药剂学医疗主题知识宣教培训课件

1、第一节 概述分散系：一种或几种物质分散在另一种介质中所形成的体系称为散体系。被分散的物质称为分散相（或分散质），而连续介质称为分散介质。分散体系又分为均相分散系和多相分散系。低分子溶液与高分子溶液为均相分散系。溶胶与粗分散系为多相分散系。1药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022第一节 概述分散系：一种或几种物质分散在另一种介质中所形成的分散系分散质分散质直径主要特征实例溶 液分子，离子100nm（不透过滤纸）不均一，不稳定，不透明，能透光的浊液有丁达尔现象水泥，乳剂水溶液乳浊液小液滴1各种分散系的比较 2药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022分散系分散质分散质直径主要特征实例溶 液分子，离

2、子1nm微粒分散体系在药剂学中的意义粒径小，可提高药物的溶解速率及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度。有利于药物微利的分散性和稳定性微粒在体内分散具有一定的选择性具有一定的缓释作用，减少剂量和降低副作用改善药物在体内外的稳定性3药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022微粒分散体系在药剂学中的意义粒径小，可提高药物的溶解速率及第二节 聚合物胶束一、概述聚合物胶束（polymeric micelles）是由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。除用于药物增溶以外，聚合物胶束用作载体成为给药系统研究的热点，可以用于提高药物稳定性，延缓释放，提高药效，降低毒性，和具有

3、靶向性。4药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022第二节 聚合物胶束一、概述4药剂学医疗主题知识宣教10/3/聚合物胶束在医药中的应用：增溶疏水性药物实现靶向给药实现大分子药物的口服给药运送药物通过血脑屏障在医学影像中作为造影剂5药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022聚合物胶束在医药中的应用：5药剂学医疗主题知识宣教10/3/难溶于水的两性霉素B，用PEG-聚（-苯甲酰-天冬氨 酸酯）制成聚合物胶束，溶解度可提高到5 g/L，是原来溶 解度的1万倍。将P388白血病大鼠用阿霉素及 其聚合物胶束进行药理对照实验，阿霉素中毒剂量是30 mg/kg，而其聚合物胶束是600 mg/kg，即胶束使其毒

4、性 大为降低。6药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022难溶于水的两性霉素B，用PEG-聚（-苯甲酰-天冬氨 酸酯）二、聚合物胶束的载体材料一般用两种聚合物组成的嵌段聚合物，通常用线形嵌断共聚物，其亲水区的材料主要是聚乙二醇（PEG）、聚氧乙烯（PEO）或聚乙烯吡咯烷酮（PVP），构成疏水区的材料主要是聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短链磷脂等。这两类材料可以构成各种二嵌断（AB）或三嵌断（BAB）两亲性共聚物。7药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022二、聚合物胶束的载体材料一般用两种聚合物组成的嵌段聚合物，通由于合成时可以控制亲水段和疏水段的长度及其摩尔比，可以制得不同分子量和

5、不同亲水疏水平衡的共聚物。要能形成比较稳定的胶束，PEG段的分子量通常在1 00015 000范围，而疏水段的分子量与此相当或稍小。8药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022由于合成时可以控制亲水段和疏水段的长度及其摩尔比，可以制得不三、聚合物胶束的分类1.嵌段聚合物胶束：两亲性嵌段聚合物在水性环境里自组装形成的聚合物胶束。2.接枝聚合物胶束：通常由疏水骨架链和亲水支链沟壑的两亲性接枝聚合物胶束。9药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022三、聚合物胶束的分类1.嵌段聚合物胶束：两亲性嵌段聚合物在水三、聚合物胶束的分类3.聚电解质胶束：将嵌段聚电解质与带相反电荷的另一聚电解质混合时，形成以聚电解

6、质复合物为核，以溶解的不带电荷的嵌段为壳的水溶性胶束。4.非共价键胶束：一种基于大分子间氢键作用，促使多组分高分子在某种选择性溶剂中自组装形成胶束的方法。10药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022三、聚合物胶束的分类3.聚电解质胶束：将嵌段聚电解质与带相反四、聚合物胶束的形成原理1.与表面活性剂分子缔合形成胶束的机理相似。 2.由于聚合物在水中形成胶束的临界浓度 小，且其疏水核心更稳定，故聚合物胶束可以 经稀释而不易解聚合，因而可以用作药物载体。11药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022四、聚合物胶束的形成原理1.与表面活性剂分子缔合形成胶束的机五、聚合物胶束的形态两亲性嵌段聚合物浓度稍大

7、于CAC时，聚合物胶束形成并呈球形，亲水基排列在球壳外部形成栅状结构，而碳氢链形成疏松核芯，器重夹有少量水。随着聚合物浓度的增加，聚合物胶束变为棒状、六角束状；浓度更大时，成为平型排列的板层状，与表面活性剂胶束相似。12药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022五、聚合物胶束的形态两亲性嵌段聚合物浓度稍大于CAC时，聚合药剂学医疗主题知识宣教13六、聚合物胶束的载药方法和释药机制聚合物胶束的制备一般分直接溶解法和透析法两种。水溶性较好的材料（如pluronics类）可直接溶解于水（可加热溶解），浓度超过溶解度后即可形成透明的聚合物胶束溶液。水溶性差的材料必须同时使用有机溶剂，先在有机溶剂（或含水

8、的混合溶剂）中溶解，再透析除去有机溶剂，可制得聚合物胶束。载药聚合物胶束制备方法与聚合物胶束类似，有的很简单，将材料（如表面活性剂）先在水中溶解、分散，再加入疏水性药物的适当溶液搅拌即成。此外有以下方法。10/9/2022药剂学医疗主题知识宣教13六、聚合物胶束的载药方法和释药机制药剂学医疗主题知识宣教14（一）物理包裹法1.直接溶解法 溶解性好的材料可以直接溶解于水（可以加热），浓度达到CAC后即可形成透明的胶束溶液。 10/9/2022药剂学医疗主题知识宣教14（一）物理包裹法10/3/2022药剂学医疗主题知识宣教152. 透析法 将两亲性聚合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲

9、基亚砜（DMSO）或N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）中，溶解后加入难溶于水的被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中，用水透析59 h，透析后冷冻干燥即得。如用两亲性嵌断共聚物聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯作材料，同药物萘普生一起溶于DMF（或THF 四氢呋喃）中，60保温，转至透析袋中用水透析，定时换水后，将被透析液离心，上清液0.45 m微孔过滤，即得萘普生胶束，粒径35245 nm，其中较大者外壳厚度约20 nm。共聚物中疏水段愈长者粒径愈大（同时对萘普生增溶的效果亦愈大），用THF作溶剂者粒径远小于用DMF者，共聚物/溶剂比愈大者粒径也愈大。10/9/2022药剂学医疗主题知识宣教152.

10、透析法 将两亲性聚合物药剂学医疗主题知识宣教163. 乳化-溶剂挥发法 将难溶药物溶于有机溶剂，同时将聚合物以合适方法制成澄清的聚合物胶束水溶液，再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合物胶束溶液中，形成O/W型乳状液，继续搅拌使有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其它小分子后，冷冻干燥即得。此法所得的聚合物胶束载药量比透析法略高。4. 自组装溶剂蒸发法 将材料与药物溶于有机溶剂中，再逐渐加到搅拌的水中，形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。10/9/2022药剂学医疗主题知识宣教163. 乳化-溶剂挥发法 将难药剂学医疗主题知识宣教17（二）化学结合法 利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学

11、反应，将药物共价结合在聚合物上，所制得载药聚合物胶束，可有效避免肾排泄及网状内皮系统的吸收，提高生物利用度。但本法需要有能够反应的活性基团，应用上受到限制。 （三）静电作用 药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水区通过静电作用结合，将药物包封在胶束内。制备简单，制的胶束稳定。10/9/2022药剂学医疗主题知识宣教17（二）化学结合法 10/3/20药剂学医疗主题知识宣教18聚合物胶束释药机制1.药物通过扩散从聚合物胶束中渗透出来；2.聚合物胶束解离，药物随之渗出来；3.通过化学键连接在胶束聚合物上的药物因为化学键断链而释放。10/9/2022药剂学医疗主题知识宣教18聚合物胶束释药机制10/3/2

12、02七、聚合物胶束的影响因素1. 聚合物材料的种类及组成：两亲聚合物的结构不同，CAC值不同。两亲聚合物的烃基碳链增长， CAC值降低。2. 温度：温度升高，离子型两亲聚合物CAC变大。3.外加电解质：在离子型两亲聚合物溶液中加入强电解质能降低CAC，聚合物胶束变大。19药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022七、聚合物胶束的影响因素19药剂学医疗主题知识宣教10/3/八、聚合物胶束的质量评定1. 形态和粒径及分布形态表征通常采用电镜观察形态和原子力显微镜。粒径分布可采用激光散射粒度分析仪测定。2. CAC的测定CAC的测定多用荧光探针法。20药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022八、聚合物

13、胶束的质量评定20药剂学医疗主题知识宣教10/3/3. 载药量与包封率测定载药量与包封率的测定和具体评价标准参考中国药典对微球的测定与评价。4. 有机溶剂的限度 在制备过程中采用了有机溶剂的，须检查其残留量，残留量应符合限度要求。 21药剂学医疗主题知识宣教10/9/20223. 载药量与包封率测定21药剂学医疗主题知识宣教10/3/第三节 纳米乳与亚纳米乳的制备技术纳米乳(nanoemulsion)是粒径为10100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常属热力学稳定系统。亚纳米乳(subnanoemul

14、sion) 粒径在100500nm之间，外观不透明，呈浑浊或乳状，稳定性也不如纳米乳，虽可加热灭菌，但加热时间太长或数次加热，也会分层。22药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022第三节 纳米乳与亚纳米乳的制备技术纳米乳(nanoemul亚纳米乳粒较纳米乳大，但较普通乳剂的粒径（1100nm）小，故亚纳米乳的稳定性也介于纳米乳与普通乳之间。纳米乳可自动形成，或轻度振荡即可形成；亚纳米乳的制备须提供较强的机械分散力。纳米乳和亚纳米乳都可以作为药物的载体，近年来比较成功的药用纳米乳的实例是可以自动乳化的环孢菌素的浓乳和两性霉素B 纳米乳。提供高能量的静脉注射脂肪乳、副作用小而药效长的环孢菌素静注脂

15、肪乳均属亚纳米乳。23药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022亚纳米乳粒较纳米乳大，但较普通乳剂的粒径（1100nm）小二、常用乳化剂与助乳化剂（一）乳化剂选用乳化剂的原则：（1）要考虑乳化剂使纳米乳稳定的乳 化性能，（2）要考虑毒性、对微生物的稳定性 和价格等。24药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022二、常用乳化剂与助乳化剂（一）乳化剂24药剂学医疗主题知识宣1.天然乳化剂如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。优点是无毒、廉价，缺点是一般都存在批间差异，对大量生产很不利。其产品的差异可能在生产的当时不显著，但几个月之后就明显了，有许多都可能受微生

16、物的污染（包括致病菌和非致病菌）。25药剂学医疗主题知识宣教10/9/20221.天然乳化剂如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪2.合成乳化剂分为离子型和非离子型两大类。纳米乳常用离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦（亲油性）、聚山梨酯(亲水性）、聚氧乙烯脂肪酸酯（亲水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。非离子型的乳化剂口服一般没有毒性，静脉给药有一定毒性。26药剂学医疗主题知识宣教10/9/20222.合成乳化剂分为离子型和非离子型两大类。纳米乳常用离子型乳合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类聚氧乙烯脂肪

17、酸酯类聚山梨酯类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺序为：聚山梨酯20 聚山梨酯60聚山梨酯40聚山梨酯80.27药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：聚氧乙（二）助乳化剂助乳化剂的作用：1.使乳化剂具有超低表面张力，有利于纳米乳的形成和热力学稳定。2.改变油水界面的曲率3.增加界面膜的流动性，降低膜的刚性，有利于纳米乳的形成。28药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022（二）助乳化剂助乳化剂的作用：28药剂学医疗主题知识宣教10助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子表面活性剂。常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、病儿醇、甘油、聚甘油酯等。29药

18、剂学医疗主题知识宣教10/9/2022助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子表面活性剂。常用三、纳米乳的形成（一）纳米乳的相图和结构1.伪三元相图 纳米乳的制备，通常需要制作相图来确定处方。常常是将乳化剂/助乳化剂作为三角形的一个顶点，水和油作为三角形的另外两个顶点。用滴定法制备伪三元相图。30药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022三、纳米乳的形成（一）纳米乳的相图和结构30药剂学医疗主题知（一）纳米乳的处方设计1.纳米乳的基本条件纳米乳的形成条件：（1）需要大量乳化剂：纳米乳中乳化剂的用量一般为油量的 20%30%，而普通乳中乳化剂多低于油量的 10%。（2）需要加入助乳化剂：助乳化

19、剂可插入到乳化剂界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔韧性，又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于纳米乳的稳定。31药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022（一）纳米乳的处方设计31药剂学医疗主题知识宣教10/3/22.分类（1）油包水型：微小的水滴分散在油中，表面覆盖一层乳化剂和助乳化剂分子构成的单分子膜。（2）水包油型：微小的油滴分散于水相中。（3）双连续相型：是纳米乳特有的结构。32药剂学医疗主题知识宣教10/9/20222.分类32药剂学医疗主题知识宣教10/3/2022（二）纳米乳的形成机制1.混合膜理论 纳米乳能自发形成的原因，是表面活性剂和助表面活性剂的混合膜可

20、在油水界面上形成暂时的负界面张力。油相和水相分别在表面活性剂两侧，形成水膜和油膜两个界面，称双成膜。33药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022（二）纳米乳的形成机制1.混合膜理论33药剂学医疗主题知识宣2.增溶理论 增溶作用是纳米乳自发形成的原因之一。纳米乳是油相和水相分别增溶与胶束或反胶束中，溶胀到一定粒径范围形成的。3.热力学理论 当分散过程中的熵变大于分散体表面积增加所需的能量时，就会发生自乳化。34药剂学医疗主题知识宣教10/9/20222.增溶理论34药剂学医疗主题知识宣教10/3/2022四、纳米乳的处方设计和制备1. 纳米乳的处方设计1.纳米乳的形成条件(1)需要大量乳化剂 一

21、般为油量的2030。而普通乳剂低于油量的10%。微乳乳滴小，界面大，需要更多的乳化剂才能乳化。35药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022四、纳米乳的处方设计和制备1. 纳米乳的处方设计35药剂学医(2)需加助乳化剂：助乳化剂插入到乳化剂的介面膜中形成复合凝聚膜提高膜的牢固性和柔顺性，又增加乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于微乳的稳定。W/O型微乳所需乳剂HLB值36O/W微乳所需乳化剂HLB值818 36药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022(2)需加助乳化剂：助乳化剂插入到乳化剂的介面膜中形成复合凝（二）纳米乳的制备1.制备纳米乳的步骤（1）确定处方：处方种的必需成分通常石油、水

22、、乳化剂和助乳化剂。当油、乳化剂和助乳化剂确定了之后，可通过三相图找出纳米乳区域，从而确定它们的用量。（2）配制纳米乳：由相图确定处方后，将各成分按比例混合即可制得纳米乳，且与各成分加入的次序无关。通常制备W/O型纳米乳比O/W型纳米乳容易。37药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022（二）纳米乳的制备1.制备纳米乳的步骤37药剂学医疗主题知识（二）纳米乳的制备38药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022（二）纳米乳的制备38药剂学医疗主题知识宣教10/3/2022.制备方法 乳化大致可分为机械法和物理化学法两大类。纳米乳剂是非平衡体系，它的形成需要外加能量，一般来自机械设备或来自化学制剂的结

23、构潜能。利用机械设备的能量(高速搅拌器、高压均质机和超声波发生器)这类方法通常被认为是高能乳化法。而利用结构中的化学潜能的方法通常被认为是浓缩法或低能乳化法。39药剂学医疗主题知识宣教10/9/20222.制备方法39药剂学医疗主题知识宣教10/3/2022机械法制备纳米乳剂 机械法制备纳米乳剂的常规过程有两步：首先是粗乳液的制备，通常按照工艺配比将油一水，表面活性剂及其他稳定剂成分混合，利用搅拌器得到一定粒度分布的常规乳液；然后是纳米乳剂的制备，利用动态超高压微射流均质机或超声波与高压均质机联用对粗乳液进行特定条件下的均质处理得到纳米乳剂。40药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022机械法制

24、备纳米乳剂 40药剂学医疗主题知识宣教10/3/20利用高压均质机或超声波发生器能量的方法通常被叫做高能乳化法。研究表明，这些设备能在最短的时间内提供所需要的能量并获得液滴粒径最小的均匀流体 。动态超高压微射均质机在国内外纳米乳剂领域的研究中被广泛应用。超声波乳化在降低液滴粒径方面相当有效，仅仅适用于小批量生产。 41药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022利用高压均质机或超声波发生器能量的方法通常被叫做高能乳化低能乳化法 低能乳化法是利用在乳化作用过程中曲率和相转变发生的原理。乳剂转换点EIP 法是在恒定温度下，乳化过程中不断改变组分就可以观察到相转变。转相乳化PIT法是在恒定组分条件下，调

25、节温度得到目标乳化体系。此法在实际应用中多用来制备0/W型乳液。研究表明，在不添加任何表面活性剂的情况下，自发的乳化也会产生，并获得纳米乳剂。42药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022低能乳化法 42药剂学医疗主题知识宣教10/3/20223.制备实例环孢素前纳米乳软胶囊【处方】环孢素100mg；无水乙醇100mg；1,2-丙二醇320mg；聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油380mg；精制植物油320mg。【制备】环孢素粉末溶于无水乙醇中，加乳化剂聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油和助乳化剂1,2-丙二醇，混匀得澄清液体，测定乙醇含量合格后，加精制植物油混合均匀得澄清油状液体。由胶皮轧丸机制的环孢素前纳米

26、乳软胶囊。43药剂学医疗主题知识宣教10/9/20223.制备实例43药剂学医疗主题知识宣教10/3/2022五、亚纳米乳的制备亚纳米乳常作为胃肠道给药的载体，其特点包括：提高药物稳定性、降低毒副作用、提高体内及经皮吸收、使药物缓释、控释或具有靶向性。44药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022五、亚纳米乳的制备亚纳米乳常作为胃肠道给药的载体，其特点包括（一）亚纳米乳的制备一般亚纳米乳要使用两步高压乳匀机将粗乳捣碎，并滤去粗乳滴与碎片，使纳米乳的粒径控制在比微血管（内径4m左右）小的程度。如果药物或其他成分易于氧化，则制备的各步都在氮气下进行，如有成分对热不稳定，则采用无菌操作。45药剂学医疗

27、主题知识宣教10/9/2022（一）亚纳米乳的制备一般亚纳米乳要使用两步高压乳匀机将粗乳捣（二）常用的附加剂附加剂用于调节生理所需的 pH值和张力。pH调节剂：盐酸、氢氧化钠等张调节剂：甘油稳定剂：油酸及其钠盐、胆酸、脱氧胆酸及其钠盐抗氧剂及还原剂：维生素E或抗坏血酸46药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022（二）常用的附加剂附加剂用于调节生理所需的 pH值和张力。p（三）制备静脉注射用脂肪亚纳米乳静注的亚纳米乳应符合：无菌、等张、无热原、无毒、可生物降解、生物相容、理化性质稳定等。原辅料中应主要考虑油相及乳化剂。油相主要用植物来源的长链甘油三酯，如大豆油、藏红花油、玉米油等，需精制并于4长

28、期放置以除去蜡状物，并尽可能少含氢化油及饱和脂肪酸等。47药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022（三）制备静脉注射用脂肪亚纳米乳静注的亚纳米乳应符合：无菌、（四）制备静脉注射用含药亚纳米乳挥发性麻醉药以往是呼吸道给药：需要特殊的挥发罐、复杂的仪器、有的在高浓度时有刺激作用。研制成静注亚纳米乳，不仅可克服以上缺点，还可提高麻醉的诱导速率，减少用药量，降低费用和减少环境污染。48药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022（四）制备静脉注射用含药亚纳米乳挥发性麻醉药以往是呼吸道给药六、影响纳米乳和亚微乳形成的因素1.稳定剂的影响：稳定剂可增大膜的强度、增大药物的溶解度增大、使亚纳米乳的 电位绝对值升

29、高，有利于亚纳米乳的稳定。2.混合乳化剂的影响单独使用一种乳化剂时，不能得到稳定的乳剂，使用两种或两种以上的乳化剂可在油-水界面形成复合凝聚膜，进而提高乳剂的稳定性。49药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022六、影响纳米乳和亚微乳形成的因素1.稳定剂的影响：49药剂学七、纳米乳与亚微乳的质量评价（一）理化性质1.黏度：黏度的要求因给药途径而异；2.折光度：纳米乳的折光度一般使用阿贝折光仪，恒温20条件下测定。3.电导率：电导率是鉴别纳米乳结构类型的重要方法。50药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022七、纳米乳与亚微乳的质量评价（一）理化性质50药剂学医疗主题（二）乳滴粒径及其分布乳滴粒径是

30、衡量静脉注射用的亚纳米乳的质量指标之一。已报道的静脉注射用纳米粒亚纳米粒产品的平均粒径小于1m，无聚集合并现象；在1滴乳液中（0.05ml），1015 m的乳滴不多于2粒，无大于15 m的 乳滴。乳滴粒径的常用测定方法：1.电镜法：透射电镜（TEM）法 扫描电镜（SEM）法 TEM冷冻碎裂法2.其他方法：光子相关光谱法和计算机调控的 激光测定法等。51药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022（二）乳滴粒径及其分布51药剂学医疗主题知识宣教10/3/2（三）影响稳定性的因素1.乳化剂:加入乳化剂可提高稳定性。2.分散相比例：纳米乳分散相的质量分数一般小于50%.3.贮存温度与时间：提高温度和贮存

31、时间会使纳米乳的分散逐渐不稳定。4.黏度：高粘度的分散相减缓乳滴的聚集。5.其它：乳化时的温度、机械力、时间、内外相和表面活性剂的混合顺序等，均对纳米乳的稳定性有影响。52药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022（三）影响稳定性的因素1.乳化剂:加入乳化剂可提高稳定性。5（四）药物的含量纳米乳和亚纳米乳中药物含量的测定一般采用溶剂提取法。溶剂的选择原则是：应最大限度地溶解药物，而最小限度地溶解其他材料，溶剂本身不应干扰测定。53药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022（四）药物的含量纳米乳和亚纳米乳中药物含量的测定一般采用溶剂八、作为药物载体的应用（一）口服给药系统纳米乳和亚纳米乳可以提高口服

32、难溶性药物的溶解度。（二）注射给药系统纳米乳和亚纳米乳粒径小，不易堵塞静脉血管，稳定性好，粘度小，注射时不引起疼痛。54药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022八、作为药物载体的应用（一）口服给药系统54药剂学医疗主题知（三）透皮给药系统纳米乳透皮机制有：1）纳米乳对亲油性药物有较高的溶解度，给药后产生较高的浓度梯度；2）形成纳米乳的一些祖坟具有透皮促渗作用；3）油相的种类及用量可改变药物的分配系数，有助于药物进入角质层。（四）眼用制剂纳米乳的中性PH、低折射系数、低粘度等适合眼内环境，有很好的生物相容性。55药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022（三）透皮给药系统55药剂学医疗主题知识宣教

33、10/3/202（五）自乳化系统 自乳化药物传递系统（self-emulsifying drug delivery systems,SEDDs)自身包含一种乳化液，在胃肠道内与体液相遇，可自动乳化形成纳米乳。56药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022（五）自乳化系统56药剂学医疗主题知识宣教10/3/2022第四节 微囊和微球57药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022第四节 微囊和微球57药剂学医疗主题知识宣教10/3/20微型包囊技术(microencapsulation)简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(称为囊材)作为囊膜壁壳(membrane wall)，将固态药物或液态药

34、物(称为囊心物)包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊 (microcapsule)。若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成骨架型(matrix type)的微小球状实体则称微球(microsphere)。微囊和微球的粒径属微米级，而粒径在纳米级的分别称纳米囊(nanocapsule)和纳米球(nanosphere)。它们都可以是药物的载体，作为给药系统(drug delivery system)应用于临床。一、概述58药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022微型包囊技术(microencapsulation)简称微囊药物微囊化的目的： (1) 掩盖药物的不良气味及口味 (2) 提高药物的稳

35、定性 (3) 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 (4) 使液态药物固态化便于应用与贮存 (5) 减少复方药物的配伍变化 (6) 可制备缓释或控释制剂 (7) 使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用 (8) 将活细胞或生物活性物质包囊59药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022药物微囊化的目的： (1) 掩盖药物的不良气味及口味59药剂药物微囊化进程：近年采用微囊化技术的药物已有30多种，如解热镇痛药、抗生素、多肽、避孕药、维生素、抗癌药以及诊断用药等。上市的微囊化商品有红霉素片、胡萝卜素片等。抗癌药微囊经人工化学栓塞提高了治疗效果。应用影细胞(ghost cell)或重组细胞(如红细胞)

36、作载体，可使药物的生物相容性得以改善；将抗原微囊化可使抗体滴度提高。近10年报道得较多的是多肽蛋白类、酶类（包括疫苗）、酶和激素类药物的微囊化。这对微囊化研究及应用都起了很大的促进作用。60药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022药物微囊化进程：近年采用微囊化技术的药物已有30多种，如解热二、微囊与微球的载体材料(一) 囊心物微囊的囊心物(core material)除主药外可以包括提高微囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等。它可以是固体，也可以是液体，如是液体，则可以是溶液、乳状液或混悬液。通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将

37、主药单独微囊化，再加入附加剂。若有多种主药，可将其混匀再微囊化，或分别微囊化后再混合，这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。另外要注意囊心物与囊材的比例适当，如囊心物过少，将生成无囊心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。61药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022二、微囊与微球的载体材料(一) 囊心物61药剂学医疗主题知识（二）囊材用于包裹所需的材料称为囊材(coating material)。对其一般要求是：性质稳定；有适宜的释药速率；无毒、无刺激性；能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；具有符合要求的粘度、穿透性

38、、亲水性、溶解性、降解性等特性。常用的囊材:为天然的, 半合成或合成的高分子材料62药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022（二）囊材用于包裹所需的材料称为囊材(coating mat1.天然高分子材料(1) 明胶明胶是蛋白质的水解产物，是由18种氨基酸交联而形成的直链聚合物。因制备时的水解方法不同，可分为A型和B型（但两者的成囊性无明显差别，溶液粘度均在0.20.75 cPas之间）：酸法明胶(A型):等电点为79，10g/L溶液25的 pH为3.86.0碱法明胶(B型):等电点为4.75,10g/L溶液25的pH为5.07.4，稳定而不易长菌。63药剂学医疗主题知识宣教10/9/20221

39、.天然高分子材料(1) 明胶63药剂学医疗主题知识宣教1作为微材时的用量为20100g/L。加入1020甘油或丙二醇可改善明胶囊壁的弹性。加入低粘度乙基纤维素可减少膜壁的细孔。64药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022作为微材时的用量为20100g/L。64药剂学医疗主题知识(2) 阿拉伯胶系由糖苷酸及阿拉伯胶的钾、钙、镁盐所组成，一般常与明胶等量配合使用，也可与白蛋白配合作复合囊材。作为囊材时的用量为20100g/L。65药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022(2) 阿拉伯胶系由糖苷酸及阿拉伯胶的钾、钙、镁盐所组成，一(3) 海藻酸盐系多糖类化合物，海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙

40、醇、乙醚及其它有机溶剂；可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用加入CaCl2而固化成囊。 Sodium alginate (海藻酸钠)66药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022(3) 海藻酸盐系多糖类化合物，海藻酸钠可溶于不同温度的水中(4) 壳聚糖(chitosan)壳聚糖是甲壳素(chitin)脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子型多糖，可溶于酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被溶菌酶等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可溶胀成水凝胶。 67药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022(4) 壳聚糖(chitosan)壳聚糖是甲壳素(chiti2. 半合

41、成高分子材料作囊材的半合成高分子材料多系纤维素衍生物，其特点是成盐后溶解度增大、毒性小、粘度大、。(1) 羧甲基纤维素盐 羧甲基纤维素钠(CMC-Na)常与明胶配合作复合囊材，在酸性下不溶。CMC-Na遇水溶胀，体积可增大10倍，水溶液粘度大，有抗盐能力和一定的热稳定性。68药剂学医疗主题知识宣教10/9/20222. 半合成高分子材料作囊材的半合成高分子材料多系纤维素衍生(2)醋酸纤维酞酸酯醋酸纤维酞酸酯（cellulose acetate phrhalate, CAP），肠溶材料，略有醋酸味；不溶于酸性水溶液、乙醇中，但可溶于pH6的水溶液；用作囊材时可单独使用，用量一般在30g/L左右，

42、也可与明胶配合使用。69药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022(2)醋酸纤维酞酸酯醋酸纤维酞酸酯（cellulose ac(3) 乙基纤维素乙基纤维素(EC)的化学稳定性高，适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油、丙二醇，可溶于乙醇、易溶于乙醚；但EC遇强酸易水解，故对强酸性药物不适用。70药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022(3) 乙基纤维素乙基纤维素(EC)的化学稳定性高，适用于多 (4) 甲基纤维素甲基纤维素(MC)在水中溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液，在无水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。用作囊材的用量为1030g/L，亦可与明胶、CMC-Na、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材。71药剂学

43、医疗主题知识宣教10/9/2022 (4) 甲基纤维素甲基纤维素(MC)在水中溶胀成澄清或微浑(5) 羟丙甲纤维素 羟丙甲纤维素(HPMC)于冷水中能溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液，pH值4.08.0，在无水乙醇、乙醚或丙酮中几乎不溶。 72药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022(5) 羟丙甲纤维素 羟丙甲纤维素(HPMC)于冷水中能溶胀3.合成高分子材料作囊材用的合成高分子材料，有生物不降解和生物可降解的两大类。生物不降解且不受pH影响的囊材有聚酰胺等。生物不降解但可在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂类等。生物可降解的材料近年来得到广泛的应用，如聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸、乙交酯丙交酯

44、共聚物、-己内酯与丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯类等。73药剂学医疗主题知识宣教10/9/20223.合成高分子材料作囊材用的合成高分子材料，有生物不降解和生聚酯类生物可降解材料聚酯类是迄今研究最多、应用最广的的合成高分子，它们基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。常用的羟基酸是乳酸(1actic acid)和羟基乙酸(glycolic acid)。由乳酸缩合得到的聚酯称聚乳酸，用PLA表示；由羟基乙酸缩合得的聚酯称聚羟基乙酸，用PGA表示；由乳酸与羟基乙酸缩合而成的聚酯，用PLGA表示，亦可用PLG表示。有的聚酯类（如PLGA）已被FDA批准作为注射用微球、微囊以及组织埋植剂的载体材料。74药剂

45、学医疗主题知识宣教10/9/2022聚酯类生物可降解材料聚酯类是迄今研究最多、应用最广的的合成高三、微囊的制备微囊的制备方法可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法。根据药物、囊材的性质和微囊的粒径、释放要求以及靶向性要求，选择不同的要求。75药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022三、微囊的制备微囊的制备方法可归纳为物理化学法、物理机械法和 (一) 物理化学法本法是在液相中进行的，在一定条件下，囊材（包裹着囊心物）形成一个新相从液相中析出，故又称为：相分离法。本法的微囊化步骤大体可分为四步 ： 囊心物的分散、囊材的加入、囊材的凝聚沉积、囊材的固化。76药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022

46、(一) 物理化学法本法是在液相中进行的，在一定条件下，囊材 相分离法中的微囊化步骤示意图 a囊心物分散在液体介质中 b加入囊材 c囊材的凝聚沉积 d囊材的固化 77药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022 相分离法中的微囊化步骤示意图 a囊心物分散在 1.单凝聚法它是在高分子囊材(如明胶)的溶液中，加入强亲水性的凝聚剂，以降低囊材的溶解度而凝聚成囊的方法，也是最早使用的一种微囊化方法。物理化学法（即相分离法）又可再分为： 单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改 变温度法和液中干燥法。78药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022 1.单凝聚法它是在高分子囊材(如明胶)的溶液中，加入强亲水 基本原

47、理和工艺流程 ：明胶分子水合膜中的水被凝聚剂夺走，因而明胶在该体系中的溶解度急剧降低、分子间形成氢键而凝聚成微囊，最后从溶液中析出。凝聚剂：强亲水性电解质硫酸钠79药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022 基本原理和工艺流程 ：明胶分子水合膜中的水被凝聚剂夺走，因成囊的因素条件浓度过低不能胶凝，增加明胶浓度可加速胶凝；温度高过不能胶凝，降低温度可加速胶凝。 交联剂的影响：必须加入交联剂，才能得到不可逆的微囊。交联固化是通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联起来；使用甲醛作交联剂的最佳pH范围是89。交联剂不足则微囊易粘连，交联过度，所得明胶微囊脆性太大。明胶溶液浓度与温度的影响：80药剂学医疗主题

48、知识宣教10/9/2022成囊的因素条件浓度过低不能胶凝，增加明胶浓度可加速胶凝；交联交联固化反应式（胺醛缩合反应）若药物不宜在碱性环境，可改用戊二醛代替甲醛，在中性介质中使明胶交联：81药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022交联固化反应式（胺醛缩合反应）若药物不宜在碱性环境，可改用戊影响成囊的因素 凝聚剂种类的影响 用电解质作凝聚剂时，阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为：枸橼酸酒石酸硫酸醋酸氯化物硝酸溴化物碘化物82药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022影响成囊的因素 凝聚剂种类的影响82药剂学医疗主题知识宣教 药物吸附明胶的量药物一般多带正电荷而具有一定电位，加入明胶后，因为药物又吸附

49、了带正电的明胶，使药物的电位值增大。有关研究发现：凡电位的增加值较大者(990mV)，均能制得明胶微囊；而电位的增加值较小者(08mV)，往往就无法包裹成囊。 83药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022 药物吸附明胶的量药物一般多带正电荷而具有一定电位，加 增塑剂的影响 在单凝聚法制备明胶微囊时加入山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等增塑剂，可减少微囊聚集与粘连、降低囊壁厚度，制得的微囊具有良好的可塑性，不粘连、分散性好，且加入的增塑剂量同释药tl/2之间呈负相关。84药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022 增塑剂的影响 在单凝聚法制备明胶微囊时加入山梨2. 复凝聚法(complex coac

50、ervation)系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。 复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。可作为复合材料的有明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。85药剂学医疗主题知识宣教10/9/20222. 复凝聚法(complex coacervation)系复凝聚法的工艺流程 将溶液pH值调至明胶的等电点以下(如pH 4.04.5)使之带正电，而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊。

51、86药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022复凝聚法的工艺流程 将溶液pH值调至明胶的等电点以复凝聚法及单凝聚法对固态或液态的难溶性药物均能得到满意的微囊。但药物表面都必须为囊材凝聚相所润湿，从而使药物混悬或乳化于该凝聚相中，才能随凝聚相分散而成囊。因此可根据药物性质适当加入润湿剂。此外还应使凝聚相保持一定的流动性，如控制温度或加水稀释等，这是保证囊性良好的必要条件。87药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022复凝聚法及单凝聚法对固态或液态的难溶性药物均能得到满意的微囊是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。药物可以是固体或液体，但必须对溶剂和非溶

52、剂均不溶解，也不起反应。使用疏水囊材，要用有机溶剂溶解，疏水的药物可与囊材混合溶解；如药物是亲水的，不溶于有机溶剂，可混悬或乳化在囊材溶液中。再加入争夺有机溶剂的非溶剂，使材料降低溶解度从溶液中分离，过滤，除去有机溶剂即得微囊。3. 溶剂-非溶剂法(solvent-nonsolvent)88药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离89药剂学医疗主题知识宣教10/9/202289药剂学医疗主题知识宣教10/3/20224. 改变温度法无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。乙基纤维素(EC)作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。如需改善粘连可

53、使用聚异丁烯(PIB)作分散剂。用PIB (平均分子量Mav3.8l05 )与EC、环己烷组成的三元系统，在80溶解成均匀溶液，缓慢冷至45，再迅速冷至25，EC可凝聚成囊。 90药剂学医疗主题知识宣教10/9/20224. 改变温度法无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。乙基纤维素5.液中干燥法从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化溶剂挥发法(in-liquid drying) 。91药剂学医疗主题知识宣教10/9/20225.液中干燥法从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法（二） 物理机械法1. 喷雾干燥法(spray drying) 又称液滴喷雾干燥法

54、，可用于固态或液态药物的微囊化。该法是先将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合物喷入惰性热气流使液滴收缩成球形，进而干燥，可得微囊。 92药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022（二） 物理机械法1. 喷雾干燥法(spray drying影响因素:包括混合液的粘度、均匀性、药物及囊材的浓度、喷雾的速率、喷雾方法及干燥速率等。干燥速率由混合液浓度与进出口温度决定。囊心物比例应适宜，以能被囊膜包裹，通常囊膜多孔，故所得微囊产品堆密度较小。如囊心物为液态，通常载药量不超过30%。93药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022影响因素:包括混合液的粘度、均匀性、药物及囊材的浓度、喷雾的2. 喷雾冻凝法(

55、spray congealing) 将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷气流中凝聚而成囊的方法，称为喷雾冻凝法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，它们均是在室温为固体，而在较高温度能熔融的囊材。 94药剂学医疗主题知识宣教10/9/20222. 喷雾冻凝法(spray congealing) 将囊心3.流化床包衣法(fluidized bed coating)亦称空气悬浮法(air suspension) ，系利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴射撒于囊心物表面，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。 95药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022

56、3.流化床包衣法(fluidized bed coatin4. 多孔离心法(multiorificecentrifugal process) 利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，再进入固化浴固化制备微囊的方法称为多孔离心法。 96药剂学医疗主题知识宣教10/9/20224. 多孔离心法(multiorificecentrifu5.锅包衣法（pan coating）利用包衣锅将囊材溶液喷在固态囊心物上挥干溶剂形成微囊，导入包衣锅的热气流可加速溶剂挥发。97药剂学医疗主题知识宣教10/9/20225.锅包衣法（pan coating）利用包衣锅将囊材溶液喷物理机械法均可用于水溶性和脂溶性的、固

57、态或液态药物的微囊化，其中以喷雾干燥法最常用。采用物理机械法时囊心物有一定损失且微囊有粘连，但囊心物损失在5%左右、粘连损失在10%左右，生产中都认为是安全的。98药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022物理机械法均可用于水溶性和脂溶性的、固态或液态药物的微囊化，（三）化学法利用在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜而制成微囊，这种微囊化的方法称为化学法。本法的特点是不加凝聚剂，常先制成W/O型乳状液，再利用化学反应交联固化。主要分为界面缩聚法和辐射交联法两种。 99药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022（三）化学法利用在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，界面缩聚法(i

58、nterface polycondensation) 亦称界面聚合法。本法是在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应。 100药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022界面缩聚法(interface polycondensat2. 辐射交联法(chemical radiation) 利用60Co产生射线的能量，使聚合物（明胶或PVA）交联固化，形成微囊。该法工艺简单，但一般仅适用于水溶性药物，并需有辐射条件。 101药剂学医疗主题知识宣教10/9/20222. 辐射交联法(chemical radiation) 利工艺流程： 102药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022工艺

59、流程： 102药剂学医疗主题知识宣教10/3/2022四、微球的制备微球(microspheres)系药物与高分子材料制成的球形或类球形骨架实体，药物溶解或分散于实体中，其大小因使用目的而异，通常微球的粒径范围为1250m。目前产品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的黄体酮微球、口服的阿昔洛韦微球、布洛芬微球等。微球的制备方法与微囊的制备有相似之处。根据材料和药物的性质不同可以采用不同的微囊制备方法。103药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022四、微球的制备微球(microspheres)系药物与高分子明胶微球：用明胶等天然高分子材料，以乳化交联法制备微球。清蛋白微球：清蛋白微球可用上述的液中干

60、燥法或喷雾干燥法制备。淀粉微球：淀粉微球系由淀粉水解再经乳化聚合制得。聚酯类微球：聚酯类微球可用液中干燥法制备。磁性微球：首先用共沉淀反应制备磁流体。再制备含药磁性微球。最后在无菌操作条件下静态吸附药物，制得含药磁性微球。104药剂学医疗主题知识宣教10/9/2022明胶微球：用明胶等天然高分子材料，以乳化交联法制备微球。10五、影响微囊粒径的因素 1. 药物的粒径 通常如果要求微囊的粒径约为l0m时，囊心物粒径应达到l2m；要求微囊的粒径约为50m时，囊心物粒径应在6m以下。 2. 载体材料的用量 囊心药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，则所需囊材愈多。故而，在囊心粒径相同