕米或用于抗心律失常时应特别注意缓慢型心律失常的出现。对血管平滑肌 32受体的阻断作用，可致外周血管收缩甚至痉挛，出现雷诺症状或间歇跛行， 甚至可引起脚趾溃烂和坏死。.诱发或加重支气管哮喘因对支气管平滑肌 32受体的阻断作用，非选择性3受体阻断药可使气道阻力增加，诱

19、发或加重哮喘，选择性 3受体阻断药及具有内在拟交感活性 的药物一般不引起上述反应，但药物的选择性是相对的，故对哮喘患者仍应慎重。.反跳现象 长期用药后如突然停用，可使原来的疾病症状加剧，称为反跳现象，其机 制与3受体向上调节有关。故病情控制后应逐渐减小剂量至停药。.其他 偶见眼-皮肤粘膜综合征，个别患者有幻觉、失眠和抑郁等症状。少数人可出 现低血糖及加强降血糖药的降血糖作用，掩盖低血糖时的出汗和心悸等症状而出现严重后 果。此时可慎重选用选择性3 1受体阻断药。严重的左心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘病人禁用。心肌梗死及肝功不良时慎用。普蔡洛尔(propranolol )3

20、受体的活性。3受体的活性。【体内过程】口服吸收率大于 90%,首关效应率在 60%70%,生物利用度仅为 30%。血浆蛋白结合率大于90%。易于通过血-脑脊液屏障和胎盘屏障，也可分布于乳汁中。主要在肝脏代谢，其代谢产物90%以上从肾排泄。ti/2为25小时。老年人肝功能减退，ti/2可延长。不同个体口服相同剂量的普奈洛尔，血浆高峰浓度相差可达25倍之多，这可能由于肝消除功能不同所致；因此临床用药需从小剂量开始，逐渐增加到适当剂量。【药理作用与临床应用】普奈洛尔具较强的 3受体阻断作用，但对 向和但受体的选择性很低，也没有内在拟交感活性。用药后使心率减慢，心收缩力减弱、心输出量减少，冠脉血流量下

21、降，心肌耗氧量明显减少。对高血压病人可使血压下降。支气管阻力也有一定程度的增高。临床可用于治疗高血压、缺血性心肌病、与交感神经兴奋性增高有关的心律失常、甲状腺功能亢进症等。吗洛尔(timolol )曝吗洛尔也为非选择性 3受体阻断药，是已知的作用最强的 3受体阻断药。也无内在拟交感活性。因能减少房水的生成，我国现常用其滴眼剂，降低眼内压，用于治疗青光眼。本 品0.1%0.5%疗效与毛果芸香碱 1%4%相近或较优，每日滴眼二次即可，且无缩瞳和调 节痉挛等不良反应。局部给药对心血管无明显影响。口引喋洛尔(pindolo )口引喋洛尔作用与普奈洛尔类似， 其作用强度是普奈洛尔的 615倍，并有明显的

22、内在拟交感 活性，且主要表现在激动 区受体方面。因此，激动血管平滑肌 倒受体而致的舒张血管作用 有利于高血压的治疗。对于心肌所含少量但受体的激动，又可减少心肌抑制作用。阿替洛尔 (atenolol) 和美托洛尔( metoprolol)阿替洛尔和美托洛尔为选择性3受体阻断药，无内在拟交感活性，对向受体有选择性阻断作用，而对 内受体作用较弱，故增加呼吸道阻力作用较轻，但对哮喘病人仍需慎用。临床 试验证明，阿替洛尔每日75600mg降压效果比普奈洛尔每日60480mg为佳。阿替洛尔的t1/2和作用维持时间均较普奈洛尔和美托洛尔长，故临床应用时每日口服一次即可，普泰 洛尔和美托洛尔则需每日口服23次

23、。第三节、(3受体拮抗剂 拉贝洛尔(1abetolol)拉贝洛尔是 “、3受体竞争性阻断药的代表，对面受体具有某些内在拟交感活性。其特点是兼具 3和“受体阻断作用。根据麻醉犬实验，其向受体阻断作用为普奈洛尔的1/4,对向受体阻断作用为普奈洛尔的1/111/17,对“受体的阻断作用为酚妥拉明的1/101/6。而对3受体阻断作用为对 a受体阻断作用的510倍。由于对 匝受体具有内在拟交感活性 及药物的直接作用，可使血管扩张，增加肾血流量。本品多用于中度和重度高血压病、心绞痛，静脉注射可用于高血压危象，主要通过阻断3受体抑制心脏和阻断a受体舒张血管，从而发挥较好的疗效。阿罗洛尔(arottnolol

24、)阿罗洛尔(arottnolol)为非选择性的 “、3受体拮抗剂。其特点为：口服可吸收，2小时后备达高峰，t1/2为10小时，连续用药无蓄积作用。药理作用与拉贝洛尔相比其对“受体拮抗作用比拮抗 3受体的作用强。学习小结肾上腺素受体拮抗剂药物分类 药名作用及应用特点a受体拮抗剂酚妥拉明等具有扩张血管、降低血压、反射性兴奋心脏作用。主要用于治疗外周血管痉挛性疾病、嗜需细胞瘤、急性心肌梗死、顽固性充血性心力衰竭及抗休克等3受体拮抗剂普奈洛尔等具有抑制心脏、降低心肌耗氧量、抑制肾素释放、降低血 压及收缩支气管平滑肌等作用。可用于快速型心律失常、 心绞痛及心肌梗死、高血压及辅助治疗甲状腺功能亢进a 3受

25、体拮抗 剂拉贝洛尔等等。长期用药小可突然停用多用于中度和重度的高血压、心绞痛，静注可用于高血压危象，与单纯的 3受体拮抗剂相比可引起直立性低血压。【章节案例】患者，男性，26岁，精神分裂症的患者。因近期病情复发，自服氯丙嗪过量，导致头晕、眼花以致晕厥。医生诊断为氯丙嗪因阻断“受体等作用引起的体位性低血压，给予间羟胺升压治疗。请分析该患者是否可用肾上腺素升压？为什么？【知识拓展】肢端动脉痉挛性疾病原发性肢端动脉痉挛又称雷诺 （Raynaud）综合征，临床多见于女性，发病年龄多在2030岁之间。大多见于寒冷的地区。好发于寒冷季节。病因目前仍不明确。寒冷刺激、情绪激动或精神紧张是其主要的激发因素。临

26、床表现为肢端皮肤颜色间歇性苍白、紫绡和潮红的改变。本病的对症治疗分为药物疗法、生物反馈和手术，依据病人具体情况加以选用。药物疗法可采用妥拉陛林、利血平和硝苯口比咤等几种。另外，中药、针炙等对本病的治疗有一定价值。预防以保暖、干燥、戒烟，避免精神激动为主。【制剂及用法用量】盐酸妥拉口坐咻(tolazoline hydrochloride) 口服，每次25mg,3次/天。 肌内注射，每次25mg。 盐酸酚茉明(phenoxybenzamine hydrochloride) 注射剂，片剂。口服，每次1020mg,2次/天。抗 Img/kg,加人5%葡萄糖注射液200500ml中静脉滴注，最快不得少于

27、2小时内滴完。盐酸坦洛新(tamsulosin hydrochloride) 口服，推荐剂量为成人0.2mg/d,饭后可一次服用；可根 据年龄和症状酌情增减剂量。盐酸普奈洛尔(propranolol hydrochloride) 抗心绞痛及抗高血压，口服，每次10mg,3次/天，每45天增加10mg,直至每天80100mg或至症状明显减轻或消失。抗心律失常，口服，每次1020mg,3次/天，静脉滴注每次 2.55mg,以5%葡萄糖注射液100ml稀释静滴，按需要调整滴 速。嘎吗洛尔(timoldl)滴眼,0.25%滴眼剂，2次/天。盐酸卡替洛尔(carteolol hydrochloride) 滴眼,1%或2%滴眼剂，一次1滴,2次/天.阿替洛尔(atenolol) 口服，每次100mg,1次/天。美托洛尔(metoprolol) 口服，每次50100mg,2次/天。 急需时缓慢静脉注射，每次5mgo拉贝洛尔(labetalol) 口服，每次100mg,23次/天。静脉注射，每次100200mgo阿罗洛尔(arottnolol) 口服，每次10mg,2次/天。【目标检测】11-12多项选择题)B.妥拉口坐林D.哌陛嗪 E.去甲肾上腺素B.【目标检测】11-12多项选择题)B.妥拉口坐林D.哌陛嗪 E.去甲肾上腺素B.有膜稳定