临床试验对实践应用的启示培训课件

1、临床试验对实践应用的启示临床试验对实践应用的启示万珂全新的作用机制 Slides 3万珂 期和期CREST试验 Slides 8万珂期SUMMIT及其延伸试验 Slides 13万珂 期APEX临床试验 Slides 18万珂的安全性探讨 Slides 30NCCN治疗指南(MM)对万珂的推荐 Slides 50内 容临床试验对实践应用的启示2万珂全新的作用机制 万珂全新的作用机制临床试验对实践应用的启示3万珂全新的作用机制临床试验对实践应用的启示3万珂作为第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，是多发性骨髓瘤治疗10余年来的新突破！万珂自2003年5月美国上市以来，在世界范围内屡获殊荣：作用机制（

2、泛素-蛋白酶体通路）的理论荣获2004年诺贝尔化学奖2004年度“年度肿瘤化合物”奖2006年制药界最高殊荣国际盖伦奖（Prix Galien）独特的万珂 独特的力量临床试验对实践应用的启示4万珂作为第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，是多发性骨髓瘤治疗泛素蛋白酶体通路 泛素蛋白酶体通路泛素26S蛋白酶体蛋白质氨基酸临床试验对实践应用的启示5泛素蛋白酶体通路 泛素蛋白酶体通路泛素26S蛋白酶体蛋白XXXXX万珂临床试验对实践应用的启示6XXXXX万珂临床试验对实践应用的启示6直接介导细胞凋亡抑制骨髓瘤细胞内NF-kB的活化和肿瘤微环境减少骨髓瘤细胞对骨髓基质的粘附阻断IL-6的产生和信号传导万珂

3、对多发性骨髓瘤细胞的作用临床试验对实践应用的启示7直接介导细胞凋亡万珂对多发性骨髓瘤细胞的作用临床试验对实践应万珂期和期CREST试验临床试验对实践应用的启示8万珂期和期CREST试验临床试验对实践应用的启示8万珂：I 期试验结果中心给药计划II期临床推荐剂量MDACC1每周1次4周 1.60 mg/m235天一周期MSKCC2每周2次2周 1.30 mg/m221 天一周期 UNC/MSKCC3每周2次4周 1.04 mg/m242 天一周期1. Papandreou et al. JCO. 2004; 22:2108-2121.2. Aghajanian et al. Clin Can R

4、esearch. 2002; 8:2505-2511.3. Orlowski et al. JCO. 2002; 20( 22): 4420-4427.确定1.3 mg/m2 剂量水平及每周两次的给药计划做为二期临床的推荐剂量，以获得最大的剂量强度及可耐受的安全性特性临床试验对实践应用的启示9万珂：I 期试验结果中心给药计划II期临床推荐剂量1.54例患者随机分为两组：1.3 mg/m2 (n=26) 或1.0 mg/m2 (n=28) 2个疗程时疾病进展或4个疗程时疾病稳定的患者，可以加上地塞米松治疗中位既往3线治疗失败48% 接受过SCT万珂给药方式: 3-5 秒钟静脉推注21天为1个疗程

5、第 1、4、8 和 11 天给药，休息10天，最多应用 8 疗程每次给药至少间隔 72 小时治疗获益者可进入延伸试验总缓解率由独立评估委员会判定，采用Blad等1制定的 EBMT判定标准期: CREST治疗方案临床试验对实践应用的启示1054例患者随机分为两组：期: CREST治疗方案临床试验对两个剂量组的疗效对比1.3mg/m2组的疗效（缓解率和中位疾病进展时间）明显优于1.0mg/m2组CRESTJagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172. 临床试验对实践应用的启示11两个剂量组的疗效对比1.3mg/

6、m2组的疗效（缓解率和中位疾0102030405060708090100G1-2G3G4周围神经病变 腹泻 恶心呕吐1.0mg/m21.3mg/m21.0mg/m21.3mg/m21.0mg/m21.3mg/m21.0mg/m21.3mg/m219%58%25%65%46%62%14%38%两个剂量组的安全性对比1.3mg/m2组的不良反应发生率在以下方面高于1.0mg /m2组其他不良反应的发生率相近CRESTJagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172. 临床试验对实践应用的启示120102030405

7、060708090100G1-2G3G4两个剂量水平1.0 mg/m2和1.3 mg/m2均显示有效1.3 mg/m2 单药或联合用药的疗效显著更佳缓解率更高中位疾病进展时间更长1.0 mg/m2 剂量水平的周围神经病变，消化道不良反应发生率更低；建议：1.3 mg/m2 作为标准起始剂量；有效患者出现III级非血液毒性或IV级血液毒性时，可减量至1.0 mg/m2CREST试验结论CRESTJagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172. 临床试验对实践应用的启示13两个剂量水平1.0 mg/m2和1.3

8、mg/m2均显示有效万珂期SUMMIT及其延伸试验临床试验对实践应用的启示14万珂期SUMMIT及其延伸试验临床试验对实践应用的启示14SUMMIT试验入组的患者入组了202例复发难治性多发性MM患者中位既往治疗方案数：6种92% 的患者接受了至少3 种所列药物的治疗 (SCT除外) 99%92%64%81%83%(N=202)1. Richardson et al. N Engl J Med. 2003, 348: 2609-2617临床试验对实践应用的启示15SUMMIT试验入组的患者入组了202例复发难治性多发性MMSUMMIT试验的缓解率总缓解率：35% 临床受益率 (CR+PR+MR

9、+ SD) ：59%35%临床试验对实践应用的启示16SUMMIT试验的缓解率总缓解率：35% 35%临床试验对SUMMIT延伸试验的生存数据医生认为可继续治疗获益的患者进入SUMMIT延伸试验，随访23个月 Richardson et al. Cancer 2006; 160: 1316-9临床试验对实践应用的启示17SUMMIT延伸试验的生存数据医生认为可继续治疗获益的患者进SUMMIT及其延伸试验的结论万珂治疗RRMM疗效显著，基于SUMMIT试验单药期试验结果，FDA以加速审批程序仅4个月即批准了万珂上市！缓解率（n=193）：总缓解率351 生存数据（随访23个月的生存分析）2中位

10、DOR : 12.7 个月 有效患者中位 OS : 23 个月1. Richardson et al. N Engl J Med. 2003, 348: 2609-2617 2. Richardson et al. Cancer 2006; 160: 1316-9RRMM：复发难治性多发性骨髓瘤临床试验对实践应用的启示18SUMMIT及其延伸试验的结论1. Richardson e万珂期APEX临床试验临床试验对实践应用的启示19万珂期APEX临床试验临床试验对实践应用的启示19APEX: 迄今规模最大的复发MM患者临床试验治疗时间273 天治疗时间280 天1.3 mg/m2 静脉推注第 1

11、, 4, 8, 11 天, 3周一疗程 8 疗程1.3 mg/m2 静脉推注第 1, 8, 15, 22 天, 5周一疗程4 疗程3 疗程5 疗程40 mg 口服 第14, 912, 1720天, 5周一疗程 40 mg 口服 第 14天, 4周一疗程 诱导维持随机分组硼替佐米 地塞米松n=669Richardson et al. ASH 2004; Abstract 336.5.临床试验对实践应用的启示20APEX: 迄今规模最大的复发MM患者临床试验治疗时间273APEX：缓解率和生存数据中期分析发现，万珂组缓解率、TTP都显著优于大剂量地塞米松组（38vs.18%, 6.2个月vs.3.

12、5个月），试验被提前中止 62的HDD组患者交叉换组到万珂组（最终分析时仍划为HDD组），以接受更好的治疗万珂是目前唯一有证据证明： 显著延长复发难治性MM患者生存的药物（vs 传统标准化疗） 万珂组持续显示生存优势(29.8个月vs. 23.7个月， P = 0.0002 )Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005临床试验对实践应用的启示21APEX：缓解率和生存数据中期分析发现，万珂组缓解率、TTP起效迅速，中位起效时间2个疗程 有效患者中86% 在4个疗程之内获得明显缓解，故判断是否继续万珂

13、治疗，需要至少4个疗程APEX中 万珂显效时间34 例(25%)49 例(36%)13例(10%)19例(14%)20 例(15%)Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005万珂的起效时间临床试验对实践应用的启示22起效迅速，中位起效时间2个疗程 APEX中 万珂显效时间34最初的疗效不一定是最大的疗效56% (76/135 )的万珂治疗有效患者在2个疗程之后，疗效进一步提升20 例从 MR /PR 到 CR56 例从 MR 到 PR 疗程延长，缓解持续改善 Richardson et al. Bl

14、ood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005临床试验对实践应用的启示23疗程延长，缓解持续改善 Richardson et al.疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加随着疗程延长，获得最大M蛋白降低患者比例不断增加，80的有效患者在8个疗程内获得最大疗效仍然有20患者在8个疗程后获得最大疗效Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005临床试验对实践应用的启示24疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加随着疗程延长，获得最缓解质量高的患者，缓解持

15、续时间更长 与PR患者相比，CR/nCR患者的缓解持续时间(DOR)更长Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005临床试验对实践应用的启示25缓解质量高的患者，缓解持续时间更长 与PR患者相比，CR/n万珂足疗程充分治疗带来的临床价值更多的机会获到缓解万珂起效迅速，中位显效时间2个疗程有效患者中，86的患者在4个疗程内显效缓解质量更高随着疗程延长，获得最佳疗效（最大M蛋白下降）的患者比例不断上升缓解持续时间更长缓解质量高（CR/nCR）的患者，缓解持续时间显著长于PR患者临床试验对实践应用的启示26

16、万珂足疗程充分治疗带来的临床价值更多的机会获到缓解临床试验对万珂8个疗程*的充分治疗带来高的缓解率高质量的缓解更长的缓解持续时间使患者生存更佳* 初次判定CR的患者，在6周后再次确认CR，然后巩固两个疗程临床试验对实践应用的启示27万珂8个疗程*的充分治疗带来高的缓解率高质量的缓解更长APEX 试验的亚组分析首次复发与多次复发患者的疗效对比Sonneveld et al. Haematologica 2005;90(Suppl 1):146 (Abstract PO.721); IMW 2005临床试验对实践应用的启示28APEX 试验的亚组分析首次复发与多次复发患者的疗效对比万珂二线治疗缓解

17、率更高(vs 二线以上治疗)1次既往治疗1 次既往治疗患者比例 (%)6266732232113020406080100万珂地塞米松万珂地塞米松45%26%P=0.003534%13%P1Sonneveld et al. Haematologica 2005;90(Suppl 1):146 (Abstract PO.721); IMW 2005万珂二线治疗TTP更长(vs 二线以上治疗)在美国和欧洲，万珂均被批准用于MM二线治疗临床试验对实践应用的启示30Sonneveld et al. Haematologica万珂的安全性探讨可预见、可控制、可逆转临床试验对实践应用的启示31万珂的安全性探

18、讨可预见、可控制、可逆转临床试验对实践应用II期临床试验1.3 mg/m2 剂量组按级别分类的不良反应（N=228）*所有报告的不良事件, 与药物有关或无关。 NCI CTC, 2.0版。 1.Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.N=2281-2级3级4级恶心58%6%0%腹泻43%7%1%食欲减退或厌食41%3%0%便秘40%2%0%呕吐29%7%1%血小板减少13%27%3%贫血23%9%0%衰弱 （疲劳, 不适, 虚弱）46%18%1%周围神经病变 23%14%0%发热水肿32%25%4%3%0%0%SUMMIT 和 CREST 试验安全性资料汇

19、总*1临床试验对实践应用的启示32II期临床试验1.3 mg/m2 剂量组按级别分类的不良反应主要不良事件（AE）SUMMIT 和 CREST 试验安全性资料汇总*1导致中止或退出治疗的 周围神经病变 6血小板减少 4胃肠道事件 5衰弱 2*所有报告的不良事件, 与药物有关或无关。 NCI CTC, 2.0版。 1.Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.临床试验对实践应用的启示33主要不良事件（AE）SUMMIT 和 CREST 试验安全性AE: 血小板减少的周期性变化时间平均血小板计数 (109/L)N=255Lonial et al. ASH 200

20、3, Abstract 1632. 临床试验对实践应用的启示34AE: 血小板减少的周期性变化时间平均血小板计数 (109/血小板减少：发生机制独特对巨核细胞及其祖细胞无直接细胞毒性作用与常规化疗药物不同血小板减少时，骨髓中巨核细胞形态正常对巨核细胞的功能产生可逆性作用很可能是由于抑制了NF-B的活化,从而抑制了巨核细胞释放血小板的过程在治疗休息期间血小板计数完全迅速恢复，无累积毒性BLOOD, 1 DECEMBER 2005 VOLUME 106, NUMBER 12临床试验对实践应用的启示35血小板减少：发生机制独特对巨核细胞及其祖细胞无直接细胞毒性作血小板减少发生率SUMMIT和CRES

21、T中剂量为1.3mg/m2的228例患者分析总发生率* 43%3级(25-50 x 109/L) 27%4级( 70 x 109/L 1%(1/187)停药 4%*NCI CTC, Version 2.0 Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.BLOOD, 1 DECEMBER 2005 VOLUME 106临床试验对实践应用的启示36血小板减少发生率SUMMIT和CREST中剂量为1.3mg/临床试验对实践应用的启示培训课件血小板减少的处理密切监测血小板计数：如果第11天时低于30,000/L，第14天需再次监测，防止低于20,000/L，必要时输注血

22、小板观察病人的血小板减少指征，如出血、淤血等出现4 级血小板减少( 手部 感觉异常， 烧灼感， 感觉迟钝， 麻木感临床试验对实践应用的启示391. Ropper AH et al. N Engl J MPN的发生率和出现的时间San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #3665 cycles8 cycles01020304050605 个周期8 个周期AllGrade 3/4累积剂量 (mg/m2)病人比率 (%)1020304005060708090100 期临床试验中周围神经病变发生率为37，3级以上发生率为8周围神经病变与累积剂量相关，但在56个周期

23、时达到平台临床试验对实践应用的启示40PN的发生率和出现的时间San Miguel J, et a密切观察，积极采取剂量调整方案 可有效降低3级以上PN发生率 PN 期临床（n=256) 期临床（n=331) 总发生率 35% 373* 级 13% 74* 级 1 % 80% 69% Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. 1.3 mg/m2 dose populationRichardson et al. EHA 2004; Abstract 368.由于对周围神经病变的处理采用了相应的剂量调整方案， 期临床3级PN发生率明显低于期临床临床试验对实践应

24、用的启示41密切观察，积极采取剂量调整方案 症状/体征的严重程度剂量和方案的调整1级（感觉异常和/或反射丧失，不伴有疼痛或功能丧失）不做调整1级伴有疼痛或2级 （功能受损，但不影响日常生活能力）硼替佐米剂量减至 1.0 mg/m22级伴有疼痛或3级 （日常生活受影响)暂停硼替佐米治疗直至毒性反应缓解。当毒性缓解时，将硼替佐米剂量减至0.7 mg/m2 ，改为每周给药1次。4 级（永久性感觉丧失，功能受影响）停用硼替佐米周围神经病变处理的剂量调整方案1. Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.临床试验对实践应用的启示42症状/体征的严重程度剂量和方案的调整

25、1级（感觉异常和/或反射PN的可逆性 ( II 期临床）随访35例因3/4级周围神经病变或神经病变停止治疗的病人根据最后一次随访结果，其中25例 (71%) 病人PN恢复到治疗前状态或改善1.Richardson et al. ASH 2003; Abstract 512.* 5 pts died before final assessment of peripheral neuropathy could be made.无变化 (5/35) 停止治疗后复原或改善(34, 12/35)无最终评估* (5/35) 治疗中复原或改善 (37, 13/35)临床试验对实践应用的启示43PN的可逆性

26、( II 期临床）随访35例因3/4级周围神经PN的可逆性 ( III 期临床）PN 的可逆性PN 在大多数病人是可逆的: 64% (58/91) 出现 2级 PN 的患者复原或改善中位改善或复原时间为最初判定后110 天或最后一次用药后47天San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #36655% (50/91)完全复原 (恢复到基线状态)9% (8/91) 改善 1 CTC分级 2级 PN临床试验对实践应用的启示44PN的可逆性 ( III 期临床）PN 的可逆性San MiAE：胃肠道不良事件发生率1/2级：433/4级：8处理：从第一次出现腹泻开始

27、应用易蒙停胃肠道不良事件腹泻便秘，肠麻痹肠梗阻便秘的发生率1/2级：403/4级：2有时便秘是肠麻痹的表现肠麻痹和肠梗阻的处理：外科干预等其他：恶心、呕吐等临床试验对实践应用的启示45AE：胃肠道不良事件发生率胃肠道不良事件腹泻便秘，肠麻痹肠梗AE：疲乏状态疲乏（疲劳，不适，虚弱）的发生率总发生率65%3级* 18%4级*1%因疲劳停药 2%初发疲劳大多见于治疗的第1、2疗程临床试验中，大多数患者尽管有疲劳，但能够坚持治疗和病人沟通，做好心理准备，节省体力低剂量强的松以及谨慎补液可能有益The Oncologist 2006;11:51-61临床试验对实践应用的启示46AE：疲乏状态疲乏（疲劳

28、，不适，虚弱）的发生率The OncAE：低血压的特点和注意事项特点12% 的患者出现低血压体位性/姿势性低血压，通常为轻到中度 （1级或2级），可在治疗全程发生注意事项对有晕厥史、接受降压药治疗的病人、或有脱水的病人要特别注意监测血压Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.临床试验对实践应用的启示47AE：低血压的特点和注意事项特点Millennium Pha低血压的处理和患者的沟通及时报告轻微症状，寻求医务人员帮助：例如头晕、轻度头痛、或昏倒注意补水；运动过程中当心；不要驾车和操作机械处理补液应用盐皮质激素若患者同时使用降压药，调整降压药物剂量Millennium Pharmaceuticals, In