中药制剂质量过程控制与精细制造课件

1、中药制剂质量过程控制与精细制造江西中医药大学创新药物与高效节能降耗制药设备国家重点实验室 报告提纲 现状 问题过程 精细 机遇 挑战思路 案例提 纲 实现海量信息的筛查、分析与决策大数据可靠的信息共享、存储与计算，虚拟资源无限扩容云计算有效协助和取代人类进行高质量、高效工作机器人实现生产过程的感知、分析、推理、决策的智能控制智能设备快速实现产品创新设计与制造，加速新产品开发进程，满足个性化需求3D打印新兴科学技术的冲击力利用科技增加产品附加值，提高企业竞争力创新科技将产生巨大影响新兴科技高速发展，我们处在各个技术风口中，无论是研发者，还是决策者，从业者，都需要时刻顺应趋势，以“不变”应万变。我

2、们都在思考的问题：“中药制造业能否和怎样步入信息化、精准化？”战略决策合作方式 面对大趋势，对接国家战略创新驱动、智能转型强化基础、绿色发展两化融合：信息化与工业化的高层次深度结合，以信息化带动工业化、以工业化促进信息化。核心就是信息化支撑，走新型工业化道路。装备制造业标准化和质量提升规划强化标准化与科技创新融合，通过科研项目促进标准的形成，通过标准促进科技成果、专利技术转化和快速推广应用。现状-工艺和装备存在系列问题实验研究未充分考虑实际生产与需求 研究脱离大生产不能准确识别、评估并及时处理风险风险管理薄弱工艺粗放工艺参数控制不精准 资源能源损耗严重质控水平低质量控制指标单一过程控制意识淡薄

3、自动化、智能化程度低规范化程度低设备不规范工艺与法规不符 中药制剂生产工艺7浓缩、干燥环节耗能大 能耗高污染高制剂过程粉尘污染 蒸馏、纯化过程有机污染物的排放 生产效率低生产周期长产品质量不稳定制剂不易成型资源利用率低药材转移率低设备使用率低设备配置同质化严重，缺乏创新生产形式单一标准化程度低溶剂回收率低中药制剂制药设备中药制剂质量过程控制遭遇的实际问题 各操作单元分段化、单一化- 整体性缺失- “头重脚轻”成品质量均一性较差 工艺参数与质量相关性差- 现行制剂过程多趋于孤立化，忽视各环节参数与质量的关联性 评价体系不完善- 中药制剂成分复杂，单一成分无法控制制剂质量- 缺乏整体、动态控制体系

4、国际先进质量控制理念通过终端检验实现确认产品质量的目的；优势：工艺固定、偏重于工艺优化和重现，离线分析，控制水平单一；劣势：滞后性、不具溯源性、质量标准无法反映药品质量控制重心前移，通过强化影响质量的关键环节的过程控制实现保证产品质量的目的；优势：可及时追溯原因；劣势：“被动”监控产品质量设计赋予产品质量内涵；生产过程、产品设计和研究开发阶段的风险预测及质量控制的全过程；增进过程理解，保证过程的有效性和生产工艺的可调控性QbT质量源于检验QbP质量源于生产QbD质量源于设计QbD（定义）：在可靠的科学和质量风险管理基础上，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法质量

5、是设计赋予的，旨在将药品质量监管体系从过去单纯依赖最终产品检验过渡到生产过程、研究开发等阶段风险预测及质量控制的全过程，无需检验，实时放行如何将先进的PAT或QbD理念运用于中药制剂生产实践中，保证制剂均一、稳定、可控怎么做? 如何做？控制什么？怎么控制？化学成分？收率？制剂形态？评价标准如何？怎么实现全过程质量可追溯？控制方法如何？检测手段怎样实现快速、在线化？14粗放精准数据化桥梁各环节密切配合构成系统整体TextText过程控制技术（PAT）在中药生产中开始应用化学属性、物理属性、生物属性中药生产全过程质控标准和产品标准，提高了中成药的质量.质量控制从“单一”走向“整体”分析技术从“单元

6、”走向“集成”过程控制从“点”走向“线、面”质量控制体系日趋完善质量控制技术发展趋势 我们的实践研究目标通过精准化的过程控制 保证每个单元的产品达到均一稳定 保证最终产品安全有效 建立中药制剂产品保障体系 形成中药制药行业的生产水平提高示范性措施与思路：建立 “品种工艺数据”融合模式对工艺过程精细化研究（提取、醇沉、浓缩、干燥及灭菌）对制药装备的工程原理研究在线检测技术在制药装备中的集成应用20复方丹参方工艺过程参数对成分的影响温度对丹酚酸B稳定性影响温度对丹参酮IIA稳定性影响浓缩对丹参酮IIA含量影响浓缩对丹酚酸B含量影响丹参45g90%醇渗漉，1.0ml/min渗漉液滤渣50旋蒸浓缩浸膏

7、丹参酮IIA 277.56 mg丹酚酸B 1372.15 mg水提（8倍量，1h，2次）中速滤纸过滤50旋蒸浓缩浸膏丹参酮IIA 205.75 mg丹酚酸B 1247.373 mg滤液丹酚酸B1316.726 mg丹酚酸B1093.259 mg丹参酮IIA：25.8%丹酚酸B：9.1%丹酚酸B：16.9%各环节色谱图的聚类分析 浓缩环节是造成制剂质量内涵变异的关键环节。 提示化学成分结构一致则制剂过程含量变化趋势类同图4 板根制剂制备过程不同阶段提取液OH自由基清除率各工艺环节药效活性变化趋势 各环节抗氧化活性缓慢下降； 浓缩过程活性下降最快，高达31.47%，醇沉(7.61%)，干燥(2.7

8、9%)，制粒(6.12%)穿心莲提取环节对穿心莲制剂质量内涵变异影响较大表 各环节供试品溶液对LPS诱导的巨噬细胞释放NO的抑制作用浓缩环节：Y = 0.9033lnX + 42.164（r = 0.9671）干燥环节：Y = -0.41X + 45.74（r = 0.9298）穿心莲制剂工艺应缩短高温处理时间，有利于临床疗效的发挥。化学成分过程变化规律工艺-成分相关性工艺-药效相关性27层次分析法确定权重对三种制剂工艺的综合评价 权重系数分别是2.3762，1.2009，1.2009，0.6177，0.6177，0.3218。一致性比例因子CR=0.01410.1，根据权重比例加权综合，得到

9、银翘解毒软胶囊、银翘解毒片、银翘解毒颗粒三种制法制的干膏综合分依次为：26.04，24.22，15.55 27针对热处理环节损失较多的现象增进过程理解：提取温度、压力工艺参数对质量的影响程度微观分析数据化表征质量传递28 挥发油提取关键技术与装备挥发油提取过程“蒸发温控去乳化”机制调控关键技术应用 提出了“蒸发温控去乳化”假说，设计了一套挥发油提取设备解决了制药企业生产过程中挥发油提取的共性问题。帮助企业解决问题：檀香、莪术、川芎、熏衣草、桂枝等60多个中药挥发油的提取浸膏干燥过程调控及品质形成规律研究从浸膏干燥过程探讨不同干燥方式对浸膏品质的影响中药醇沉过程醇沉工艺：简单？不简单？ 只知道药

10、液密度、加醇量、终醇含量 醇沉过程温度调节？ 醇沉过程的搅拌速度控制？ 如何避免有效成分被包裹？ 醇沉过程沉淀产生的机理？ 醇沉设备如何设计？研究目标构建沉降速度数学模型构建沉淀物脱水性能数学模型确定品质调控的关键工艺参数总结中药醇沉浸膏品质调控规律含不同杂质类型中药材技术路线醇沉工艺参数：浸膏醇沉前密度、加醇量、加醇次数、浸膏中乙醇终浓度、搅拌转速、醇沉前浸膏密度、静置时间、静置温度，等。醇沉体系特征：沉降速度絮凝体孔隙率沉淀物脱水率分形维数数学模型醇沉机理研究微观形态表面电荷絮凝体特性理化性质：黏度、表面张力等成分分析：固体保留率、指标或有效成分保留率、 浸膏指纹图谱信息醇沉浸膏品质评价含

11、黏液质、淀粉类药材山楂山药黄芪水牛角（粉）大黄乳香含果胶类药材含多糖类药材含蛋白类药材含鞣质类药材含树脂类药材影响影响三维模型工序成分药效明确关键影响环节过程质量传递轨迹提高控制水平增进过程理解现场在线自动控制用信息技术提升传统产业 动态提取罐示意图使工序连贯 稳定质量 降低能耗提高劳动生产率 双效浓缩器示意图喷液系统堵塞预警及处理技术-压力、流量预警PLC设定值空气调节(清堵)变频控制喷枪系统喷枪模型压力、流量检测P、F包衣过程喷液系统防堵分级预警系统包衣过程防堵系统螺旋层流式包衣技术问题：喷枪喷液情况，当喷枪堵塞时，需要停机进行清堵，费时费力，不能实现连续生产。理论：人工神经网络 模型：管

12、路流量、压力与喷枪堵塞情况的数学模型 包衣喷枪防堵预警系统受堵状况S2/S1与流体流量Q的关系 Q222.58+ 7.312903 (S2/S1)2 8.24194(S2/S1)-234.8968已承担的项目 未来质量控制整体思路质量控制是以预先设定好的质量目标为起点质量目标涵盖安全性和有效性（包括活性、含量、形态、污染等）确定质量目标能够影响质量目标的特性又称为关键质量属性，包括物理、化学、生物等性质设定范围、限度，需要直接、间接的控制关键质量属性工艺控制水平是导致质量波动的重要因素充分理解工艺参数与产品质量属性的关系关键工艺参数对产品质量有潜在影响的因素集合评估各因素对质量目标的影响程度风

13、险评估充分了解产品和工艺基础上，确定输入变量与过程参数的多维空间组合核心是建立多变量统计学模型，预测工艺水平与质量属性的关系设计空间优化保证生产在设计空间确定的操作区域内平稳运行构建一个可调节的管理系统，单元操作控制、在线监测，建立可替代终点质量检验的实时放行与验证策略选择控制策略分析流程整体推进，重点突破研究内容模块化检测技术系统化控制技术规范化管理技术 物理、化学属性检测技术 模块化建立相应的指标 关键工艺环节数据化 构建模块化过程（在线/离线）检测技术 物理、化学属性为主线，数学统计方法探讨模板间质量传递及其相关性 关键工艺参数整体控制技术 生产模块SOP文档 控制系统SOP文档质量均一

14、纯化的方法及条件如溶剂浓度、相对密度测定温度、搅拌方法和条件 分离纯化柱的材质型号 精制方法和次数等 浓缩的方法及条件浓缩过程允许的最长受热时间浓缩液的相对密度浓缩液或浸膏的得率范围浓缩液的贮存条件和期限 提取物干燥的方法、温度上限、最长受热时间、真空度、收率范围 灭菌的方法、工艺参数，如灭菌的时间等应实现药材来源、标准的识别预处理方法、条件和工艺参数自动控制提取方法及提取工艺参数控制与采集提取液过滤的方法及条件自适应性采用 提取过程浓缩过程纯化过程干燥过程灭菌过程 模块化 一系列参数的生成、采集、修改、储存、处理、控制、记录、检索、备份、恢复、输出与交换，循环等 ，依据中药原处方的性味要求，实现中药制造过程控制的系统化集成。 系统化基于大数据的分析与预 测 实现精准制造便捷决策45浓缩信息孤岛提取信息孤岛干燥信息孤岛企业资源计划ERP生产制造执行系统 MES数据采集与监视控制系统过程知识管理系统 PKS中药常规生产（产生信息孤岛）中药精准制造（智能部件通过网络连接，消除信息孤岛）中药提取、浓缩、干燥等前处理过程直接影响着制剂的质量。传感器46推进制药设备规范化、标准化相关工作，实现制药企业节能减排开展低能耗、高收率、连续动态提取工艺及设备研究开发提 取开展节能减排工艺与设备的示范性工作推进节能减排工艺与装备研究浓