缓释和控释课件

1、第十七章 缓释和控释制剂第一节 概述缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物的释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义的控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内已零级或接近零级速度释放药物的制剂。英文名称：Sustained-release preparationsControlled-relea

2、se preparationsModifiedrelease preparations缓控释制剂的特点:对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大于24h）、不能在小肠下端有效吸收的药物等。一、缓释、控释制剂释药原理和方法缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控

3、释制剂。两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。（一）溶出原理溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。具体方法： 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小利用扩散原理达到缓、控释作用的方法：1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片剂4.增加粘度以减少扩散速度5.制成植入剂6.制成乳剂释药系统决大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系

4、统。此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。（三）溶蚀与扩散、溶出结合（四）渗透压原理利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。（水不溶性聚合物）（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）（激光或高速机械钻）由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。树脂+药物 + X- 树脂+X- + 药物-树脂- 药物 + Y+ 树脂- -Y+ + 药物+ （五）离子交换作用二、缓释、控释制剂的设计1.理

5、化因素（1）剂量大小 一般0.51.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。（2）pKa、解离度和水溶性（3）分配系数（4）稳定性（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素（二）缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（t1/2为28h），半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释惑控释制剂。抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。1.药物的选择2.设计要求（1）生物利用度（bioavailability)缓释、控释制剂的相对生物利用度一

6、般应在普通制剂80%120%的范围内。若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次。可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。（2）峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。4.缓释、控释制剂的辅料缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻

7、滞剂(retardants)控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。骨架型阻滞材料有：溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。不溶性高分子材料如乙基纤维素肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。包衣膜阻滞材料有：增稠剂：是一类水溶性高分子材料，主要用于液体药剂。常

8、用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。2. 膜控型缓释、控释制剂（1）微孔膜包衣片（2）膜控释小片（3）肠溶膜控释片（4）膜控释小片（5）渗透泵片三、缓释、控释制剂体内、体外评价（一）体外释放度试验1.释放度试验方法根据中国药典2010年板的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。2.取样点的设计释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。除另有规定外 ，从释药速率曲线图中至少选出3个取样点：1) t为开始0.51h(累积释放率约30%)，用于考察药物是否有突释；2) t为中间时间点(累积释放率约50%)，用于确定释药特性；3)最后的取样时间点(累积释

9、放率约75%)，用于考察释药量是否基本完全。（三）体内外相关性系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。体内外相关性归纳为3种：体外释放于体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关；应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲

10、线；将一个释放时间点（t50%、t100%）与一个药代动力学（如AUC、Cmax、tmax）之间单点相关，但它只说明部分相关。1.体内-体外相关性的建立（1）体外累积释放率-时间的释放曲线（2）体内吸收率-时间的吸收曲线2.体内-体外相关性检验当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线方程。如果直线的相关系数大于临界相关系数（P0.01），可确定体内外相关。过程：第二节 口服定时和定位释药系统口服定时释药系统或称择时释药系统（oral chronopharmacologic dru

11、g delivery system)就是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟（time clock)、闹钟(alarm clock)和时控-突释系统(time controlled explosive system)。一、口服定时释药系统一、口服定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统（二）包衣脉冲系统（三）柱塞型定时释药胶囊（一）渗透泵定时释药系统渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐酸维拉帕米。该药在晚上临

12、睡前服用，次日清晨300左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。（二）包衣脉冲系统（1）膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。（2）薄膜包衣片可采用普通片薄膜包衣技术制成。1. 膜包衣技术压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的HPMC，羟乙基纤维素（HEC）等。2.

13、压制包衣技术组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物层和酶层组成。（三）柱塞型定时释药胶囊二、口服定位释药系统口服定位释药系统(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。目的：改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定位释药系统；治

14、疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、减少剂量，降低全身性副作用；改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全、个体差异大等现象。（一）胃定位释药系统胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统(oral stomach-retained drug delivery system)，对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。（二）口服小肠释药系统该释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的。主要是包肠溶衣的释药系统，也可采用定时释药系统，但将两种技术结合，可保证药物只在

15、小肠释放。适用于在胃内失活或对胃的刺激性大的药物。（三）口服结肠定位释药系统(简称OCDDS)是指用适当方法使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。结肠定位释药系统的优点：提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠部位病变，如Crohns病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等；结肠给药可避免首过效应；有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达2030h，因此OCDDS的研究对缓、控释制剂，特别是日服一次的制剂的开发具有指

16、导意义。OCDDS的类型：（1）时控性OCDDS用适当方法制备具有一定时滞即口服后512h开始释放药物，可达结肠靶向转运的目的。（2）pH敏感型OCDDS是利用在结肠较高pH值环境下溶解的pH依赖性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸纤维素肽酸酯等），使药物在结肠部位发挥疗效。有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因此此类系统可和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的结果。（3）生物降解型OCDDS是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解性能制成，可分为材料降解型和前体药物型。还有生物粘附型OCDDS以及前面几种技术综合使用制备的OCDDS等。第三节 靶

17、向制剂靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病变器官、组织或细胞。一、概述靶向制剂适用于：药剂学方面稳定性低或溶解度小；生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性（酶、pH值等）；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之

18、比)低和解剖屏障或细胞屏障等。靶向制剂的三要素：成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素，即靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。（一）靶向制剂的分类按分布水平可分为三级。一级指到达靶组织或靶器官，二级指到达细胞，三级指到达细胞内的特定部位。按靶向性原动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂等。 （二）靶向性评价1.相对摄取率re re=(AUCi)p /(AUCi)s 2.靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 3.峰浓度比

19、Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s 注：p和s分别表示药物制剂及药物溶液二、被动靶向制剂(passive targeting preparation )系利用药物载体，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向德制剂。狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载体。（一）乳剂乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲合性。乳滴静脉注射经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。W/O型和O/W型乳剂虽然都有淋巴定向

20、性，但两者程度不同。乳剂中药物的释放机制主要有透过细胞膜扩散、通过载体使亲水性药物变为疏水性而更易透过油膜或通过复乳中形成的混合胶束转运等。乳剂的粒径大小，乳化剂的种类、用量和乳剂的类型对靶向性有影响。 （二）脂质体脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集，可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒性。脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞、融合等。药物制成微球后主要特点是缓释长效和靶向作用。靶向微球的材

21、料多数是降解材料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，大于710 m的微球通常被肺的最小毛细血管床以机械方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡。微球中药物的释放机制为扩散、材料的溶解和材料的降解。（三）微球纳米粒静脉注射后，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝(60%90%)、脾(2%10%)、肺(3%10%)，少量进入骨髓。有些纳米粒具有在某些肿瘤中聚集的倾向，有利于抗肿瘤药物的应用。采用的聚合物材料和给药途径不同，纳米粒在体内的分布与消除也不同。（四）纳米粒三、主动靶向制剂(active targeting preparation )是用特殊和周密

22、的生物识别设计，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。包括修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。修饰方法：表面修饰；连接特定的配体，连接单克隆抗体。（一）修饰的药物载体1.修饰的脂质体（1）长循环脂质体（2）免疫脂质体（3）糖基修饰的脂质体2.修饰的纳米乳3.修饰的微球4.修饰的纳米球（1）聚乙二醇修饰的纳米球（2）免疫纳米球（二）前体药物和药物大分子复合物1.前体药物（prodrug）是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。前提药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本条件：使前体药物转化的反映五或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性；前体药物能同药物的受体充分接近；酶须有足够的量以产生足以量的活性药物；产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。1.前体药物（prodrug）（1）抗癌药前体药物（2）脑部靶向前体药物（3）结肠靶向前体药物是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。药物的