应性免疫T细胞对抗原的识别和应答培训课件

1、应性免疫T细胞对抗原的识别和应答应性免疫T细胞对抗原的识别和应答适应性免疫应答（Adaptive Immune Response） 又称获得性免疫应答 ( Acquired Immune Responses)/特异性免疫应答 （Specific Immune Response） 1.概念：免疫细胞因对抗原的特异识别而活化、增殖、 分化，形成效应细胞，进而表现出一定生物学效应的过程。应性免疫T细胞对抗原的识别和应答2适应性免疫应答（Adaptive Immune Respo特异性记忆性识别“自己”和“非己”2.基本特征: 抗原呈递细胞（Antigen Presenting Cell, APC）、

2、T、B细胞。3、主要参与细胞:应性免疫T细胞对抗原的识别和应答3特异性2.基本特征: 抗原呈递细胞（Antigen Pre4、分类：体液免疫应答Humoral Immune responses细胞免疫应答 Cellular Immune ResponsesT细胞介导B细胞介导5.场所：外周免疫器官 粘膜免疫系统 （mucosa immune system） 脾脏（spleen） 淋巴结（lymphnodes）应性免疫T细胞对抗原的识别和应答44、分类：体液免疫应答Humoral Immune respTI抗原诱导的B细胞应答抗原T 细胞效应T 细胞B细胞记忆 B 细胞浆细胞抗体识别活化增殖分化

3、分泌APC吞噬加工提呈抗原肽记忆T 细胞识别活化增殖分化细胞免疫应答体液免疫应答应性免疫T细胞对抗原的识别和应答5TI抗原诱导的B细胞应答抗原T 细胞效应T 细胞B细胞记忆 淋 巴 结 的 基 本 结 构HEV髓质淋巴窦皮质淋巴窦 毛细血管 小梁 输入淋巴管 输出淋巴管静脉动脉髓索生发中心髓质被膜应性免疫T细胞对抗原的识别和应答6淋 巴 结 的 基 本 结 构H脾 脏 的 结 构应性免疫T细胞对抗原的识别和应答7脾 脏 的 结 构应性免疫T细胞对抗原的识别 肠 粘 膜 淋 巴 组 织 的 结 构小肠绒毛细胞 引流淋巴管粘液层肌肉层 输出淋巴管B细胞T细胞 浆细胞 生发中心M细胞应性免疫T细胞对

4、抗原的识别和应答8 肠 粘 膜 淋 肠 道 淋 巴 系 统 免 疫 应 答Th巨噬细胞IgAsIgA浆细胞BM细胞上皮细胞辅助应性免疫T细胞对抗原的识别和应答9肠 道 淋 巴 系 统 免 疫 应 答Th巨噬细胞IgAs 识别阶段： TCR/BCR特异性识别抗原肽/抗原 活化、增殖、分化阶段： 接受双信号刺激开始活化，并增殖、分化产生效应性T细胞/浆细胞 效应阶段： 效应性T细胞或抗体发挥免疫效应6.基本过程:三个阶段应性免疫T细胞对抗原的识别和应答10 识别阶段：6.基本过程:三个阶段应性免疫T细胞对抗原的识别从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程即为T细胞介导的细胞免疫

5、应答。T细胞介导的细胞免疫应答 T细胞对抗原的识别 T细胞活化的过程 效应性T细胞的应答效应应性免疫T细胞对抗原的识别和应答11从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程 第一节 T细胞对抗原的识别一、APC向T细胞提呈抗原的过程依据蛋白质抗原的来源不同，将抗原分为内源性抗原和外源性抗原，将分别通过MHC-I类途径或MHC-II类途径提呈给T细胞识别。内源性抗原：存在于胞浆内的抗原被LMP降解成抗原肽，与MHC-I类分子形成复合物，提呈给CD8+Tc细胞外源性抗原：存在于囊泡系统内的抗原被溶酶体酶降解成抗原肽，与MHC-II类分子形成复合物，提呈给CD4+Th细胞。应性免疫T

6、细胞对抗原的识别和应答12 第一节 T细胞对抗原的识别一、APC向T细胞提呈抗原应性免疫T细胞对抗原的识别和应答13应性免疫T细胞对抗原的识别和应答13应性免疫T细胞对抗原的识别和应答14应性免疫T细胞对抗原的识别和应答14二、 APC与T细胞相互作用T细胞与APC非特异性结合：T细胞利用其表面的粘附分子（LFA-1、CD2）与APC表面配基（ICAM-1、LFA-3）结合，呈可逆性。T细胞与APC特异性结合：通过TCR识别特异性抗原肽-MHC复合物发生特异性结合。应性免疫T细胞对抗原的识别和应答15二、 APC与T细胞相互作用T细胞与APC非特异性结合：T细TCR 特异识别MHC/抗原肽Sp

7、ecific Recognition of MHC/peptide Complex TCR抗原肽MHCT 细胞抗原递呈细胞应性免疫T细胞对抗原的识别和应答16TCR 特异识别MHC/抗原肽 TCR抗原肽MHCT细胞突触或免疫突触形成：在CD4/CD8协助下T细胞与APC相互接触形成交界面，TCR-肽-MHC复合物向交界面中心移动形成中央束，中央束锁定后外周环绕多个共刺激分子。此结构有助于增强亲和力和促进信号转导。应性免疫T细胞对抗原的识别和应答17T细胞突触或免疫突触形成：在CD4/CD8协助下T细胞与AP应性免疫T细胞对抗原的识别和应答18应性免疫T细胞对抗原的识别和应答18第二节 T细胞活

8、化的过程T细胞活化至少需要两个独立信号刺激，两个信号是在初始T细胞识别特异性抗原时由APC提供的。第一信号来自于T细胞表面的TCR和CD4或CD8分子同APC提呈的MHC-肽复合物的结合。第二信号是来自于T细胞和APC表面的协同刺激分子的相互作用。细胞因子促进T细胞充分活化一、T细胞活化涉及到的分子应性免疫T细胞对抗原的识别和应答19第二节 T细胞活化的过程T细胞活化至少需要两个独立信号刺激细胞活化的第一信号途径APC应性免疫T细胞对抗原的识别和应答20细胞活化的第一信号途径APC应性免疫T细胞对抗原的识别和应 T细胞活化协同刺激信号（第二信号） T细胞 APC细胞 对免疫应答的影响 CD28

9、 B7 + LFA-1 ICAM-1 + CD2 LFA-3 + CTLA-4 B7 -作用：使T细胞与APC之间更稳定地结合并为T细胞的活化提供第二信号应性免疫T细胞对抗原的识别和应答21 T细胞活化协同刺激信号（第二信号）应性免疫T细胞对抗原应性免疫T细胞对抗原的识别和应答22应性免疫T细胞对抗原的识别和应答22Signal 1: TCR+MHC I-Peptide complex Signal 2：CD28+B7 or IL-2+IL-2RCDR1和CDR2接触MHC分子的螺旋，CDR3接触 antigen peptide；CD8与MHC-I的3结构域结合；CTL活化的“双信号模型”应性

10、免疫T细胞对抗原的识别和应答23Signal 1: TCR+MHC I-Peptide 活性封闭IL-2APC 1 活化，扩增ThTcAPC 2TcTwo-Signal Model for CTL Activation应性免疫T细胞对抗原的识别和应答24 活性封闭IL-2APC 1 活化，扩增ThTcAPC 应性免疫T细胞对抗原的识别和应答25应性免疫T细胞对抗原的识别和应答25二、T细胞活化的信号转导途径 T淋巴细胞的TCR是由多肽链组成的跨膜蛋白复合体，它的胞外部分可识别各自不同特异性的抗原肽，但TCR的胞内部分较短，要借助于CD3分子及CD4/CD8分子的辅助，才能将胞外刺激信号传递到细

11、胞内部，使转录因子活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为T细胞活化的信号转导（signal transduction）。应性免疫T细胞对抗原的识别和应答26二、T细胞活化的信号转导途径 T淋巴细胞的TCR是由多肽链应性免疫T细胞对抗原的识别和应答27应性免疫T细胞对抗原的识别和应答27TCR活化信号胞内转导途径 PLC-活化途径 MAP激酶活化途径应性免疫T细胞对抗原的识别和应答28TCR活化信号胞内转导途径 PLC-活化途径 MAP激TCR复合物及其辅助受体活化信号的胞内转导途径蛋白酪氨酸激酶Fyn和Lck活化CD3链酪氨酸磷酸化 ZAP-70激活磷脂酶C (PLC) 链磷酸化生长因子

12、受体结合蛋白-2（GRB-2)活化应性免疫T细胞对抗原的识别和应答29TCR复合物及其辅助受体活化信号的胞内转导途径蛋白酪氨酸激酶磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解 鸟苷酸置换因子（GEF）蛋白激酶C（ PKC） 细胞内Ca2+浓度升高 Raf蛋白活化 NF-B活化 NFAT活化 AP-1活化基因转录，T细胞增殖 分化三磷酸肌醇（IP3）甘油二酯（DAG） 钙调磷酸酶Ras-GDP Ras-GDP（失活） （ 激活） MAP激酶活化应性免疫T细胞对抗原的识别和应答30磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解 鸟苷酸置换因子（GEF）蛋PTK （protein tyrosine kinase） 蛋白酪氨酸

13、激酶有很多种，可分为：Src家族Syk家族Csk家族Jak家族等Lck、Fyn、Lyn、BlkZAP-70、Syk应性免疫T细胞对抗原的识别和应答31PTK （protein tyrosine kinasZAP-70 zeta chain-associated proteinLAT (linker for activation of T cell)T细胞活化连接蛋白SLP-76(SH-2 containing leukocyte phosphoprotein of 76KD)分子量为76KD带有SH2结构域的白细胞磷酸化蛋白PIP2 phosphatidylinositol bisphosph

14、ate NFAT nuclear factor of activated T cellNF-B nuclear factor-BSH结构域是Src同源结构域(Src homology domain)的缩写(Src是一种癌基因，最初在Rous sarcoma virus 中发现)，SH2大约由100个氨基酸组成。应性免疫T细胞对抗原的识别和应答32应性免疫T细胞对抗原的识别和应答32GRB-2 growth factor receptor-bound protein 2Sos protein 是编码鸟苷释放蛋白的基因sos的产物（sos是son of sevenless 的缩写）。GEF Gua

15、nine nucleotide exchange factor Ras是大鼠肉瘤(rat sarcoma,Ras)的英文缩写。Ras蛋白是原癌基因c-ras表达的产物 。 Raf蛋白激酶是由raf基因编码的蛋白产物。一种蛋白丝氨酸/ 苏氨酸激酶,是MAPK 途径成员Ras 的靶因子。 MAP （mitogen activated protein kinase ） 丝裂原激活的蛋白激酶AP-1 activator protein 1应性免疫T细胞对抗原的识别和应答33GRB-2 growth factor receptor-b双信号参与下T细胞活化的信号转导途径注：T细胞活化的重要标志之一是胞内

16、某些能导致细胞发生增殖的基因转录和表达过程的启动，其中最重要的一个基因是IL-2应性免疫T细胞对抗原的识别和应答34双信号参与下T细胞活化的信号转导途径注：T细胞活化的重要标志 所有信号转导最终将作用于不同的转录因子，并通过转录因子调控涉及细胞增殖及分化的细胞基因。 使T细胞活化的基因有近百种，包括细胞原癌基因、细胞因子基因和细胞因子受体基因、分化抗原基因及MHC分子基因等。 IL-2基因的转录是必须的。 三、T细胞活化信号涉及的靶基因应性免疫T细胞对抗原的识别和应答35 所有信号转导最终将作用于不同的转录因子应性免疫T细胞对抗原的识别和应答36应性免疫T细胞对抗原的识别和应答36 四、抗原特

17、异性T细胞克隆性增殖和分化多种细胞因子参与T细胞增殖和分化过程，其中最重要的是IL-2。活化的T细胞可表达高亲和力IL-2R并分泌IL-2。通过自分泌和旁分泌作用，IL-2与T细胞表面IL-2R结合，介导T细胞增殖和分化。IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18等细胞因子也在T细胞增殖和分化中发挥重要作用。应性免疫T细胞对抗原的识别和应答37 四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化多种细胞因子参与T细胞静止T细胞活化T细胞T细胞增殖、分化应性免疫T细胞对抗原的识别和应答38静止T细胞活化T细胞T细胞增殖、分化应性免疫T细胞对抗原的识T细胞活化的结果: 产生大量的效应细胞.

18、 1 CD4：Th1主要介导细胞免疫应答、 Th2主要介导体液免疫； 2 CD8：CTL发挥杀伤效应; 3 少量的记忆细胞。应性免疫T细胞对抗原的识别和应答39应性免疫T细胞对抗原的识别和应答39第三节 效应T细胞的应答效应一、Th细胞的效应二、CTL细胞的效应三、记忆性T细胞的形成四、T细胞活化后诱导的细胞调亡Th1细胞的生物学活性Th2细胞的生物学活性应性免疫T细胞对抗原的识别和应答40第三节 效应T细胞的应答效应一、Th细胞的效应二、CTL细（一）Th1细胞的生物学活性应性免疫T细胞对抗原的识别和应答41（一）Th1细胞的生物学活性应性免疫T细胞对抗原的识别和应答1）分泌IL-3和GM-

19、CSF ：刺激骨髓内新单 核细胞的产生；2）分泌TNF-和TNF- ：扩张血管和改变 血管内皮细胞粘附分子(如ICAM-1)的 表达；3）分泌MCP-1 吸引聚集巨噬细胞。1.Th1细胞对巨噬细胞的作用（1）激活巨噬细胞（2）诱生并募集巨噬细胞应性免疫T细胞对抗原的识别和应答421）分泌IL-3和GM-CSF ：刺激骨髓内新单1.Th1细IFN IFN RCD40LCD40Th细胞活化 CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-分泌 协同IFN-增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。 B7分子和MHC II分子的表达增加。MIL-12应性免疫T细胞对抗原的识别和应答43IFN IFN RCD40LCD

20、40Th细胞活化 C CD4+Th1细胞通常称为TDTH(或TD)细胞，识别特异性抗原后释放各种细胞因子（IFN、TNF-、IL-3、GM-CSF等），引起单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应（迟发型超敏反应）。2.Th1细胞介导迟发型超敏反应应性免疫T细胞对抗原的识别和应答44 CD4+Th1细胞通常称为TDTH(或TD)细胞，应性免疫T细胞对抗原的识别和应答45应性免疫T细胞对抗原的识别和应答45应性免疫T细胞对抗原的识别和应答46应性免疫T细胞对抗原的识别和应答463.Th1细胞对淋巴细胞的作用 Th1细胞分泌细胞因子促进CTL增殖 辅助B细胞产生调理性抗体 4.Th1细胞对中性

21、粒细胞的作用Th1细胞产生TNF-和TNF-，活化中性粒细胞，促进其杀伤作用。应性免疫T细胞对抗原的识别和应答473.Th1细胞对淋巴细胞的作用 Th1细胞分泌细胞因子促进C应性免疫T细胞对抗原的识别和应答48应性免疫T细胞对抗原的识别和应答48应性免疫T细胞对抗原的识别和应答49应性免疫T细胞对抗原的识别和应答49(二）Th2细胞的生物学活性应性免疫T细胞对抗原的识别和应答50(二）Th2细胞的生物学活性应性免疫T细胞对抗原的识别和应答2.参与超敏反应性炎症1.辅助体液免疫应答(二）Th2细胞的生物学活性应性免疫T细胞对抗原的识别和应答512.参与超敏反应性炎症1.辅助体液免疫应答(二）Th

22、2细胞的应性免疫T细胞对抗原的识别和应答52应性免疫T细胞对抗原的识别和应答52应性免疫T细胞对抗原的识别和应答53应性免疫T细胞对抗原的识别和应答53Th细胞产生的两种类型细胞因子的基本功能应性免疫T细胞对抗原的识别和应答54Th细胞产生的两种类型细胞因子的基本功能应性免疫T细胞对抗原应性免疫T细胞对抗原的识别和应答55应性免疫T细胞对抗原的识别和应答55效应性CTL 直接接触 37C、Mg2+ 靶细胞 直接接触：TCR抗原肽-MHC类分子 众多协同刺激分子相应受体（一）效-靶细胞结合 二、CTL细胞的效应Effects of cytotoxic T Lymphocytes应性免疫T细胞对抗

23、原的识别和应答56效应性CTL 直接接触 37C、Mg2+ 靶细胞 直接接触 TCR及辅助受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致CTL内亚显微结构极化，保证CTL分泌的非特异性效应分子只作用于所接触的靶细胞。（三）致死性打击阶段（二）CTL的极化1.穿孔素/颗粒酶途径2. FasL/ Fas途径应性免疫T细胞对抗原的识别和应答57 TCR及辅助受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致CTL应性免疫T细胞对抗原的识别和应答培训课件应性免疫T细胞对抗原的识别和应答59应性免疫T细胞对抗原的识别和应答59CTL杀伤靶细胞的电镜结果应性免疫T细胞对抗原的识别和应答60CTL杀伤靶细胞的电镜结果应性免疫T细胞对抗

24、原的识别和应答6CTL的细胞毒作用特点：杀伤作用是抗原特异性的 杀伤作用受MHC类分子 限制 短时期内有连续杀伤靶 细胞的功能应性免疫T细胞对抗原的识别和应答61CTL的细胞毒作用特点：杀伤作用是抗原特异性的 杀伤作用受MCTL杀伤效应必须在TCR识别正确抗原决定簇的基础上，并在MHC的限制下才能发生应性免疫T细胞对抗原的识别和应答62CTL杀伤效应必须在TCR识别正确抗原决定簇的基础上，并在M应性免疫T细胞对抗原的识别和应答63应性免疫T细胞对抗原的识别和应答63三、记忆性T细胞的形成Tm是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T淋巴细胞。由部分克隆扩增后细胞转化而来,当再次遇到相同抗原后,可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。与初始T细胞标志分子相反，Tm表面分子为：CD45RA- 、 CD45RO+ 。Tm产生和维持的机制尚未完全阐明.应性免疫T细胞对抗原的识别和应答64三、记忆性T细胞的形成Tm是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较初次和再次应答时细胞免疫的发生特征再次应答时，记忆性CTL前体细胞可迅速识别靶细胞上的抗原后，通过表达IL-2R和自分泌的IL-2结合后立即发生反