布地奈德雾化吸入混悬液在儿科中的临床应用

1、 布地奈德雾化吸入混悬液的临床应用南京市儿童医院呼吸科 赵德育 1 1. 哮喘及2002GINA方案要点2.布地奈德雾化吸入混悬液在儿科中的临床应用主要内容21. 哮喘概述2.分级诊断3.哮喘管理计划-GINA阶梯治疗哮喘及GINA方案3哮喘概况 哮喘是当今世界最常见的慢性疾患 我国儿童哮喘调查显示其患病率约为 0.5-2%，个别地区则高达5% 美国国立卫生院等部门估计美国有400万 儿童罹患哮喘 每年总的治疗费用超过亿美元 发病率还在呈上升趋势4定 义 支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症。这种炎症使易感者对各种激发因子具有气道高反应性，并可引起气道缩窄，表现为反复发作性的喘息

2、、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，常常出现广泛多变的可逆性气流受限，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。5 气道炎症是所有类型的哮喘的共同病理基础 气道炎症存在于哮喘的所有时段 炎症是症状和气道高反应性的基础 哮喘将通过抑制炎症而得到控制 哮喘是一种炎症性疾病6哮喘病人正常人气道炎症7Acute on chronic inflammation慢 性 炎 症结 构 改 变Acuteinflammation Steroidresponse时间哮喘炎症发展过程Barnes PJRemodelling8哮喘控制的定义最少的（理想，无）哮喘慢性症状，包括夜间症状。最少的（不常有）

3、哮喘加重。无急诊求医。最少（或无）需用2受体激动剂。无活力受限，包括运动。PEF变异率20%。（接近）正常PEF。最少的（或无）药物副作用。 2002年GINA9全球哮喘防治创议(GINA 2002年)速效吸入2受体激动剂全身皮质激素抗胆碱能药物黄嘌呤短效口服2受体激动剂缓解症状药物吸入糖皮质激素全身皮质激素长效吸入2激动剂口服长效2激动剂抗白三烯药物黄嘌呤色甘酸钠、尼多克罗米第二代抗组胺药（H1拮抗剂）变应原特异性免疫疗法长期控制药物10哮喘用药原则支气管扩张剂-不逆转气道炎症，气道高反应性 用于缓解症状抗炎药物是目前最有效的哮喘控制药物 糖皮质激素是最强的抗炎药Global Initiat

4、ive for Asthma 早期用药 (START研究)长期用药 阻断气道炎症的发展 控制症状 改善肺功能 降低气道的反应性 联合用药抗炎药使用原则112002年版GINA方案未用药哮喘病人严重度分级诊断标准白天症状夜间症状肺功能一级间歇发作白天症状1次/周偶尔急性发作2次FEV1或PEF预计值的80PEF或FEV1变异率1次/周但2次/月FEV1或PEF预计值的80PEF或FEV1变异率2030三级中度持续每日有症状急性发作时影响活动和睡眠每日需用短效B2受体激动剂1次/周FEV1或PEF为预计值的6080PEF或FEV1变异率30%四级中度持续每日有症状急性发作频繁频繁体力活动受限FEV

5、1或PEF为预计值的60PEF或FEV1变异率30122002年版GINA方案已用药哮喘病人严重度分级诊断标准目前治疗用药级别间歇发作用药轻度持续用药中度持续用药用药后的临床症状和肺功能实际严重程度分级一级间歇发作白天症状1次/周短暂加重夜间症状1次/周但2次/月但1次/周80FEV!60%预计值80PEF60个人最佳值中度持续重度持续重度持续四级重度持续 每日有症状症状持续加重夜间症状频繁FEV160预计值PEF60个人最佳值重度持续重度持续重度持续13 一 级 二 级 三 级 四 级 降 级 治 疗间 歇 发 作轻 度 持 续 中 度 持 续严 重 持 续适级开始治疗哮喘控制至少 3个月降

6、级治疗 哮喘长期治疗 - 分级方案Global Initiative for Asthma 14儿童各级哮喘的治疗严重度分级 每天控制用药 其他治疗选择级 间歇哮喘 不需治疗 级 轻度持续哮喘 吸入激素 缓释茶碱 （100-400ugBDP 色苷酸钠 或相当剂量激素 白三烯拮抗剂15各级哮喘的治疗 严重度分级 每天控制用药 其他治疗选择级 中度持续哮喘 吸入激素（400-800 吸入激素400-800ugBDP ugBDP或相当剂量）加 或相当剂量）加缓释茶碱 长效吸入2激动剂 吸入激素400-800ugBDP 或相当剂量）加长效口服 2激动剂或 吸入激素400-800ugBDP 或相当剂量）

7、加白三烯拮 抗剂16各级哮喘的治疗严重度分级 每天控制用药 其他药物治疗级重度持续哮喘 吸入激素（800ugBDP 或相当剂量）加长效吸入 2激动剂，必要时可加一下 一种或多种药物： 缓释茶碱 白三烯拮抗剂 长效口服2激动剂 口服激素 17吸入性糖皮质激素是治疗哮喘的第一线药物 发病率（症状 ，急性发作） 生活质量 死亡率 防止气道功能下降18与脂肪酸结合：布地奈德的独特作用机制Miller-Larsson et al, 1997布地奈德布地奈德细胞核脂解作用酯化作用布地奈德复合物无活性糖皮质激素受体细胞膜长链脂肪酸19布地奈德雾化吸入混悬液在儿科中的临床应用20吸入疗法的优点作用直接迅速局部

8、药物浓度高，疗效好所用药物剂量小避免或减少全身用药可能产生的副作用21吸 入 装 置年 龄 范 围 5 years雾 化 器Adults带 面 罩 的 储 雾 罐储 雾 罐都 保不同年龄适用的吸入装置理 想 的可 用 的不 适 用 的22普米克令舒适合婴幼儿及儿童使用的吸入激素更安全的选择，可替代全身激素 在全球积累了丰富的临床经验在婴幼儿、儿童及成人哮喘治疗中，比色甘酸钠和口服激素更为有效在儿童轻、中度哮喘治疗中可以一天一次给药在婴幼儿、儿童及成人患者中耐受良好、安全性高对于无法使用其它吸入装置的患者提供了有效的治疗手段23雾化器(Nebulizer)优点使用方便，不需要病人的配合不含刺激物

9、吸入肺部的药量较高药物沉积时间长雾化吸入疗法不足治疗费用较贵有动力要求而携带不方便疗效受病人和装置的影响较大24喷射雾化器或超声雾化器溶液或混悬液雾化液容量应24ml如使用氧气，流量应6升以上持续气流或间隙气流雾化器主要技术特点25雾化器种类体积大，寿命短有些药物可被超声波或加热破坏(糖皮质激素，蛋白质类)提供的药粒直径较大气雾密度高，增加气道阻力部件不易清洗消毒体积小，耐用能雾化各种药物 (包括糖皮质激素)提供的药粒直径适宜不增加气道阻力部件容易清洗消毒超声雾化器气动雾化器(喷射式)26雾化器工作原理图Therapeutic mistCompressedairArea of negative

10、 pressureGas orificeSecond orificeBaffleSuspensionCompressed airTherapeuticdroplets27雾粒的形成28儿童哮喘成人哮喘急性喉气管支气管炎(Croup)雾化吸入布地奈德的临床应用急性严重哮喘早产儿慢性肺疾病(BPD)婴儿急性喘息急性毛细支气管炎慢性阻塞性肺病(COPD)过敏性肺泡炎其它疾病29雾化布地奈德治疗哮喘哮喘急性发作可接受的输药方法不含润滑剂等刺激物剂量使用方便可避免全身应用激素雾化吸入哮喘预防治疗适用于各级病人适用年龄范围大可每天1次用药30普米克令舒在美国开展的三个临床试验项目的总结针对1000多名婴幼

11、儿及儿童的临床试验结果进一步表明，普米克令舒对于6个月到8岁年龄组患儿是有效安全的31Kemp et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:231239; Baker et al. Pediatrics 1999;103:414421; Shapiro et al. J Allergy Clin Immunol 1998;102:789796在美国开展的三个普米克令舒临床试验随机、多中心、双盲、安慰剂对照：一天一次给药：359名6个月到8岁患儿，轻度哮喘，没有使用过吸入激素 (Kemp et al 1999)一天一次或一天两次给药：481例6个月到8岁患

12、儿，中度哮喘，使用或没使用过吸入激素 (Baker et al 1999)一天两次给药：178名4到8岁患儿，中重度哮喘，依赖吸入激素治疗 (Shapiro et al 1998)合计1000多名患者观察指标：哮喘症状、支气管扩张剂使用、 PFT/PEF32三个临床研究的统一设计12周双盲期2周筛选期随机化分组安慰剂普米克令舒临床疗效安全性331 Kemp et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:2312392 Baker et al. Pediatrics 1999;103:414421; 3 Data on file研究开始前其它抗哮喘药物的使用

13、情况*抗哮喘药物Kemp et alBaker et al Shapiro et al 19991 19992 19983 Albuterol9999n/rDSCG767241尼多克罗米n/rn/r5茶碱71010口服激素19n/r29吸入激素8*31 100DSCG: 色甘酸钠; n/r: 没有报告* 在筛选前90天内； *二丙酸倍氯米松患者使用比例%34Kemp et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:231239普米克令舒改善哮喘症状 轻度哮喘 -0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10*安慰剂夜间日间哮喘症状分自基线的平均改变

14、值普米克令舒给药方式没有使用过吸入激素的患者0.25mg一天一次0. 5mg一天一次1mg一天一次*p0.050; *p0.010; *p0.001 vs 安慰剂35Kemp et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:231239普米克令舒 改善PEF 轻度哮喘 0246810121416安慰剂PEF自基线的平均改变值晨间 PEF夜间 PEF没有使用过吸入激素的患者升/分普米克令舒给药方式0.25mg一天一次 0. 5mg一天一次1mg一天一次36Baker et al. Pediatrics 1999;103:414421普米克令舒改善哮喘症状 中度

15、哮喘 *-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10*p0.050; *p0.010; *p0.001 vs 安慰剂哮喘症状分自基线的平均改变值普米克令舒给药方式使用或没使用过吸入激素夜间日间安慰剂0.25mg一天一次 0. 5mg一天两次1mg一天一次0.25mg一天两次37Baker et al. Pediatrics 1999;103:414421普米克令舒显著改善PEF 中度哮喘 PEF自基线的平均改变值*p0.050; *p0.010 vs 安慰剂-10-5051015202530使用或没使用过吸入激素晨间 PEF夜间 PEF*升/分普米克令舒给药方式安慰剂0.25mg一天一次

16、0. 5mg一天两次1mg一天一次0.25mg一天两次38Shapiro et al. J Allergy Clin Immunol 1998;102:789796普米克令舒改善哮喘症状 中重度哮喘 *p0.050; *p0.010 vs 安慰剂哮喘症状分自基线的平均改变值*-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10夜间日间吸入激素使用者安慰剂0.25mg一天两次1mg一天两次0.5mg一天两次普米克令舒给药方式39Shapiro et al. J Allergy Clin Immunol 1998;102:789796.普米克令舒改善夜间哮喘症状 中重度哮喘 00.10-0.1-0.

17、2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7夜间哮喘症状分自基线的平均改变值022446688101012012治疗周数安慰剂0.25 mg b.i.d.0.50 mg b.i.d.1.0 mg b.i.d.*p0.05*40Shapiro et al. J Allergy Clin Immunol 1998;102:789796普米克令舒改善日间哮喘症状 中重度哮喘 00.10-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7022446688101012012治疗周数安慰剂0.25 mg b.i.d.0.50 mg b.i.d.1.0 mg b.i.d.日夜哮喘症状分自基线的平均改变值

18、*p0.05; *p0.010 vs 安慰剂*41Shapiro et al. J Allergy Clin Immunol 1998;102:789796普米克令舒显著改善PEF 中重度哮喘 -505101520PEF自基线的平均改变值*p0.050; *p0.010 vs 安慰剂晨间 PEF夜间 PEF吸入激素使用者*升/分安慰剂0.25mg一天两次1mg一天两次0.5mg一天两次普米克令舒给药方式42Kemp et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:231239Baker et al. Pediatrics 1999;103:414421Sha

19、piro et al. J Allergy Clin Immunol 1998;102:78979612周研究的安全性总结安全性变量报告的不良事件、严重不良事件HPA轴功能体检、生命体征、临床实验室检查的改变安全性结果在下列指标的比较方面，普米克令舒治疗组和安慰剂组没有显著差异不良事件的类型、发生率及严重程度生命体征或体检口部/鼻部真菌培养基础的或ACTH激发的皮质醇水平43研究设计：入院后最初24小时治疗，随机双盲研究研究对象：46名5-16岁儿童，因急性严重哮喘发作 而住院研究分组： 普米克令舒治疗组：每8小时2毫克，给药 3次 口服强的松龙组：根据体重2mg/kg给药，入组 和24小时各

20、给药 1次Matthews et al. Acta Paediatr 1999; 88: 835840治疗儿童哮喘急性严重发作时， 普米克令舒可替代口服激素44Matthews et al. Acta Paediatr 1999; 88: 835840治疗儿童哮喘急性严重发作时， 普米克令舒可替代口服激素普米克令舒强的松龙0.240.220.200.180.160.140.120.100.080.060.040.020FEV1的改变值(升)*p0.01 vs 基线值接受治疗24小时后45雾化布地奈德疗效研究36名1-5岁儿童口服激素依赖患者平行、双盲，安慰剂对照研究雾化吸入布地奈德1mg Bi

21、d结论：布地奈德组显著减少口服激素的用量1.510.50布地奈德安慰剂强的松龙导入期 48周Ilangovan et al,199346雾化布地奈德疗效研究36名1-5岁儿童口服激素依赖患者平行、双盲，安慰剂对照研究雾化吸入布地奈德1mg Bid结论：健康评分显著提高403020100布地奈德安慰剂健康分数导入期 48周Ilangovan et al,199347普米克令舒对呼吸道合胞病毒性毛细支气管炎的远期疗效研究设计：随机分组、开放性研究研究对象：117名患有呼吸道合胞病毒性毛细支气管炎的婴儿(平均年龄 2.6个月，年龄范围0-9个月)研究分组：对症治疗组：共计41名，仅接受常规对症治疗普

22、米克令舒治疗组：共计40名，对症治疗+普米克令舒每天1.5mg，持续7天普米克令舒治疗组：共计36名，对症治疗+普米克令舒每天1mg，持续2个月Kajosaari et al. Pediatric Allergyand Immunology 2000; 11(3): 198-20248普米克令舒有效减少呼吸道合胞病毒性毛细支气管炎婴儿2年后发生哮喘的风险Kajosaari et al. Pediatric Allergyand Immunology 2000; 11(3): 198-20240302010037%18%12%对症治疗普米克令舒(每天1.5mg，7天)普米克令舒(每天1mg，2个

23、月)哮喘发生率(%)49门急诊治疗婴幼儿喘息131例平均年龄29个月，雾化吸入布地奈德1mg+特布他林2.5mg仍需留院观察补液33例占25%仍需住院治疗14例占10%020406080100120R(次/分)HR(次/分)健康评分*治疗前治疗后*P0.01*P0.05瑞金医院儿科资料200050布地奈德雾化吸入不良反应的避免吸药后漱口(洗脸)如有咳嗽可同时加用Beta激动剂避免药物进入眼睛吸药前不能抹油性面膏雾化吸入51国内普米克令舒在儿科的临床应用 毛细支气管炎喘肺急性喉炎Croup（哮吼）哮喘急性发作期哮喘慢性持续期哮喘临床缓解期5253临床病例介绍54病例一病史：王XX，男，93年6月出生。2岁起经常“感冒”后即喘，反复至今已无数次，曾吸过ICS，有效。自减药、自停药已半年余，三天前喷嚏连续，随后咳嗽，两天来喘，昨夜加重不能平卧，气急，觉憋不过气，去当地医院急诊，用氨茶碱等药物治疗效不佳，请我院会诊。病儿说话断续，呼气延长(18次/分)，桶状胸，双肺喘鸣音，心率102次/分。诊断：支气管哮喘急性发作当地医院的临床处理：氨茶碱、