肿瘤与遗传课件

1、肿瘤遗传学细胞周期与肿瘤癌基因(oncogene) V-oncogene C-oncogene抑癌基因(antioncogene)1编辑版ppt肿瘤遗传学细胞周期与肿瘤1编辑版ppt肿瘤的基本生物学特征肿瘤的类型肉瘤源于间充质组织。腺癌源于上皮组织。白血病和淋巴瘤源于造血和淋巴系统。细胞生长特点细胞类型 锚泊 血清 饱和密度 正常细胞 肿瘤细胞 2编辑版ppt肿瘤的基本生物学特征2编辑版ppt3编辑版ppt3编辑版ppt细胞周期调节基因细胞G1期 S期 Cyclin/CDKCyclin:细胞周期素CDK：细胞周期素依赖激酶 癌基因与CDK表达有关，过量则使细胞分裂失控。抑癌基因与Cylink/

2、CDK复合物磷酸化有关，抑制复合物作用。控制细胞分裂。 4编辑版ppt细胞周期调节基因细胞G1期 S期4编辑版p肿瘤是基因的疾病，凡是肿瘤，都与基因组的变异有关。但是，与基因组有关的疾病并不一定都是遗传的。肿瘤有遗传性的，也有非遗传性的(散发性的)。 人类肿瘤多是散发性的，与生存环境有重要的相关作用。5编辑版ppt肿瘤是基因的疾病，凡是肿瘤，都与基因组的变异有关。但是，与基遗传性肿瘤特征类型 关系 位置 位点 时期 遗传性 有家族性 双侧 多发 早 散发性 无家族性 单侧 单发 迟6编辑版ppt遗传性肿瘤特征类型 关系 位置 肿瘤遗传病的流行性肿瘤种类的种族差异种 族 肿瘤类型中 国 鼻咽癌日

3、 本 松果体癌犹太人 白血病黑 人 骨髓瘤印第安人 胆道癌阿拉伯人 皮肤癌7编辑版ppt肿瘤遗传病的流行性7编辑版ppt肿瘤年龄的地区和种族差异地 区 肿瘤类型 发病年龄美国白人 白血病 4岁高峰中国东北 鼻咽癌 14岁以下4.89%中国广东 鼻咽癌 14岁以下0.11%8编辑版ppt肿瘤年龄的地区和种族差异8编辑版ppt肿瘤家族集聚癌家族：具有较多成员发生肿瘤的家族。 G家族 1895年1976年842名成员中95名患癌。 特征： 发病率高；发病高峰4050岁；男女比例相等；男多是胃癌，肠腺癌；女多是子宫癌。 垂直传递，72患者双亲之一患癌。 符合常染色体显性遗传方式。家族性癌：在一个家族内

4、多个成员出现的同一种癌。例如：结肠癌，1215有家族史。特征：患者一级亲属发病风险比一般高3倍。若发病年龄早和双侧性肿瘤，发病风险高30倍。9编辑版ppt肿瘤家族集聚癌家族：具有较多成员发生肿瘤的家族。9编辑版pp常见的遗传性肿瘤视网膜母细胞瘤 发病率1/2-3万出生儿。遗传性占3545。 发病时期早，1014个月发病。双侧患者后代50发病，单侧患者后代5发病。 Rb基因定位于13q14。神经母细胞瘤发病率1/10000,源于神经嵴，原位常见有肾上腺髓质神经母细胞结节。10编辑版ppt常见的遗传性肿瘤视网膜母细胞瘤10编辑版ppt白血病急性非淋巴白血病(ANLL)急性粒细胞白血病(AML,未分

5、化细胞90%)急性早幼粒细胞白血病(APL)急性粒单核细胞白血病(AMMoL)急性单核细胞白血病(AMoL)急性淋巴白血病(ALL)一型，二型，三型急性T细胞白血病急性B细胞白血病慢性粒细胞白血病慢性淋巴细胞白血病慢性单核细胞白血病11编辑版ppt白血病急性非淋巴白血病(ANLL)11编辑版ppt粒细胞分化过程 原粒早幼粒中幼粒晚幼粒带状核分叶核体积 由大变小嗜碱性 + + 染色颗粒 + + + +核形 圆 圆 卵圆 凹 带状 分叶核仁 + + 分裂能力 12编辑版ppt粒细胞分化过程 原粒早幼粒中幼粒晚幼粒带状肿瘤的遗传机制病毒插入基因突变染色体易位(基因重排，融合基因)基因扩增抑癌基因失活

6、13编辑版ppt肿瘤的遗传机制病毒插入13编辑版ppt癌基因能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因。细胞内的原癌基因高度保留，从酵母到人都存在，这些基因与细胞生长，增殖，分化有关，并受到精细和严格的控制。原癌基因具有的生物学功能： 生长因子；生长因子受体；参与信号传导的蛋白激酶；核内蛋白等。14编辑版ppt癌基因能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因。14编辑版15编辑版ppt15编辑版ppt致癌病毒病 毒 核酸结构 癌基因乳多空病毒 环状双链DNA T抗原基因腺病毒 线状双链DNA E1A，E1B疱疹病毒 线状双链DNA EB序列 反转录病毒 单链RNA ras,src等 16编辑版

7、ppt致癌病毒病 毒 核酸结构RNA致癌病毒快速致癌病毒Rous病毒：鸡肉瘤病毒，1911年Rous发现。分离到的Rous病毒感染动物，数周内导致肿瘤。病毒带有癌基因。基因组结构： R U5 gag pol env v-onc U3 R U3 R U5 gag pol env v-onc U3 R U5LTR LTR 插入基因组 17编辑版pptRNA致癌病毒17编辑版pptU3： 3 端序列，1701260bpU5: 5 端序列， 80100bpR: 短序列，1080bpLTR: 长末端重复序列, 2501400bp 含有启动序列，增强序列。具有启动基因表达和增强作用。18编辑版pptU3：

8、 3 端序列，1701260bp18编辑版ppt19编辑版ppt19编辑版ppt慢性致癌病毒本身不携带癌基因，致癌作用是整合在基因组的的原癌基因或相关基因邻近部位，导致癌基因表达的改变；或是插入基因组内，形成融合基因。20编辑版ppt慢性致癌病毒20编辑版ppt细胞癌基因(c-onc)1976年，Bishop从Rous病毒中分离出癌基因src,并在动物正常细胞中发现有同源序列。以后在许多病毒癌基因都在细胞中都发现了它的同源序列，这些序列被称为细胞癌基因。病毒癌基因源于细胞癌基因。21编辑版ppt细胞癌基因(c-onc)21编辑版ppt癌基因致癌机制点突变 原癌基因ras 编码189个氨基酸的蛋

9、白是一个细胞信号传导中起着开关作用的蛋白，当ras gene 突变时，ras 蛋白一直处于开的状态，细胞生长。ras proto-oncogene1 12 61 189 gly gln arg ( G C), k-ras oncogene22编辑版ppt癌基因致癌机制点突变22编辑版ppt癌基因作用位置Gene c-onc protein v-onc proteinsrc 膜 膜ras 膜 膜myc 核 核fps 质 质和膜 abl 核 质23编辑版ppt癌基因作用位置Gene c-onc染色体易位 染色体易位产生融合基因，或启动了原癌基因，使得细胞发生转化。T(9;22)(q34.1;q11

10、.21), Ph 染色体 慢性粒细胞白血病CML chr 22 chr 95 bcr 3 5 c-abl 3 5 bcr/ c-abl 3 8.5kb, 融合蛋白，210KD影响了造血干细胞的分化。导致白血病。24编辑版ppt染色体易位24编辑版ppt25编辑版ppt25编辑版pptBurkitt 淋巴瘤(BL)8q24;14q32t(8;14)(q24;q32)c-myc ; Ig基因重排，myc基因5端调控序列丢失，myc基因激活，转录水平增高。26编辑版pptBurkitt 淋巴瘤(BL)8q24;14q3226编辑版27编辑版ppt27编辑版ppt急性早幼粒细胞白血病(APL) 占急性

11、非淋巴白血病(ANLL)的15,t(15;17)(q21;q12-21)15号染色体q21位置有bcr癌基因，17号染色体q12位置有维甲酸受体基因ara，形成bcr/ara融合基因，融合蛋白阻断造血干细胞分化，导致白血病。28编辑版ppt急性早幼粒细胞白血病(APL)28编辑版ppt基因扩增Nmyc , c-onc在细胞中copy少，正常细胞大量扩增copy癌细胞。29编辑版ppt基因扩增Nmyc , c-onc29编辑版ppt肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)抑癌基因 (anti-oncogene) 以参与细胞周期调控的形式，对正常细胞的增殖起负调控作用，抑制细胞的

12、恶性转化。 癌基因与抑癌基因比较特点 oncogene anti-oncogene基因属性 cell增殖基因 组织分化基因致癌方式 激活，异常表达 基因丢失或失活诱发机理 突变或易位 突变或缺失致癌机理 显性 隐性肿瘤类型 白血病，淋巴瘤 实体瘤 30编辑版ppt肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)抑癌基因的发现1968年 Harris 肿瘤细胞 X 正常细胞 正常细胞动物正常 染色体丢失 肿瘤细胞 31编辑版ppt抑癌基因的发现1968年 Harris 31编辑版pp 首先发现的肿瘤抑制基因 视网膜母细胞瘤 发现Rb基因缺失呈杂合体时，细胞是正常的，缺失纯合体时细胞转化

13、。显示该基因是纯合隐性致癌。Rb纯合缺失后致癌表明Rb基因存在时对肿瘤细胞有抑制作用，因此Rb是肿瘤抑制基因。 del(13) (q14)32编辑版ppt 首先发现的肿瘤抑制基因32编辑版ppt杂合性丢失(loss of heterozygosity, LOH) 肿瘤细胞基因组中特定染色体上标记基因由正常一对减少为一个成为杂合体，并进一步完全缺失了该基因，成为缺失纯合体。 是肿瘤发生中出现的二次突变。33编辑版ppt杂合性丢失(loss of heterozygosity, 34编辑版ppt34编辑版pptHumans anti-oncogene名 称 定位 肿 瘤 Rb 13q14.1 视网

14、膜母细胞瘤,肺癌,膀胱癌 p53 17p13.1 肺癌，乳腺癌，肝癌p21 6p21.2 乳腺癌，肺癌，前列腺癌 p16 9p21 肝癌，肺癌，乳腺癌NF1 17q11.21 神经纤维瘤DCC 18q21 结肠癌MCC 5q21 结肠癌nm23 17q21.3 癌转移35编辑版pptHumans anti-oncogene名 称 36编辑版ppt36编辑版ppt细胞G1期 S期 Cyclin/CDK 肿瘤抑制基因编码细胞周期蛋白(Cyclin)依赖性激酶(CDK)抑制蛋白(CDI)。根据CDI结构分为两类：CIP/KIP家族：p21,p27,Ink家族：，p15, p16, p18, p19p

15、53基因诱导p21基因的表达。37编辑版ppt细胞G1期 S期37编辑版ppt38编辑版ppt38编辑版ppt39编辑版ppt39编辑版ppt40编辑版ppt40编辑版ppt脑胶质瘤原因染色体畸变 带有癌基因c-erbB 的7号染色体数目增多； EGFR(表皮生长因子)过量表达，导致细胞转化。 17p13缺失，肿瘤抑制基因p53丢失。 9p24缺失，干扰素基因缺失。 11p13 癌基因ras 第35个核苷酸GT突变。 癌基因myc, sis, fos,等过量表达。41编辑版ppt脑胶质瘤原因染色体畸变41编辑版ppt染色体畸变的原因理化因素的损伤。修复机制下降。着色性干皮病恶性皮肤肿瘤UV照射

16、，DNA形成T T二聚体，光复活酶失活，不能打开二聚体。重组修复缺失。42编辑版ppt染色体畸变的原因理化因素的损伤。42编辑版ppt43编辑版ppt43编辑版ppt肿瘤抑制基因的克隆 正常细胞基因组 肿瘤细胞基因组 mRNA mRNA DNA ( 200 : 1 ) DNA _ _ - - _ _ - - - _ - _ _ -44编辑版ppt肿瘤抑制基因的克隆 正常细胞基因组 肿瘤细胞转移 肿瘤细胞从原发肿瘤脱落，进入细胞外基质与脉管内，输送至远端适宜的组织中克隆生长。浸润转移是恶性肿瘤的重要特征，也是肿瘤病人死亡的主要原因。 用myc等癌基因染小鼠，可以使小鼠产生癌细胞，但是不转移。说明

17、转化与转移不是同一类基因。45编辑版ppt肿瘤细胞转移 肿瘤细胞从原发肿瘤脱落，进入细胞外基质与肿瘤转移抑制基因小鼠黑色素瘤k-1735细胞系中发现，去转染正常小鼠，有高转移和低转移之分。消减杂交法寻找转移相关基因nm23nm23高表达，肿瘤低转移，反之，高转移。应用：可作转移预测；肿瘤转移抑制。46编辑版ppt肿瘤转移抑制基因小鼠黑色素瘤k-1735细胞系中发现，去转染肿瘤易感基因 在相同环境下发生肿瘤可能性比一般基因组具有更多机会的基因。 化学致癌物质经氧化代谢活化后再与细胞的生物大分子作用而致癌。参与的酶有两类：I相酶(CYP家族)；II相酶(GST家族) 肺癌易感基因CYP 1A1酶在

18、肺中表达，参与烟草中多环芳烃类物质代谢。该基因具有Msp I 多态， m2m2 基因型具有肺癌易感性。47编辑版ppt肿瘤易感基因 在相同环境下发生肿瘤可能性比一般基肿瘤基因治疗Mic mRNAgene knockout oncogene转基因(antioncogene)免疫法(淋巴因子基因转入)自杀基因48编辑版ppt肿瘤基因治疗Mic mRNA48编辑版ppt肿瘤基因治疗自杀基因(suicide gene) 能够编码产生将非活性或无毒性前体药物转化成活性活毒性药物的酶的基因。HSK-tk/GCV(胸腺激酶丙氧鸟苷)系统：细胞中存在着胸腺激酶(HSV-tk), GCV是临床上治疗疱疹病毒的药

19、物。将HSK-tk基因转入癌细胞后给GCV药，使得GCV在胸腺激酶作用下生成三磷酸GCV，能阻断细胞DNA合成产生细胞毒作用。49编辑版ppt肿瘤基因治疗自杀基因(suicide gene)49编辑X染色体失活 正常女性的体细胞染色，有一个染色较深的异固缩点，被成为巴氏小体。这是女性一条失活的X染色体。Lyon假说 受精卵发育到胚胎早期，女性的两条X染色体在分化的各类细胞中随机失活。50编辑版pptX染色体失活 正常女性的体细胞染色，有一个染色较G-6PD 葡萄糖6磷酸脱氢酶有A，B两种类型，基因在X染色体上。女性有X AXA XBXB，XAXB 男性有XAY，XBY提取G6PD，电泳： A B F F F M M5