从循证证据看ARB的临床使用

1、从循证证据看ARB的临床使用同类ARB降压疗效降压才是硬道理收缩压每下降2-5毫米汞柱脑卒中死亡614冠心病死亡4937总死亡率2003，JNC7RAAS-学术关注新热点 AT3、AT4、Ang、Ang、Ang1-7、Ang1-6、Ang1-9、 ACE2?血管紧张素原血管紧张素血管紧张素非ACE途径肾素ACEAT1-受体细胞生长血管收缩水钠潴留交感兴奋t-PA组织蛋白酶G糜酶CAGEARBARB与受体结合紧密度决定降压疗效 替米沙坦(0.64nM) 缬沙坦(2.2nM) EXP3174(1.1nM) 坎地沙坦(0.57nM) 奥美沙坦(0.57nM) -0.3 -0.2 -0.1 0 0.1

2、 0.2 0.3-log Ki不同ARB与AT1受体的结合力中国医学论坛报，2007年7月12日 A12 坎地沙坦受体结合紧密，优于氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦，等同于奥美沙坦Meta分析ARB降压的临床差异 Journal of Human Hypertension, 2002, 16: s9-s16舒张压变化 (mmHg)0-2-4-6-8-10000025407545080150810016030016氯沙坦缬沙坦依贝沙坦坎地沙坦氯沙坦缬沙坦依贝沙坦坎地沙坦(mg)Meta 分析副作用小，且不随剂量增加而递增C副反应低血压肌酐增加血钾增加0510152025安慰剂坎地沙坦患者（）CHARM-

3、Overall停药探讨n=3114mg01 2 3 4 5安慰剂坎地沙坦副作用导致的停药（）高血压患者由于副作用导致的停药n=5378mgn=30316mgn=573 1.6 2.2 1.6 2.6 16.7 21.0 1.7 3.5 3.0 6.2 0.6 2.2Belcher G, et al. J Hum Hpertens, 1997, 11 Suppl 2:s85-s89; Belcher G, et al. J Hpertens, 2000, 18 Suppl 2:S94Philipp T et al. J Hum Hpertens, 1997, 11 Suppl 2:s67-8;

4、Jones JK, et al. BMJ, 1995, 311: 293-5Bloom BS, et al. Clin Ther, 1998, 20:671-s81; Preffer MA, et al. Lancet, 2003, 362:759-66这类药物尚有缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦和替米沙坦等。其中坎地沙坦作用强大、应用剂量小、维持时间长、谷峰比值高(80%)是目前这类药物之最优者。专家对ARB类药物降压疗效的评价联合用药：高血压治疗的趋势单药能帮助多少患者达标？药物数量1234试验(SBP 达到)Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S8 Da

5、hlf et al. Lancet 2005;366:895906ASCOT-BPLA (136.9 mmHg)ALLHAT (138 mmHg)IDNT (138 mmHg)RENAAL (141 mmHg)UKPDS (144 mmHg)ABCD (132 mmHg)MDRD (132 mmHg)HOT (138 mmHg)AASK (128 mmHg)血压每再降10mmHg通常需要再加另一种药物A20B20A20单药治疗基线- 10- 20A20C20B20mmHg“10mmHg原则”+RAAS阻滞剂与利尿剂/CCB联合用药的基本原理Stanton T, et al. J Hum Hyp

6、ertens. 2002; Jamerson K, et al. Am J Hypertens. 2004RAAS阻滞剂CCB利尿剂血管内容量减少和排 Na+血管舒张激活RAAS反射RAAS阻滞剂发挥作用RAAS阻滞剂联合用药基本原理-机制上都有协同钙拮抗剂受体阻滞剂受体阻滞剂利尿剂其他联合治疗的基石-RASS抑制剂ARB=血管紧张素受体阻滞剂CCB=钙通道阻滞剂RAAS=肾素-血管紧张素-醛固酮系统Weir. Am J Hypertens 1998;11:163S9S Dzau. J Hypertens 2005;23(Suppl. 1):S9S17Sica et al. J Clin Hy

7、pertens 2002;4:527RAAS抑制剂是高血压治疗的基石高血压治疗：关注合并症高血压治疗目标对高血压患者而言，治疗的主要目标是最大程度地降低长期心血管疾病的总体风险；需要对升高的血压本身以及所有相关的可逆性危险因素进行治疗；所有高血压患者的血压应至少降至140/90 mmHg (收缩压/舒张压) 以下；如能耐受，还应降至更低；高血压治疗目标对于糖尿病以及高危或极高危患者 如有相关临床疾病 (卒中、心肌梗死、肾功能不全、蛋白尿) 的患者，目标血压应至少降至130/80 mmHg以下；对老年患者、糖尿病患者以及心血管疾病患者而言，还应考虑其降压治疗的额外难度；糖尿病患者更应重视降压治疗

8、 UKPDS研究发现降压治疗的获益甚至超过降糖治疗 糖尿病患者严格控制血压中风44%心肌梗死21%微血管病变21%UKPDS研究0510152025糖尿病发生率(1000 person-years)TotalBMI25BMI25坎地沙坦氨氯地平8.713.67.810.510.119.6P0.05风险下降 36%ARB预防新发糖尿病 CASE-J研究发现坎地沙坦与氨氯地平具有同等降压疗效，但坎 地沙坦明显更有利于肥胖患者糖尿病的预防Expert Rev.Cardiovasc Ther.6(9),1195-1201(2008)风险下降29%n=711n=710HR:0.65，p=0.0034;基

9、线校正后HR:0.71,p=0.046ARB新发现-预防糖尿病患者视网膜病变 DIRECT研究发现坎地沙坦可以预防型糖尿病患者视网膜病变ARB新发现-逆转糖尿病患者视网膜病变Lancet 2008;372:1394-1402机率增加34%n=951n=954累计比例随机分组后时间（年）012345600.10.20.30.4P=0.0091坎地沙坦安慰剂 DIRECT研究发现坎地沙坦可以逆转型糖尿病患者视网膜病变型糖尿病DR-糖尿病视网膜病变循环机制：ARB更有利于扩张肾小球 出球小动脉而非入球小动脉，因此导致肾小球内压的降低，最终改善肾小球硬化；非循环机制：抑制炎性反应和氧压；而且ARB可以

10、改善肾小球通透性，逆转裂孔蛋白nephrin表达的降低，这些均有助于蛋白尿的改善;ESH/ESC2003、JNC7、JSH2004均推荐ARB/ACEI为糖尿病肾病与非糖尿病肾病的一线降压药 ARB-独立于降压外的肾脏保护作用 高血压伴微蛋白尿患者采用坎地沙坦8mg/d血压未达标 患者Systolic BPDiatolic BP1561541521491531531431409797979693909389175150125100750 周4 周8 周12 周BP(mmHg)坎地沙坦 (12mg/d)坎地沙坦(8mg/d)+硝苯地平CR(20mg/d)J Hypertens 2005;23:4

11、45-453NICE studyNICE研究：ARB+CCB协同降压NICE研究：ARB+CCB带来进一步的肾脏保护200150100 50 0UAE(mg/g creatinine) 8周前16周后61.967.662.340.5NSaNSbP0.05aP0.05bJ Hypertens 2005;23:445-453坎地沙坦(8mg/d)+硝苯地平CR(20mg/d)坎地沙坦 (12mg/d)NICE study0.51.02.0FavoursCandesartanFavoursControlRelative riskMajor CV events CV deaths Non-fatal

12、MI Non-fatal strokeAll MI Fatal MI All stroke Fatal stroke Total mortalitySCOPE研究中坎地沙坦基础治疗降低卒中发生率非致死性卒中 27.8%95% CI，p=0.04ARB对于卒中的发生有良好的预防作用*20151050利尿剂-受体阻滞剂钙拮抗剂ACEIARB心室质量的降低（）Anthony M, et al. European Journal Supplements, 2004, 6(supplement H): H17-H21;ARB-更有效的改善高血压患者左室肥厚-5-10-15-20-25Change fro

13、m baseline(g/m2)6122436-11.0-5.0-14.8-6.1-16.7-13.9-22.9-13.4 P40%服用或未服用ACEI CHARM 低射血分数人群CHARM 整体结论 Lancet, 2003CHARM研究整体设计坎地沙坦/ 安慰剂每天 32mg16mg8mg4mg8mg16mg32mg0 W2 W4 W6 W6 M12345每4月拜访一次直到2003.3.31 研究结束 TimeVsit剂量调整和拜访安排CHARM研究整体设计安慰剂坎地沙坦01233.501020304050危险指数 0.77(95% cl 0.67-0.89), p=0.0004校正后危险

14、指数 0.70, p0.0001时间 (年) CHF 引起的心血管事件的死亡率和 住院率 (%)30% Lancet, 2003CHARM研究中采用坎地沙坦替代ACEI治疗进一步降低事件发生治疗心衰：ARB与ACEI具有同等地位相比ACEI单药治疗，合用坎地沙坦为心衰患者带来额外收益危险指数 0.85(95% cl 0.75-0.96), p=0.011校正过后危险指数 0.85, p=0.010安慰剂坎地沙坦01233.501020304050 CHF 引起的心血管事件的死亡率和 住院率 (%)15%时间 (年) Lancet, 2003ARB+ACEI为心衰患者带来额外收益Placebo,

15、 366(24.3%)Candesartan, 333(22.0%)01.02.03.03.501020304050危险指数 0.89(95% cl 0.77-1.03), p=0.118校正后危险指数 0.86, p0.051时间 (年)0.51.52.514%EF40%患者服用坎地沙坦降低住院及死亡风险14%EF40%患者仍能从ARB中获益 CHF 引起的心血管事件的死亡率和 住院率 (%)Placebo4 mg8 mg16 mg31.941.651.953.3坎地沙坦酯片治疗组0102030405060(s)ARB-改善心衰患者持续运动时间 STRETCH研究发现坎地沙坦对心衰患者运动持续时间为剂量依赖性ITT(意向性分析)患者组 所有candesartan组呼吸困难和疲劳指数(1.01.4, 1.01.4,and 1.01.4 for 4-, 8-,and 16-mg groups, respectively)与安慰剂组比较都得到明显改善 ( 0.5 1.2; all P0.001)。PP(符合方案集分析)患者组 PP患者组也得到了相似结果 (P 0.002)。ARB-提升呼吸困难疲劳指数评分 ITT(意向性分析) 患者组 对照安慰剂组，candesartan各剂量组心胸比率均有统计学意义上的降低 (-0.013, -0.006