慢性乙型肝炎治疗现状培训课件

1、慢性乙型肝炎治疗现状培训课件慢性乙型肝炎治疗现状培训课件乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布WHO and CDC fact sheets, available at and 全球60亿人口20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3慢性HBV感染者3. 5-4.0亿，其中亚洲占2/3 ，中国占1/4 25%40%最终将死于肝功能失代偿、肝硬化或肝癌Kew MC. Viral hepatitis & liver disease, 2004每年因HBV感染相关死亡者100万例,占传染病死亡率第7位乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布WHO and CDC慢性乙型肝炎的难治性疾病 HBVcccDNA

2、不易清除，难以消除HBV； 免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒； 病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药； HBV DNA与宿主细胞DNA整合。 慢性乙型肝炎的难治性疾病 全国HBV感染的流行情况 根据1992年和2006年全国HBV感染的血清流行病 学调查： 一般人群HBsAg阳性率1992年为9.75%；2006年为 7.18 ； 慢性乙型肝炎患者约2000万3000万 中华医学会肝病分会、感染病分会. 慢性乙型肝炎防治指南 2005卫生部公布2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果 卫生部网站2008 全国HBV感染的流行情况 根据1992年和2006年全国HBV感染的血清流行病 学调查：

3、 一般人群HBsAg阳性率1992年为9.75%；2006年为 7.18 ；全国HBV感染的流行情况 根据1992年和2006病原学乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA 病毒科 ，基因组长约3.2kb ，为部分双链环状DNA。 病原学HBV形态结构大球形颗粒（Dane颗粒）小球形颗粒管形颗粒HBV形态结构大球形颗粒（Dane颗粒）小球形颗粒管形颗粒HBsAg 包膜A(n) 乙肝病毒颗粒(-)-DNAmRNAcccDNADNA polRT贺维力阻断乙肝病毒复制的多个环节包裹的前基因 mRNARTRTRT部分双链 DNART 乙肝病毒颗粒肝细胞HBsAg 包膜A(n) 乙肝病毒颗粒(-)-DNA

4、mRNADane颗粒（完整的病毒）形态HBsAgHBcAgHBV DNADNAP（外膜蛋白）（核衣壳蛋白）Dane颗粒（完整的病毒）形态HBsAgHBcAgHBV D小球形颗粒：直径22 nm 数量最多管形颗粒：2240-400 nm 两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg，无感染性。“空心汤圆”乙 型 肝 炎 病 毒小球形颗粒：直径22 nm 数量最多“空心汤圆”慢性乙型肝炎的难治性疾病 HBVcccDNA不易清除，难以消除HBV； 免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒； 病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药； HBV DNA与宿主细胞DNA整合。 慢性乙型肝炎的难治性疾病慢性乙肝的治疗目标 持

5、久抑制及消除HBV ； 改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展； 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生； 改善生活质量和提高生存率。 1. AASLD guideline. 20072. EASL guideline 20093. APASL guideline 20084.中国“慢性乙型肝炎防治指南2005”“慢性乙肝的治疗目标 1. AASLD guideline.如何达到慢乙肝治疗目标持续病毒抑制可导致：减轻炎症、坏死.、纤维化减少肝功能失代偿减少肝硬化、HCC发生率降低死亡率持久抑制HBV复制病毒抑制对肝病进展的影响如何达到慢乙肝治疗目标持续病毒抑制可导致：持久抑制HBV复

6、制流行病学HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100 万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)。我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09% 。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51% 和9.51%。 流行病学自然史人感染HBV 后，病毒持续6 个月仍未被清除者称为慢性HBV 感染。自然史一般可分为3 个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期。 自然史自然史在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HB

7、V 者中，分别有90% 和25%30% 将发展成慢性感染。青少年和成人期感染HBV 者中，5%10% 发展成慢性，一般无免疫耐受期。慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%一项对HBeAg 阴性慢性乙型肝炎进行平均9 年 (118.4 年) 随访，进展为肝硬化和HCC 的发生率分别为23%和4.4% 。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg 持续阳性、ALT 水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV 或HIV 感染等。 HBeAg 阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg 阴性者。 自然史在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV 者中，分别有自然史慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失

8、代偿的年发生率约3%，5 年累计发生率约16%。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5 年病死率分别为0%2% 、14%20% 和70%86% 。影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg 血清学转换，且HBV DNA 持续转阴和ALT 持续正常者的生存率较高。自然史慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5 自然史HBV 感染是HCC 的重要相关因素，HBsAg 和HBeAg 均阳性者的HCC 发生率显著高于单纯HBsAg 阳性者。肝硬化患者发生HCC 的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV 或HDV 感染、持续

9、的肝脏炎症、持续HBeAg 阳性及HBV DNA 持续高水平 (105 拷贝/ml) 等。HCC 家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV 病毒载量更为重要。 自然史HBV 感染是HCC 的重要相关因素，HBsAg 和H传播和预防途径乙型肝炎病毒主要通过血液、不清洁注射、生活中的密切接触等途径传播。日常生活接触被感染的几率小于1%。预防主要通过主动免疫和被动免疫 乙型肝炎疫苗 联合注射HBIG 和乙型肝炎疫苗传播和预防途径乙型肝炎病毒主要通过血液、不清洁注射、生活中的临床诊断 和分型 慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化 携带者 隐匿性慢性乙型肝炎 临床诊断 和分型 慢性乙型肝炎 慢性乙型肝炎

10、HBeAg 阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg 阳性，抗-HBe 阴性，血清ALT 持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。HBeAg 阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg 和HBV DNA 阳性，HBeAg 持续阴性，抗-HBe 阳性或阴性，血清ALT 持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。 慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化概念：慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A 级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，肝功能 可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。失代偿期肝

11、硬化 一般属Child-Pugh B 、C 级，多有明显的肝功能失代偿。代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期。 乙型肝炎肝硬化概念：慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥携带者慢性HBV 携带者 血清HBsAg 和HBV DNA 阳性，HBeAg 或抗-HBe 阳性，但1 年内连续随访3 次以上，血清ALT 和AST 均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。非活动性HBsAg 携带者 血清HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性或阴性，HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于最低检测限，1 年内连续随访3 次以上，ALT 均在正常范围。肝组织学 检查显示：Knod

12、ell 肝炎活动指数( HAI) 500 ng/ml，4周以上 200-500 ng/ml，8周以上4. 白蛋白、球蛋白白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能 球蛋白水平对判定是否为慢性肝炎病毒感染有帮助 白/球比例：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指标3. 甲胎蛋白（AFP）急性肝炎：一般不升高4. 白蛋白、乙 肝1. “两对半”的意义判定 有无传染性？HBsAg：绝大部分HBV现症感染为阳性，但阳性并 不能肯定有传染性。 抗-HBs：是保护性抗体，出现后提示病毒已清除，病情恢复。 HBeAg：是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性，但阴性者 不能否定有病毒复制。 抗-HBe：单看其阳性与否意义不大，应结

13、合HBV DNA检测。 抗HBc-IgM（）：提示近期有急性HBV感染或慢性感染者 病毒复制活跃。 抗HBc-IgG（）：凡有过HBV感染者均可阳性， 单凭此不能判断目前HBV的感染状态。乙 肝1. “两对半”的意义判定 有无婴幼儿期感染：近90%转为慢性。成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右转为慢性。慢性乙肝肝硬化肝 癌10%10%“三部曲”婴幼儿期感染：近90%转为慢性。成年人感染：85%以上可慢性乙型肝炎治疗方法主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗。抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。 慢性乙型肝炎治疗方法主要包括抗病毒、免疫调节、

14、抗炎保肝、抗纤抗病毒治疗的一般适应证(1) HBV DNA 105 拷贝/m l (HBeAg 阴性者为104 拷贝/ml)；(2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT 应10ULN，血总胆红素水平应2ULN(3) 如ALT 2 ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2 炎症坏死。 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA 阳性，且ALT 异常，也应考虑抗病毒治疗。 抗病毒治疗的一般适应证(1) HBV DNA 105 拷贝抗病毒治疗药物干扰素 普通干扰素、聚乙二醇化干扰素核苷类似物 拉米夫定

15、 贺普丁 阿德福韦酯 贺维力、明正、代丁、丁克等 替比夫定 素比夫 恩替卡韦 博路定、和定 替诺褔韦 国内无抗病毒治疗药物干扰素干扰素的副作用副作用多，很多病人无法耐受 流感样症候群 一过性骨髓抑制 精神异常 诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病 其他有效率低 10%-40%干扰素治疗的禁忌证、相对禁忌证干扰素的副作用副作用多，很多病人无法耐受拉米夫定 耐药突变病毒学及生化学维持应答率随LAM用药时间的延长而逐渐降低。但在出现HBV突破感染的患者，这些组织学改善被抵消。在LAM治疗的第1年，基因型耐药率为14%32%，治疗5年则上升至60%70%。 拉米夫定 耐药突变病毒学及生化学维持应答率随LA

16、M用药时间的阿德福韦酯起效慢 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 分别为28%、45%和56%。大剂量有肾毒性 在ADV持续治疗45年的代偿期肝病患者约为3%，在器官移植患者约为12%，在ADV治疗1年的失代偿期肝硬化患者约为28%。ADV的耐药率相对高，在治疗第1、2、3、4、5年分别为0%、3%、11%、18%、29%。ADV耐药突变株对ETV仍然敏感。 阿德福韦酯起效慢 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率替比夫定LdT抑制HBV复制的效果优于LAM，但LdT的耐药率亦较高LdT治疗1年和2年后的基因型耐药率，在HBeAg() CHB患者分别为4.4%及21.6%，在HBeAg

17、() CHB患者分别为2.7%及8.6%。单用LdT治疗CHB的价值有限。 与干扰素联用有外周神经损害替比夫定LdT抑制HBV复制的效果优于LAM，但LdT的耐药恩替卡韦在降低血清HBV DNA水平及诱导组织学改善方面，ETV对亚洲人、HBV基因型A-D、治疗前宽范围的HBV DNA及ALT水平。HBeAg血清学转换率与治疗前的ALT水平相关。治疗前ALT2 ULN、25 ULN、5 ULN的患者，HBeAg血清学转换率分别为12%、23%、39%。高耐药基因屏障，低耐药率 ETV初始治疗，5年基因型耐药分别为0.2%、0.5%、1.2%、1.2%、1.2%。 恩替卡韦在降低血清HBV DNA

18、水平及诱导组织学改善方面，EAASLD慢性乙型肝炎防治指南初始治疗使用抗病毒活性高、耐药率低的药物, 或联合用药 慢性乙型肝炎患者，初始治疗可选用普通IFN、PegIFN、LAM、ADV、ETV或LdT;但 LAM和LdT不作为首选。肝硬化 代偿期: 初始治疗可选用LAM、ADV、ETV或LdT, 其中LAM和LdT不作为首选。 失代偿期: 首选ETV或LAM(或LdT)/ADV联合治疗。AASLD慢性乙型肝炎防治指南初始治疗使用抗病毒活性高、耐药恩替卡韦日本、加拿大、韩国、印度、巴西等国家均把恩替卡韦作为慢性乙型肝炎治疗的首选药物恩替卡韦日本、加拿大、韩国、印度、巴西等国家均把恩替卡韦作为不良事件临床验证中ETV的安全性与LAM相似。在啮齿目动物中进行的试验表明，超过人类治疗剂量340倍的ETV可引起动物发生肺腺瘤、肺腺癌、脑神经胶质瘤及HCC。迄今为止，并未发现接受推荐剂量ETV或LA