流行病学病例对照研究

1、病例对照研究(Case-Control Study)内容概述设计和实施资料的整理和分析优点和局限性研究实例 概 述一、病例对照研究的定义 选择患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，调查他们发病前对某个（些）因素的暴露情况，比较两组中暴露率和暴露水平的差异，研究该疾病与这个（些）因素的关系。概述暴露: 研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态，这些因素或状态即为暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究变量。 在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后、再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素而达到探索和检验疾病病因假说的目

2、的。 病例对照研究原理示意图调查方向：收集回顾性资料 比较 人数 暴露 疾病病例对照+acbd 病例对照研究是分析流行病学研究方法中最基本、最重要的研究类型之一，是验证病因假说的重要工具，是一种由果及因的回顾性研究方式。1844年Louis的著作 最早出现病例对照研究的概念1926年Lane Claypon 报告 生殖因素与乳腺癌关系的研究研究简史1947年Schreck和Lenowitz 包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell 输血与肝炎关系的研究1950年Doll和Hill 吸烟与肺癌的研究20世纪60年代以来孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形乙型肝炎

3、病毒感染与原发性肝癌早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病口服避孕药与心肌梗死吸烟与肺癌的病例对照研究英国学者Doll和Hill于1948年开始吸烟与肺癌的病例对照研究，为病例对照研究的典范，同时也标志着人类对慢性非传染性疾病病因研究的全面展开。概述二、特点 1、在研究方法上，研究者只是客观地收集研究对象既往对研究因素的暴露情况，并不施加人为干预措施，属于观察性研究方法。 2、设计上要求设立对照组，与病例组作比较。 3、研究进行的方向是“果”至“因”，属回顾 性研究。4、在病因研究的价值上，可以探索疾病的病因，建立或初步检验病因假设，而一

4、般不能确实证明暴露与疾病的因果关系，只能推断暴露与疾病是否有关联。概述三、病例对照研究的种类（一）病例与对照不匹配 又称成组比较法，根据样本的大小，选择一定数量的对照，数量不需成严格的比例关系，但对照的数量等于或多于病例。 （二）病例与对照匹配 1、匹配(Matching)的概念: 匹配又称配比，是以对结果有干扰作用的某些因素或特性作为匹配因素，使对照组与病例组在匹配因素上保持一致的一种限制方法。 匹配的目的： 可以用较小的样本增加分析时的统计学和流行病学效率。 两组进行比较时排除匹配因素的干扰。2、成组匹配 （category matching） 亦称为频数匹配，指对照组与病例组在匹配因素的

5、比例上相近（匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致）3、个体匹配 （individual matching） 是指病例与对照以个体为单位进行匹配。给每一个病例选择一个或几个对照，配成对（pair）或配成伍，使对照在某些因素或特征（如年龄、性别等）方面与其相配的病例相同或基本相同。应用匹配法的注意事项 应慎重选择匹配因素 可疑病因决不能作为匹配因素 比例一般为1:1，也可以 1:2，甚至1:3或 1:4，最多不超过1:4 匹配的因素不宜过多 ，避免发生“匹配过度（overmatching）” 增加工作的难度 （三）巢式病例对照研究 （nested case-control study） 在特定队

6、列中，收集队列中每个成员的暴露信息以及有关资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用。然后随访到出现能满足病例对照研究样本的病例数为止。将这些病例作为病例组，按病例进入队列的时间、疾病出现的时间，以及性别、年龄等其它匹配条件，从队列中选择1个或数个非病例作为对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本，资料按匹配病例对照研究分析。 巢式病例对照研究的优点：病例与对照的暴露资料均在发病或死亡之前获得，暴露与疾病的时间先后顺序清楚，且无回忆偏倚；病例组与对照组可比性好；与队列研究相比所需研究对象较少，统计学和流行病学效率较高。 1992年Ross用巢式病例对照研究: 上海地区肝癌与尿中

7、黄曲霉素生物学标志关系 18244名中年男性队列中发现22例肝癌 每例配5个对照 检测研究开始时的尿样： 发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值经调整混杂因素后为3.8(1.212.2)。 黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据概 述四、病例对照研究的用途1、探索疾病的可疑危险因素2、检验病因假说3、为前瞻性研究提供线索 设计和实施一、提出假设 根据以往疾病分布研究或现况调查结果并且结合相关文献，提出病因假设。设计和实施二、选择适宜的研究类型 若研究目的是广泛地探索疾病的危险因子，可以采用不匹配或成组匹配的方法。 若提供研究的疾病为罕见病，或所能得到的符合规定的病例数量很少时，则选择

8、个体匹配的方法。 1:R的匹配法，R值不宜超过4。设计和实施三、研究对象的选择（一）病例的选择1、疾病的规定 （1）尽量采用国际或国内统一的诊断标准，诊断可靠，尽量使用金标准进行诊断。（2）自定标准时，应注意均衡假阳性和假阴性的高低，使宽严适度。2、病例的类型（1）新发病例对危险因素的暴露经历回忆可靠，病案和有关疾病的各种信息易于获得。（2）现患病例回忆过去的暴露时可能易出现偏差，还可能受到生存因素的影响。（3）死亡病例他人代述，出现信息偏差更大。3、病例的来源 （1）医院病例 医院住院或门诊的病例比较合作 资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差（2）社区人群 总体人群中的全部病例或者随

9、机样本人群中的全部病例代表性好有时疾病诊断不准确工作开展比较困难耗费人力物力（二）对照的选择 1、对照形式的选择 （1）成组不匹配对照 （2）成组匹配对照 （3）个体匹配对照 2、匹配过度（Over-matching）把不必要的变量加以匹配，企图使病例和对照尽量一致，有可能会丢失信息，增加工作难度，甚至降低研究效率。3、对照的规定： 对照应为与病例相同的诊断标准明确排除的非患者，并按规定病例的人口学特征和其它外部特征的相同要求选择对照。对照还应能够以与病例相同的方法获得暴露资料。4、对照的来源（1）与病例同一医院内患其他疾病的患者 特别注意：对照组病人所患疾病的病因，一定不能与所研究疾病的病因

10、相同或相互有影响。 （2）社区内未患所研究疾病的人（3）病例的同胞、亲戚、同学或同事（4）同时选择多种对照设计和实施四、样本量（Sample size）的估计（一）影响样本量大小的因素1、研究因素在对照人群中的估计暴露率（P0）2、预期暴露于该研究因素所引起的相对危险度（RR）或比值比（OR）3、预期达到的显著性水平 （）4、预期把握度 Power = （二）用公式计算样本量 1、成组不匹配和成组匹配病例组和对照组人数相等的样本含量估计法 2、1：1个体配比样本量的计算m为需要结果不一致的对子数。则需要的总对子数M为： 其中p0 、p1 分别为目标人群中对照组和病例组的估计暴露率。（三）用查表

11、方法估计样本含量设计和实施五、研究因素的选择 变量的选定 应根据研究目的确定研究因素，即变量的数目和每一变量的具体项目。 变量的规定 对于每一变量必须在调查前有明确的规定，尽可能采用国内外公认的标准，以利于交流和比较。 变量的测量 定性的指标可通过询问而获得 定量的资料可通过询问、仪器测量和实验室检查获得研究中应尽量选用定量或半定量的指标在测量的过程中，要以客观的手段或证据以及重复询问等方法保证研究变量符合规定。 设计和实施六、 资料来源与收集（一）资料来源 医院病案记录，疾病登记报告等摘录 检测病人的标本或病人的环境获得 在调查对象的询问调查中获得（二）调查的含义及实施时遵循的原则含义 是信

12、息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴 ，被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题 原则调查表的设计需要相关专家参加讨论 调查员要经过严格的培训 调查员手册监督与审查 资料的整理和分析 均衡性检验 进行推断性统计分析并计算OR （分层分析与多因素分析） 推论因素与疾病关联资料的整理和分析一、资料的整理（一）原始资料的再核查 核查、检错、验收，以保证资料的质量和完整性。 （二）资料分析的准备 分组、归纳、编码，输入计算机，利用计算机软件进行逻辑检错。资料的整理和分析二、资料的分析（一）描述性分析 1、描述一般特征 如性别、年龄、职业、出生地、居住地、疾病类型的分布等。

13、2、均衡性检验 检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性。 两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关。 均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验（二）推断性统计分析 1、不匹配或成组匹配（不分层）的资料分析 （1）资料整理： （2）统计学假设检验： 病例组与对照组两 组的暴露率是否有差异及差异的统计学显著性。 （3）计算暴露与疾病的关联强度OR 采用“比值比”（odds ratio, OR）来估计暴露因素与疾病的关联强度。 比值（odds）是指某事物发生的可能性与不发生的可能性之比。 （4）计算OR 的可信限 若OR值上下限区间跨1，则暴露与疾病无关

14、联 例题： 2 =(adbc)2t/m1m0n1n0 = 7.70 ， P 0.01， OR = ad/ bc = 2.20. Miettnen氏卡方值法：OR95%CI = OR (11.96 / ) = 1.26 3.84OC病例对照合计+39(a)114(c)24(b)154(d)63(n1 )268(n0 )合 计153(m1 )178(m0 )331(t )口服避孕药与心肌梗死的病例对照研究OR数值的意义： 患病率小于5%时，0R是RR的极好近似值 OR=1: 暴露与疾病危险无关联 OR1: 暴露与疾病“正”关联，是疾病的 危险因子 OR1: 暴露与疾病“负”关联，是疾病的 保护因子

15、 2、分级资料的分析 吸烟与肺癌分级资料归纳表组别每日吸烟支数01515合计病例对照2（c）27（d）33（a1）55（b1）250（a2）293（b2）364（a3）274（b3）649（nR）649合计OR29nc1888.1054311.5263817.93 2 =N （a2/nR nc）1=43.15， df=3，P0.01， OR1=ald/cbl=33 27/2 55=8.10 各级之间有显著性差异。OR值随着吸烟量的增加，呈现明显的剂量反应关系。3、 1：1 匹配病例对照研究资料分析（1）将资料整理成四格表 匹配资料是由病例与对照结合成对子，表内的数字a、b、c、d 是病例与对照

16、配成对的对子数 四种情况：a:为病例组和对照组均有暴露的对子数d:为病例组和对照组均无暴露的对子数c:为病例组有暴露而对照组无暴露的对子数b:为病例组无暴露而对照组有暴露的对子数1：1配对研究中疾病与暴露的关系（2）统计学假设检验（3）计算比值比OR （4）计算OR可信限 2=（b-c-1)2/(b+c)=19.53, P0.01, OR = c/b = 9.67,OR95%CI=3.5426.45, 说明外源性雌激素与子宫内膜癌有密切联系,其联系强度为9.67。外源性雌激素与子宫内膜癌1:1病例对照研究病例组合计对子数+对照组27(a)29(c)3(b)4(d)3058合计对子数 56763

17、优点和局限性一、优点 1、特别适用于罕见病的研究。 2、节省人力物力和时间。 3、对于慢性病可以较快地得到对于危险因素的估计。 4、既可检验有明确危险因素的假设， 又可广泛探索尚不明确的众多因素。、在一次调查中可以同时调查多个因素与一种疾病的关系。、对研究对象多无损害。优点和局限性二、局限性1、不适于研究人群中暴露比例很低的因素。2、病例和对照常不能代表所属的患病人群和非患病人群，难以避免选择偏性。3、需要被调查者回忆既往若干暴露史的信息， 难以避免回忆偏性。4、混杂偏倚的影响难以控制。5、选择合理的对照较困难。6、不知道总人口中的病例数和未患病者人数，一般不能计算暴露组和非暴露组发病率、死亡

18、率，故不能直接分析相对危险度和判断某因素与某疾病的因果关系，不能证实某因素与某疾病的因果关系 。研究实例母亲孕早期使用已烯雌酚与女性阴道腺癌的病例对照研究研究背景美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医师Herbst注意到该院于1966年1969年间共诊断了7例1522岁年轻女性阴道腺癌病例。这是一种罕见的女性生殖系统癌症，且一般多发生在50岁以上妇女中。研究背景Herbst想从7例病人的共同点找出线索，发现7例病人都没有使用阴道局部刺激物、阴道冲洗或阴道塞的历史。除一例发病后结婚外，均否认有性交史。研究方法病例组：7例病例加上另一所医院的1例病人，共收集8例病例。对照组：每个病例配4个未患阴道腺癌的病人作为对照，对照为出生时与病例在同等级病房中，出生时间前后不超过5天女性。对病例、对照及其他们的母亲进行调查主要研究结果在比较的诸多因素中，多数在两组间无统计学差异，但是在3个因素表现出组间差异：母亲怀孕期间使用过已烯雌酚激素治疗、母亲以前的流产史和此次怀孕时的阴道出血史。三者的关系：因为有后两者才使用已烯雌酚治疗。结论母亲在妊娠早期服用已烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加。 实施病例对