抗菌药物临床试验设计培训课件

1、抗菌药物临床试验设计抗菌药物临床试验设计抗菌药物临床试验设计中的问题抗菌药物种类较多，抗菌谱不同同一种类不同品种特性不同药物通过对细菌作用发挥疗效临床疗效、细菌学疗效细菌耐药性不良反应类型多，程度不同2抗菌药物临床试验设计抗菌药物临床试验设计中的问题抗菌药物种类较多，抗菌谱不同2抗抗菌药物设计需考虑的因素药物感染部位浓度对细菌MIC结果微生物学抗菌机制抗菌谱耐药性药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂PAE抗菌时效临床疗效细菌清除患者依从性耐受性3抗菌药物临床试验设计抗菌药物设计需考虑的因素药物感染部位浓度对细菌MIC结果微生抗菌药物合理给药方案目标细菌的

2、清除和症状的痊愈减少耐药菌的出现减少、减轻不良反应4抗菌药物临床试验设计抗菌药物合理给药方案目标4抗菌药物临床试验设计抗菌药物设计的一般原则5抗菌药物临床试验设计抗菌药物设计的一般原则5抗菌药物临床试验设计试验设计类型、随机化、盲法对照 开放平行 交叉双盲 单盲随机化单中心 多中心6抗菌药物临床试验设计试验设计类型、随机化、盲法6抗菌药物临床试验设计对照药的选择阳性对照药 选择已在国内上市销售的药品。选同一家族中公认较好的品种选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物7抗菌药物临床试验设计对照药的选择阳性对照药7抗菌药物临床试验设计盲法试验（Blind Trial Technique）单盲法

3、试验 Single Blind Trial Technique双盲法试验 Double Blind Trial Technique双盲、双模拟法试验 Double-blind，Double-dummy Trial Technique8抗菌药物临床试验设计盲法试验（Blind Trial Technique）单盲法双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲双模拟法A药B药A药试验药 1B药对照药 2A药安慰剂3B药安慰剂4服A药组：(A试验药，B安慰剂 14)服B药组：(B试验药，A安慰剂 23)9抗菌药物临床试验设计双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲双模拟法A药B药A药试验病例入选标准临床诊断符合

4、感染定义的患者具有明显的感染症状、体征和化验检查异常确认有急性感染的患者于试验前48小时内未接受有效抗生素治疗者需细菌学诊断证实，细菌阳性率达80%10抗菌药物临床试验设计病例入选标准临床诊断符合感染定义的患者10抗菌药物临床试验设病例排除标准过敏体质或对同类药物过敏者；青霉素皮试阴性致病菌对试验药及对照药耐药其他：如喹诺酮类11抗菌药物临床试验设计病例排除标准过敏体质或对同类药物过敏者；青霉素皮试阴性11抗病种及菌种病种 呼吸道、泌尿道 、皮肤软组织、腹腔感染等菌种：对试验药、对照药敏感的革兰阴性菌及阳性菌.12抗菌药物临床试验设计病种及菌种病种12抗菌药物临床试验设计临床研究病例数 200

5、2年12月SFDA发布的药品注册管理办法规定：药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。最小病例数要求： I期临床试验：20至30例。 II期临床试验： 100例。需进行盲法随机对照试验100对（即试验药与对照药各100例）。 III期临床试验：300例。可试验组与对照组各100例（100对），另200例试验药进行开放试验。 IV期临床试验： 2000例，开放试验。13抗菌药物临床试验设计临床研究病例数 2002年12月SFDA发布的观察指标常规检查其他检查细菌学检查：临床分离致病菌药敏试验。全部菌株需保留至试验结束进行复核鉴定，

6、并做MIC 测定。14抗菌药物临床试验设计观察指标常规检查14抗菌药物临床试验设计疗效评价指标临床疗效治愈率有效率细菌学疗效各种致病菌感染的有效率细菌清除率15抗菌药物临床试验设计疗效评价指标临床疗效15抗菌药物临床试验设计细菌学疗效按病原菌清除、部分清除、未消除、替换和再感染五级评定。细菌学疗效分析应包括各种致病菌感染的有效率细菌清除率纸片敏感试验结果MIC测定16抗菌药物临床试验设计细菌学疗效按病原菌清除、部分清除、未消除、替换和再感染五级评方案设计中出现的问题（1）目的不明确入选标准设置不当或不全病例排除或剔除标准不全诊断标准无依据试验设计无统计人员参加各中心病例分配不均匀未考虑盲法17

7、抗菌药物临床试验设计方案设计中出现的问题（1）目的不明确17抗菌药物临床试验设计方案设计中出现的问题（2）对照药选择不当非随机给药剂量与推荐剂量不符疗效判断标准无依据缺乏客观疗效观察指标不良反应观察指标不全研究流程不合理CRF设计不合理18抗菌药物临床试验设计方案设计中出现的问题（2）对照药选择不当18抗菌药物临床试验抗生素 药代动力学 药效学 毒理学细菌 抗菌活性 耐药机制感染（人体）抗菌药物设计基础理论19抗菌药物临床试验设计抗生素抗菌药物设计基础理论19抗菌药物临床试验设计抗菌药物药效学1.细菌敏感性（MIC/MBC）2.抗菌谱（抗菌机制）3.抗菌特征（杀菌/抑菌）4.抗生素后效应（PA

8、E）20抗菌药物临床试验设计抗菌药物药效学1.细菌敏感性（MIC/MBC）20抗菌药物临MIC/MBCMIC：体外培养基中孵育18-24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。MBC：体外培养基中孵育18-24小时后，能杀灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。静态反映了病原菌对抗菌药物某一点的体外敏感性，不能反映体内动态变化。21抗菌药物临床试验设计MIC/MBCMIC：体外培养基中孵育18-24小时后，能抑MIC/MBC : 缺点体外实验影响因素多 培养基种类 pH 接种菌量 菌种# MIC 不能代表抗生素在感染部位实际能发挥作用的情况. 22抗菌药物临床试验设计MIC/MBC : 缺点体外实验

9、# MIC 不能代表抗生素在杀菌曲线Time (h)Optical density antibiotic杀菌剂与抑菌剂23抗菌药物临床试验设计杀菌曲线Time (h)Optical density anPAE（post antibiotic effect）抗生素后效应细菌短暂接触抗生素后，去除抗生素细菌仍然受抑制的现象24抗菌药物临床试验设计PAE（post antibiotic effect）抗生PAE 现象铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌25抗菌药物临床试验设计PAE 现象铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌25抗菌药物临床试验设PAE 现象决定于： 细菌种类 抗生素种类 药物浓度 细菌暴露时间26抗菌药

10、物临床试验设计PAE 现象决定于： 细菌种类26抗菌药物临床试验设计PAE革兰阳性菌 大部分抗生素均有1-2小时革兰阴性菌氨基糖苷类、喹诺酮类常有 2小时27抗菌药物临床试验设计PAE革兰阳性菌27抗菌药物临床试验设计药代动力学血峰浓度 Cmax (mg/L)达峰时间 Tpeak (h)药时曲线下面积 AUC清除率CL (ml/min)肾清除率 CLr (ml/min)消除半衰期 T1/2(h)表观分布容积 Vd (L)反映了药物体内过程的量-时关系 制定、调整给药剂量、给药间隔时间具有重要意义28抗菌药物临床试验设计药代动力学血峰浓度 Cmax (mg/L)28抗菌药物临床试抗菌药物给药剂量

11、的确定应根据体外抗菌活性（MIC）药代动力学研究毒理学研究耐受性试验结果29抗菌药物临床试验设计抗菌药物给药剂量的确定应根据29抗菌药物临床试验设计耐受性试验单剂量耐受性试验从初始最小剂量到最大剂量之间分成若干组（初试剂量采用改良的Blackwell方法计算），每组6-8人，从最小剂量开始服药，逐渐递增以观察健康人体对新药的耐受程度和耐受剂量。连续给药耐受性试验及药代动力学试验受试者8-12人，服用单一剂量（单次药代的中剂量，推荐临床剂量），7-10天，观察耐受程度、体内过程、多次给药的稳态浓度、有无蓄积。30抗菌药物临床试验设计耐受性试验单剂量耐受性试验30抗菌药物临床试验设计抗菌药物给药间

12、隔确定应根据：药物半衰期药物浓度超过MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间耐受性试验目的：延长给药间隔、减少药物剂量 既不影响疗效，降低不良反应31抗菌药物临床试验设计抗菌药物给药间隔确定应根据：31抗菌药物临床试验设计药代动力学 vs 药效学抗菌药物的疗效与其抗菌活性（PD）和体内过程（PK）有关PK/PD参数更准确的反映药物在体内抗菌作用的时间过程据此原理的给药方案可达到更高的疗效和清除病原菌的作用，可能防止细菌耐药性的产生32抗菌药物临床试验设计药代动力学 vs 药PK/PD重要参数 TMIC：抗生素的血药浓度超过致病菌的MIC的时间Cmax/MIC：血药浓度峰值与MIC比值AUC/M

13、IC：血药浓度-时间曲线下面积33抗菌药物临床试验设计PK/PD重要参数 33抗菌药物临床试验设计抗生素PK/PD参数T(h)Con.Cmax/MICAUC/MICMICTMIC34抗菌药物临床试验设计抗生素PK/PD参数T(h)Con.Cmax/MICAUC/不同药物不同浓度杀菌曲线Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin35抗菌药物临床试验设计不同药物不同浓度杀菌曲线Time（h）LogCFUTobra根据抗菌药物的杀菌活性分为2类浓度依赖性抗菌作用时间依赖性抗菌作用36抗菌药物临床试验设计根据抗菌药物的杀菌活性分为2类浓度依赖性抗菌作

14、用36抗菌药物抗生素的抗菌活性在很大范围内随药物浓度增加而增加临床用药目的：Cmax/MIC 10这类药物有：氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。浓度依赖性抗菌作用37抗菌药物临床试验设计抗生素的抗菌活性在很大范围内随药物浓度增加而增加临床用药浓度依赖性抗生素（AUC/MIC）AUC/MICEffective rates38抗菌药物临床试验设计浓度依赖性抗生素（AUC/MIC）AUC/MICEffect时间依赖性抗菌作用抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之上有关。临床用药目的：维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间（TMIC）。一

15、般为40%给药间歇以上。这类药物：-内酰胺类、红霉素、克拉霉素、可林霉素、恶唑烷酮39抗菌药物临床试验设计时间依赖性抗菌作用抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与 TMIC (% )Bacterial eradication day 4-6 of therapy (%)204060801000204060801000PSSPPISP-PRSPH. influenzae 时间依赖性抗生素（TMIC）40抗菌药物临床试验设计 TMIC (% )Bacte抗菌药物给药间隔确定-内酰胺类半衰期超过2小时，能提供高于敏感菌的MIC的浓度12-24小时（如头孢替坦、头孢曲松）1-2小时之间，每日给药2

16、-3次才能使大部分剂量间隔内有抑菌浓度（如氨曲南、头孢唑啉、头孢他定）半衰期短的持续静脉滴注疗效可能优于间歇多次给药万古霉素6小时，15mg/kg剂量能使TMIC达12-24小时41抗菌药物临床试验设计抗菌药物给药间隔确定-内酰胺类41抗菌药物临床试验设计抗生素药效学与药代动力学分类抗生素类别PK/PD参数药物时间依赖性（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶时间依赖性（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素、恶唑烷酮类浓度依赖性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、dapto

17、mycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B%TMIC=lnDose/(VdMIC) T 1/2/ln2 100/DI42抗菌药物临床试验设计抗生素药效学与药代动力学分类抗生素类别PK/PD参数药物时间-内酰胺类药效学特点多数为浓度非依赖性抗生素。 对革兰阳性菌有1-3小时 PAE，对革兰阴性菌没有PAE（除碳青霉烯类有最长2小时的PAE外）。应使血药浓度超过MIC的时间（TMIC）至少为2次给药间期的40-50%。对常见细菌感染TMIC期望值一般为碳青霉烯类20-25，青霉素类20-35，头孢菌素类35-55。43抗菌药物临床试验设计-内酰胺类药效学特点多数为浓度非依赖性抗生素。 43抗菌药-内酰

18、胺类药效学特点当药物浓度低于MIC时，细菌很快恢复生长。半衰期普遍较短，宜一日多次给药，以使TMIC 尽可能长。持续静脉滴注疗效可能优于间歇多次给药，同时药品经济学更优.不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关.44抗菌药物临床试验设计-内酰胺类药效学特点当药物浓度低于MIC时，细菌很快恢复生个别细菌耐药xx耐药菌为主抗生素暴露 xxxxxxxxxx抗生素对耐药菌的选择45抗菌药物临床试验设计个别细菌耐药xx耐药菌为主抗生素暴露 xxxxxxxxxx氨基糖苷类水溶性好肠道吸收差抑制细菌蛋白合成抗菌血清蛋白结合率低大多经肾排泄，剂量调整耳肾毒性46抗菌药物临床试验设计氨基糖苷类水溶性好46抗菌药物

19、临床试验设计抗菌药物临床试验设计培训课件氨基糖苷类药效学关于毒性反应：肾小管上皮细胞与内耳对氨基糖苷类的摄取在较低药物浓度时便可达到饱和，因此，较高血药浓度不一定导致副反应增加。肾毒性与药物在肾组织中的积聚量成正比，每日给药量相同时，次给予较大剂量者其肾组织和内耳组织内药浓度较分次给药者为低。体外实验发现，反复多次给药可使该摄入过程相关的酶活性下降，革兰阴性需氧菌对药物再摄取减少，即产生所谓适应性耐药。这个过程可逆。氨基糖苷类适于每日一次给药48抗菌药物临床试验设计氨基糖苷类药效学关于毒性反应：肾小管上皮细胞与内耳对氨基糖苷氟喹诺酮类治疗革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌应使AUC24/MIC 100

20、125对革兰阳性菌，40即可预防治疗中产生选择耐药株则需100；Cmax/MIC8，每日给药次数不宜多。49抗菌药物临床试验设计氟喹诺酮类治疗革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌应使AUC24/MI 喹诺酮类研究中发现血药浓度在一定范围内是容易选择出耐药突变株。细菌多次突变后其耐药性可逐步累积而成为高耐药株。防突变浓度(mutant selection concentrateion） MPC：防止耐药突变株被选择性富集的最低药物浓度。接种菌量为1010CFU/ml的平板上进行药敏试验，不出现菌落的浓度突变选择窗（mutant selection window ) MSW：MPC与MIC之间的浓度范围。5

21、0抗菌药物临床试验设计 喹诺酮类研究中发现血药浓度在一定范围内MSW示意图T(h)Con.MPCMICMSW51抗菌药物临床试验设计MSW示意图T(h)Con.MPCMICMSW51抗菌药物临喹诺酮类浓度在MPC与MIC之间，耐药菌株才被选择性富集。低于MIC，对整个菌群都无抑制作用，耐药菌株不会选择性富集。高于MPC， 细菌必须同时产生2种以上的耐药突变才能生长，不会富集。选择高于MIC的剂量时，药物浓度可能落在MSW中，导致耐药突变株选择性富集。52抗菌药物临床试验设计喹诺酮类浓度在MPC与MIC之间，耐药菌株才被选择性富集。5喹诺酮类缩小MSW，缩短药物浓度在MSW中的时间减少MPC和M

22、IC之间的差距。注意不良反应观察：肝损害、过敏反应、心脏毒性、光毒性、神经毒性等。既达到良好的临床疗效，又避免耐药株的产生。53抗菌药物临床试验设计喹诺酮类53抗菌药物临床试验设计新大环内酯类特性对胃酸更稳定，生物利用度高：罗红霉素、克拉霉素半衰期长：阿奇霉素、地红霉素、罗红霉素组织浓度高：阿奇霉素前列腺浓度为血清浓度 10倍。PAE长，约 4小时。不良反应少。 54抗菌药物临床试验设计新大环内酯类特性对胃酸更稳定，生物利用度高：罗红霉素、克拉霉大环内酯类PK/PD特征AUC0-24/MICTMICCmax/MIC时间依赖性抗生素临床用药目的：取得较长TMIC时间（给药间歇40%左右），但阿奇

23、霉素的用药指标为AUC/MIC比值（30以上）55抗菌药物临床试验设计大环内酯类PK/PD特征AUC0-24/MICTMICCm用药后时间(H) 肺泡巨噬细胞/血浆克拉霉素阿奇霉素454312928465152371210411280724126514386大环内酯类抗生素为组织趋向性抗生素56抗菌药物临床试验设计用药后时间(H) 肺泡巨噬细胞/血浆克拉霉素阿奇大环内酯类药效学大环内酯类（不包括阿奇霉素）应使血药浓度持续高于MIC，或多次给药。阿奇霉素应使AUC24/MIC75。有较长的抗生素后效应组织趋向性可根据各品种的t1/2，每日给药12次。57抗菌药物临床试验设计大环内酯类药效学大环内酯类（不包括阿奇霉素）应使血药浓度持