化学治疗药医学知识宣教培训课件

1、化学治疗药医学知识宣教化学治疗药医学知识宣教第九章化学治疗药 Chemotherapeutic agents抗结核药物 2抗病毒药物4磺胺类药物及抗菌增效剂 33喹诺酮类抗菌药 31本章主要内容抗真菌药物 5抗寄生虫药 672化学治疗药医学知识宣教第九章化学治疗药 Chemotherapeutic ag第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents3化学治疗药医学知识宣教第一节喹诺酮类抗菌药 3化学治疗药医学知识宣教Piromidic acid ChloroquineNalidixic acid一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述 第一节喹诺酮类抗菌药 quino

2、lone antimicrobial agents第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。4化学治疗药医学知识宣教Piromidic acid ChloroquineNali第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团 和6位氟一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述cinoxacin pipem

3、idic acid 第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents5化学治疗药医学知识宣教第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述1980年，Kyorin公司的研究员将pipemidic acid中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星（norfloxacin）。它显示抗革兰阳性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性，但是由于在血清和组织中较低的浓度和组织中较低浓度分布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮类药物， 6位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活

4、性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述第三代喹诺酮类抗菌药物的发现 第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents6化学治疗药医学知识宣教1980年，Kyorin公司的研究员将pipemidic a一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述ciprofloxacin ofloxacin pefloxacin enoxacin rufloxacin fleroxacin lomefloxacin 第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents7化学治疗药医

5、学知识宣教一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述ciprofloxacin o一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述levofloxacin temafloxacin sparfloxacin balofloxacin第三代第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖和更复杂结构特征，这些药物明显的增加了抗革兰阳性活性，特别是抗厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显的改善。 第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents8化学治疗药医学知识宣教一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述levofloxacin 喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶( Gyrase)和拓扑异构酶IV（Topo

6、isomerase IV）起到抗菌作用。通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的合成，DNA螺旋酶特异性催化改变DNA拓扑学反应，DNA回旋酶创建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定DNA的分离、防止过量和非模版的双连卷曲。细菌DNA 回旋酶由四个亚A亚基，即两个A和两个B聚体组成，A亚基由基因gyrA 控制，B亚基由基因gyrB 控制 。二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制 第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents9化学治疗药医学知识宣教喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶( Gyrase)和拓 DNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA，DNA回旋

7、霉与细菌的环状DNA结合，DNA回旋酶的A亚基使DNA链的后链断裂形成缺口，产生正超螺旋的DNA，随后在B亚基的介导下使ATP水解，前链移至缺口之后，最终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋酶-DNA复合物结合，使DNA回旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制 第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents10化学治疗药医学知识宣教 DNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA，DNA二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制(A) DNA 螺旋酶四聚体与 DNA扭曲链结合， A

8、亚基(黑色)被包裹在切断的DNA链中(B)在B亚基部分的构象发生改变，这时在DNA中存在一个暂时双连切断(C) DNA片断通过此切口 (D) DNA通过后，切口被封上 第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents11化学治疗药医学知识宣教二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制(A) DNA 螺旋酶四聚体与近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。 DNA回旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属于相同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组成，即两个parC和个parE。喹诺酮类抗菌药以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过与上述两酶形成稳定

9、的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂 二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制 第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents12化学治疗药医学知识宣教近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。 DNA三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系（1）吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。（2） B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(

10、X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。1.结构与活性的关系 第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents13化学治疗药医学知识宣教三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系（1）吡啶酮酸的A 环是抗菌作（3）1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好； 若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。 1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4-

11、二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。（4） 2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1位和3位取代基立体构象的要求所致。三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系 第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents14化学治疗药医学知识宣教（3）1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙（5） 5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其

12、母核共轭键提供电子的取代基，均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。（6） 6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为FClCNNH2H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归因于6位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加217倍，对细菌细胞壁的穿透性增加170倍。三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系 第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents15化学治疗药医学知识宣教（5） 5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，（7）

13、7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。（8） 8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系 第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents16化学治疗药医学知识宣

14、教（7） 7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系2.结构与毒性的关系 喹诺酮类药物通常的毒性：喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作用；光毒性；药物相互反应（与P450）；另有少数药物还有中枢渗透性，增加毒性（与GABA受体结合）、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。 17化学治疗药医学知识宣教第一节喹

15、诺酮类抗菌药 quinolone antimicr三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系2.结构与药物代谢的关系 （1）7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加。将8位以氮取代时，使生物利用度提高（2）食物能延缓其吸收，由于可与金属离子络合，因而此类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。（3）多数喹诺酮类抗菌药的代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物。哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少。（4）喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其pKa在68之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，在所有的pH范围内的脂水分配系数为2.97.6。 第一节喹诺酮类抗

16、菌药 quinolone antimicrobial agents18化学治疗药医学知识宣教三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系2.结构与药物代谢的关系 （1四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物盐酸环丙沙星ciprofloxacin化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)- 3-quinolinecarboxylic acid 第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents19化学治疗药医学知识宣教四、喹诺酮类

17、抗菌药物的典型药物盐酸环丙沙星ciproflo四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成 第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents20化学治疗药医学知识宣教四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成 第一节喹诺四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物左氧氟沙星 levofloxacinlevofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体8128倍，levofloxacin较Ofloxacin相比的优点为：(1)活性是Ofloxacin的2倍。(2)水溶性好，水溶性是Ofloxacin的8倍，更易制成注射剂。(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者 第

18、一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents21化学治疗药医学知识宣教四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物左氧氟沙星 levoflox第二节抗结核药物Tuberculostatics22化学治疗药医学知识宣教第二节抗结核药物Tuberculostatics22化学治第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合成抗结核药物1.异烟肼的发现 氨硫脲 异烟醛缩氨硫脲 异烟肼1952年抗结核药物研究的重点为合成具有NHCHS基团的化合物。首先得到具有抗结核活性的药物为氨硫脲（thioacetazone），由于对肝脏有一定毒性，将氨硫脲（4-乙酰氨基苯甲醛缩氨

19、硫脲）的氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟醛缩氨硫脲（isonicotinaldehyde thiosemicarbazone），出乎意料地是其中间体isoniazid对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用，并且为对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药物 。23化学治疗药医学知识宣教第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合成抗结核药物2.异烟肼的衍生物异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗结核活性，另一些衍生物则无抗结核活性。R1上的氢取代有活性，若有取代基则无活性。R3和R2取代时应保留活性。ison

20、iazid与醛缩合生成腙。常见的isoniazid与醛缩合生成的腙药用衍生物有异烟腙（isoniazone）、葡烟腙（glyconiazide）、丙酮酸异烟腙钙（pyruvic acid calcium ftivazide）。其抗结核作用与isoniazid相似，但毒性略低，不损害肝功能 。异烟腙葡烟腙丙酮酸异烟腙钙24化学治疗药医学知识宣教第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合成抗结核药物3.对氨基水杨酸钠的发现 对氨基水杨酸 帕司烟肼1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年

21、发现对结核杆菌有选择性抑制作用的para-aminosalicylic acid。临床上应用其钠盐。对氨基水杨酸钠（sodium aminosalicylate）para-aminosalicylic acid，它的作用机制为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当para-aminosalicylic acid与isoniazid共服时，发现它能减少异烟肼乙酰化，即para-aminosalicylic acid作为乙酰化的底物，这样增加isoniazid在血浆中的水平，那些迅速乙酰化的患者，para-aminosalicyli

22、c acid的这种作用显得有实用价值。para-aminosalicylic acid的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合体。para-aminosalicylic acid主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药物不耐受时使用。基于此点将sodium aminosalicylate与isoniazid制成复合物，为帕司烟肼（pasiniazid）。25化学治疗药医学知识宣教第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合成抗结核药物4.盐酸乙胺丁醇的发现运用随机筛选方法得到抗结核药物为盐酸乙胺

23、丁醇（ethambutol hydrochloride）。其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体的12倍，为左旋体的200500倍，药用为右旋体。ethambutol hydrochloride的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，此反应可用于鉴别。而且，ethambutol hydrochloride的抗菌机制则是可能与二价金属离子如Mg2+结合，干扰细菌RNA的合成。该药在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以原形由尿排出，仅10%15%以代谢物形式排出。主要用于治疗对isoniazid、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的

24、各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与isoniazid、链霉素合用。26化学治疗药医学知识宣教第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合成抗结核药物5.其他抗结核药物吡嗪酰胺 乙硫酰胺 丙硫异烟胺吡嗪酰胺（pyrazinamide）为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，因为是烟酰胺的抗代谢产物，所以起到抗结核作用。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用，因此吡嗪酰胺已经成为不可缺少的抗结核药物。乙硫异烟胺ethionamide为二线抗结核药物，二线抗结核药物一

25、般在耐受性和副作用的发生率方面高于一线药物。ethionamide为异烟酰胺的类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即为丙硫异烟胺（prothionamide），两者对结核杆菌都具有较好的活性。ethionamide的作用机制与isoniazid类似，被认为是前体药物，在体内经催化酶过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。ethionamide可与isoniazid及其衍生物合用，减少其耐药性。27化学治疗药医学知识宣教第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合异烟肼isoniazid化学名：4-吡啶甲酰肼 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide第二节抗

26、结核药物(Tuberculostatics)二、合成抗结核药物典型药物28化学治疗药医学知识宣教异烟肼isoniazid化学名：4-吡啶甲酰肼第二节抗结第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的理化性质1.isoniazid可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色；在pH 7.5时，生成两分子螯合物。2.微量金属离子的存在可使isoniazid溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿接触。本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼，使毒性增大，所以变质后不可药用。29化学治疗药医学知识宣教第

27、二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的理化性质3.在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰双肼等。4.isoniazid分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。本品与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。30化学治疗药医学知识宣教第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的作用机制31

28、化学治疗药医学知识宣教第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的代谢32化学治疗药医学知识宣教第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合成抗结核药物典型药物异烟肼（ isoniazid ）的合成isoniazid的合成是以4-甲基吡啶为原料，在金属钒的催化下，与空气中的氧作用，氧化成为异烟酸；再和水合肼缩合得isoniazid。 33化学治疗药医学知识宣教第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合第二节抗

29、结核药物(Tuberculostatics)三、抗结核抗生素（antitubercular antibiotics）链霉素（streptomycin） 卡那霉素（kanamycin） 利福霉素（rifamycins） 卷曲霉素（capreomycin） 紫霉素（viomycin） 环丝氨酸（cycloserin） 34化学治疗药医学知识宣教第二节抗结核药物(Tuberculostatics)三、抗第二节抗结核药物(Tuberculostatics)三、抗结核抗生素（antitubercular antibiotics）1.利福霉素的基本结构 利福霉素B的结构剖析 35化学治疗药医学知识宣教第二

30、节抗结核药物(Tuberculostatics)三、抗第二节抗结核药物(Tuberculostatics)三、抗结核抗生素（antitubercular antibiotics）2.利福霉素的结构改造 36化学治疗药医学知识宣教第二节抗结核药物(Tuberculostatics)三、抗第二节抗结核药物(Tuberculostatics)三、抗结核抗生素（antitubercular antibiotics）3.利福霉素的作用机制 利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的DNA依赖性RNA聚合酶（DNA-dependent RNA polymerase，DDRP）形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，从

31、而在细菌合成RNA时，抑制初始RNA链的形成，但并不抑制RNA链的延伸，此类抗生素的作用靶点为RNA多聚酶的-亚单位。来自其他细胞的RNA多聚酶不与其结合，故对其RNA合成没有影响。DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断。其研究结果已经表明，rifampin萘核-键合到DDRP蛋白质的芳香氨基酸的芳核上。DDRP是一个含有两个锌原子的酶。rifampin的C5和C6上氧原子与锌原子螯合，这样增加了rifampin对DDRP的键合，在rifampin分子中的C17和C19上的氧和DDRP形成较强的氢键，也增加了rifampin对DDRP的结合。这种结合导致了对RNA合成的抑制。细菌对此类抗生素可

32、迅速产生耐药性，其耐药均在RNA多聚酶基因rpoB的507503编码突变。 37化学治疗药医学知识宣教第二节抗结核药物(Tuberculostatics)三、抗第二节抗结核药物(Tuberculostatics)三、抗结核抗生素（antitubercular antibiotics）4.利福霉素的构效关系 （1）在rifamycin的6，5，17和19位应存在自由羟基。（2）这些基团在一个平面上，并且对与DDRP结合有着十分重要的作用。（3）rifamycin的C-17和C-19乙酰物无活性。（4）在大环上的双键被还原后，其活性降低。（5）将大环打开也将失去其抗菌活性。（6）在C-8上引入不同

33、取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。38化学治疗药医学知识宣教第二节抗结核药物(Tuberculostatics)三、抗利福平rifampin第二节抗结核药物(Tuberculostatics)四、抗结核抗生素典型药物39化学治疗药医学知识宣教利福平rifampin第二节抗结核药物(Tubercul第二节抗结核药物(Tuberculostatics)四、抗结核抗生素典型药物利福平的理化性质1.鲜红或暗红色结晶性粉末，经不同溶剂重结晶得两种晶型，1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也高。在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。其1%水混悬液的pH为46.

34、5。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。2.rifampin分子中含1，4-萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的醛基和氨基哌嗪两个化合物。故本品酸度应在pH 46.5范围内。 40化学治疗药医学知识宣教第二节抗结核药物(Tuberculostatics)四、抗1.rifampin在肠道中被迅速吸收，但食物可以干扰这种吸收。应空腹服用。2.rifampin体内主要代谢为C-21的酯键水解，生成脱乙酰基利福霉素，它虽然仍有抗菌活性，但仅为rifampin的1/81/10。在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物。rifampin的另一个

35、代谢物为其水解物3-醛基利福霉素SV。它虽然有抗菌活性，但比rifampin低。3.rifampin是酶的诱导剂，会增强代谢活性，促进水解。因此，最初两周内连续服药可导致进行性血药浓度下降和t1/2缩短，但经一定时间后，血药浓度即能相对稳定。4.代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色。第二节抗结核药物(Tuberculostatics)四、抗结核抗生素典型药物利福平的代谢化学41化学治疗药医学知识宣教1.rifampin在肠道中被迅速吸收，但食物可以干扰这种吸第二节抗结核药物(Tuberculostatics)四、抗结核抗生素典型药物利福平的代谢化学42化学治疗药

36、医学知识宣教第二节抗结核药物(Tuberculostatics)四、抗第三节磺胺类药物及抗菌增效剂43化学治疗药医学知识宣教第三节磺胺类药物及抗菌增效剂43化学治疗药医学知识宣教一、磺胺类抗菌药物的发现第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists 磺胺 百浪多息 可溶性百浪多息sulfanilamide prontosil prontosil soluble44化学治疗药医学知识宣教一、磺胺类抗菌药物的发现第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 an一、磺胺类抗菌药物的发现第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 anti

37、microbial sulfonamides and antibacterial syneristssulfacetamide sulfathiazole sulfadiazine sulfamethoxazole45化学治疗药医学知识宣教一、磺胺类抗菌药物的发现第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 an二、磺胺类抗菌药物的作用机制第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial syneristsWood-Fields学说认为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（p-aminobenzoic acid，PABA）产生竞争性拮

38、抗，干扰了细菌的酶系统对PABA的利用，PABA是叶酸（folic acid）的组成部分，folic acid为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯（dihydropteridine phosphate）及谷氨酸（glutamic acid）或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸（p-aminobenzoylglutamic acid，PABG）合成二氢叶酸（dihydrofolic acid，FAH2）。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸（tetrahydrofolic acid，FAH4），为细菌合成核酸提供叶酸辅

39、酶 46化学治疗药医学知识宣教二、磺胺类抗菌药物的作用机制第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 二、磺胺类抗菌药物的作用机制第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists47化学治疗药医学知识宣教二、磺胺类抗菌药物的作用机制第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 三、磺胺类抗菌药物的构效关系第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists（1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作

40、用。（2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH、RN=N、NO2等基团，否则无效。（3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。（4）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。（5）磺胺类药物的酸性离解常数（pKa）与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.57.0时，抑菌作用最强。48化学治疗药医学知识宣教三、磺胺类抗菌药物的构效关系第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 四、药物化学的抗代谢学

41、说第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial syneristsWood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（lethal synthesis），从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（bioisosterism）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。49化学治疗药医学知识宣教四、药物化学的抗代谢学说第三节

42、磺胺类药物及抗菌增效剂 an四、磺胺类抗菌药物的典型药物第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists磺胺嘧啶sulfadiazine化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 4-amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide 50化学治疗药医学知识宣教四、磺胺类抗菌药物的典型药物第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 四、磺胺类抗菌药物的典型药物磺胺嘧啶第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides

43、and antibacterial synerists 磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀。与硝酸银溶液反应则生成磺胺嘧啶银（sulfadiazinum argenticum），具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对铜绿假单胞菌有抑制作用。类似药物还有磺胺嘧啶锌（sulfadiazine zinc），用于烧伤、烫伤创面的抗感染。 磺胺嘧啶银 磺胺嘧啶锌sulfadiazinum argenticum sulfadiazine zinc51化学治疗药医学知识宣教四、磺胺类抗菌药物的典型药物磺胺嘧啶第三节磺胺类药物及抗菌四、磺胺类抗菌药物的典型药物第三节磺胺类

44、药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists磺胺甲zaozi002唑 sulfamethoxazole化学名： N-（ 5-甲基-3-异zaozi002唑基）-4-氨基苯磺酰胺 （5-methyl-3-isoxazolyl）-sulfanilamide52化学治疗药医学知识宣教四、磺胺类抗菌药物的典型药物第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 四、磺胺类抗菌药物的典型药物第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists甲氧苄啶trim

45、ethoprim化学名： 5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基-2，4-嘧啶二胺 5-（3，4，5-trimethoxyphenyl）methyl-2，4-pyrimidinediamine 53化学治疗药医学知识宣教四、磺胺类抗菌药物的典型药物第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 四、磺胺类抗菌药物的典型药物甲氧苄啶的合成第三节磺胺类药物及抗菌增效剂antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists54化学治疗药医学知识宣教四、磺胺类抗菌药物的典型药物甲氧苄啶的合成第三节磺胺类药物第四节抗真菌药物 antifugals drugs55化学治

46、疗药医学知识宣教第四节抗真菌药物 antifugals drugs55化学第四节抗真菌药物 antifugals drugs抗真菌抗生素1唑类抗真菌药物 2其他抗真菌药物 3 真菌在自然界大量存在，大多数存在于土壤或动、植物尸体中，在有机物矿化过程中起到重要的作用。 真菌感染是一种常见病，分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发生在皮肤、黏膜、皮下组织被称之为浅表层感染，侵害人体的黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等为深部感染。56化学治疗药医学知识宣教第四节抗真菌药物 antifugals drugs抗真菌抗一、抗真菌抗生素第四节抗真菌药物 antifugals drugs 抗真菌抗生素 1234

47、5非多烯类抗真菌抗生素 多烯类抗真菌抗生素 灰黄霉素（griseofulvin）西卡宁（siccanin） 制霉菌素（nystatin）两性霉素B（amphotericin B）曲古霉素（trichomycin） 57化学治疗药医学知识宣教一、抗真菌抗生素第四节抗真菌药物 antifugals d二、多烯类抗真菌抗生素的结构特点和性质第四节抗真菌药物 antifugals drugs1. 分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团，且连有一个氨基糖。2.多烯类药物结构特点是含碳数目为1214及3537的大环内酯类，有独特的亲水和亲脂区域。亲水区包含几个醇，一个羧酸，通

48、常还有一个糖。亲脂区包括由47个共轭双键构成的部分药效团。共轭双键的数目与其在体外的抗真菌活力直接相关，而与它对哺乳动物细胞的毒性成反相关。3.多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。因结构中含有共轭多烯基团，此类药物性质不稳定，可被光、热、氧等迅速破坏。4.临床使用的静脉注射用amphotericin，一直为去氧胆酸和磷酸缓冲液组成的胶体制剂，因此，该药有许多副作用，最严重的为低血钾和末梢管状酸中毒，使用脂质复合制剂后，其肾毒性已经降低许多，具有很好的耐受性 58化学治疗药医学知识宣教二、多烯类抗真菌抗生素的结构特点和性质第四

49、节抗真菌药物 a三、多烯类抗真菌抗生素的作用机制第四节抗真菌药物 antifugals drugs抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原体外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾烷醇，多烯类抗生素可以使其对含有麦角甾醇囊的亲和力大于对含有胆固醇囊亲和力的10倍。 59化学治疗药医学知识宣教三、多烯类抗真菌抗生素的作用机制第四节抗真菌药物 anti四、多烯类抗真菌抗生素的典型药物第四节抗真菌药物 anti

50、fugals drugs制霉菌素nystatin两性霉素B amphotericin B 60化学治疗药医学知识宣教四、多烯类抗真菌抗生素的典型药物第四节抗真菌药物 anti五、唑类抗真菌药物第四节抗真菌药物 antifugals drugs唑类药物的化学结构特征分子中有含有两个或三个氮原子的一个五元芳香环。并通过N1连接到一个侧链上，在侧链至少含一个芳香环。依据分子中含有两个或三个氮原子1咪唑类抗真菌药物 克霉唑 益康唑 咪康唑 噻康唑clotrimazole econazole miconazole sertaconazole61化学治疗药医学知识宣教五、唑类抗真菌药物第四节抗真菌药物 a

51、ntifugals 五、唑类抗真菌药物第四节抗真菌药物 antifugals drugs咪唑类抗真菌药物 优点：克霉唑（clotrimazole）、益康唑（econazole）和咪康唑（miconazole）体外有较高的活性，有广谱的抗真菌病原体作用，对白色念珠菌、曲菌、新生隐球菌、芽生菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的抗菌作用。缺点：虽然局部使用效果较好。但在体内很快代谢失活，口服或静脉注射给药时，因口服生物利用度较低及较差的持续性血浆浓度，加之静脉给药时产生较高的毒副作用，另外该类药物亲脂性比较强，和血浆蛋白有较高的键合能力，从而造成血液中游离的活性药物浓度比较低，

52、使上述药物难以治疗深度真菌感染。措施：以提高代谢稳定性、降低亲脂性为目标对该类药物进行结构修饰。对噻康唑（sertaconazole）进行结构改造，在其结构中引入了含有极性基团的烷基、苯基和杂环替代氯代噻吩结构，以降低化合物的亲脂性，得到第一个可口服的咪唑类抗真菌药物酮康唑（ketoconazole）。62化学治疗药医学知识宣教五、唑类抗真菌药物第四节抗真菌药物 antifugals 五、唑类抗真菌药物第四节抗真菌药物 antifugals drugs咪唑类抗真菌药物 酮康唑 ketoconazole 伊曲康唑 itraconazole ketoconazole对代谢比较稳定，口服生物利用度较

53、好，亲脂性也比较低，而产生较高的血浓度。但是大部分ketoconazole也还是被代谢，约有1%的未变化的药物从尿中排出，与血浆蛋白的键合能力比较高，仅有75%），能穿过中枢神经系统（CNS），未发现有药物药物的相互作用。本品的主要副作用有头痛、恶心、呕吐和皮疹。 105化学治疗药医学知识宣教第五节抗病毒药物 antiviral agents第五节抗病毒药物 antiviral agents 三、抗艾滋病药物（anti-AIDS agents） 齐多夫定zidovudine化学名：3-叠氮-3-脱氧胸腺嘧啶 3-azido-3-deoxythymidine 106化学治疗药医学知识宣教第五节抗

54、病毒药物 antiviral agentszidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（AZTTP）才能发挥作用。三磷酸齐多夫定是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于其结构3-位为叠氮基，当它们结合到病毒DNA链的3末端时，不能再进行5-3磷酸二酯键的结合，终止了病毒DNA链的延长。三磷酸齐多夫定对HIV-1逆转录酶的亲和力比细胞DNA聚合酶强100倍，故其抗病毒作用有高度选择性。 第五节抗病毒药物 antiviral agents 口服吸收迅速，有首过效应，生物利用度为52% 75%，蛋白结合率为34% 38%。口服t1/2为1h，静滴t1/2为1.1h。在肝脏内代谢，转化

55、为非活性物质5-叠氮胸苷葡萄糖醛酸（GAZT）。78%经尿液排出（其中14%以原药形式）。 齐多夫定的性质 107化学治疗药医学知识宣教zidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（A第五节抗病毒药物 antiviral agents 齐多夫定的合成 在肝脏中与葡萄糖醛酸结合解毒，肝功不良者易引起毒性反应。对乙酰氨基酚、阿司匹林、苯二氮类、丙磺舒、保泰松、吗啡等能抑制本品与葡萄糖醛酸的结合。trimethoprim、西咪替丁能减少AZT的消除，美沙酮会增加其血清浓度，aciclovir增加其神经系统毒性。108化学治疗药医学知识宣教第五节抗病毒药物 antiviral agents

56、（2）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂 第五节抗病毒药物 antiviral agents 与zidovudine等核苷类RT抑制剂不同。它们不需要磷酸化活化，直接与病毒RT催化活性部位的P66疏水区结合，使酶蛋白构象改变而失活，从而抑制HIV-1的复制。非核苷类逆转录酶抑制剂不抑制细胞DNA聚合酶，因而毒性小。但同时容易产生耐药性，故临床上非核苷类逆转录酶抑制剂通常不单独使用，而是和核苷类药物一起使用，可产生增效作用。 依法韦仑 efavirenz是野生型和耐药变异型HIV-1的有效抑制剂，和茚地那韦合用可显著增加CD4+细胞的数量和减少HIV-RNA的量。在临床上依法韦仑每天只需服用一次，

57、可作为茚地那韦的替代药物，与zidovudine和lamivudine合用进行AIDS病鸡尾酒疗法，可降低鸡尾酒疗法的副作用，减少患者服药的数量。且价格便宜，对成年和儿童患者都可以使用。 109化学治疗药医学知识宣教（2）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂 第五节抗病毒药物 第五节抗病毒药物 antiviral agents （2）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂 依法韦仑 奈韦拉平 地拉韦啶efavirenz nevirapine delavirdine 地拉韦啶（delavirdine）为抑制HIV-1逆转录酶的非核苷类似物，直接与逆转录酶结合，抑制RNA和DNA依赖性的DNA多聚酶的活性，

58、不会与引物或脱氧核苷三磷酸酯等模板竞争结合。HIV-2逆转录酶和人体本身细胞的DNA多聚酶、不被本品所抑制。 110化学治疗药医学知识宣教第五节抗病毒药物 antiviral agents第五节抗病毒药物 antiviral agents （2）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂 奈韦拉平 nevirapine是专一性的HIV-1逆转录酶抑制剂。与核苷类抑制剂不同，本品进入细胞后，不需通过磷酸化来激活。nevirapine可与逆转录酶的非底物结合部位结合，从而抑制逆转录酶的活性。nevirapine仅可抑制HIV病毒的逆转录酶活性，对其他的逆转录酶无作用。 nevirapine和核苷类抑制剂合用

59、时有相加作用，对AZT抗药的HIV病毒株也有效。但是nevirapine在使用中最大的问题是快速诱导抗药性。体外试验表明，nevirapine一旦和病毒接触后，很快就诱导抗药性，抗药病毒株对nevirapine的敏感性降低了400倍。临床试验也证实nevirapine在用药12周内即失去抗病毒作用。本品只能与核苷类抑制剂联合使用治疗成年晚期HIV感染患者。111化学治疗药医学知识宣教第五节抗病毒药物 antiviral agents2HIV蛋白酶抑制剂（HIV protease inhibitors） 第五节抗病毒药物 antiviral agents HIV蛋白酶是HIV基因产生的一种极其特

60、异的酶，属天冬氨酸蛋白酶类。其作用是将gag基因和gag-pol基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。此过程在HIV病毒的成熟和复制过程中起到非常关键的作用。研究结果表明抑制该酶的活性会产生无感染能力的未成熟的子代病毒，从而阻止病毒进一步感染的进行。 HIV蛋白酶为含有99个氨基酸残基的同质二聚体，其中Asp25和Asp25的羧基参与底物蛋白肽键的裂解过程。在催化过程中，作为底物的多聚蛋白与蛋白酶的Gly27和Gly27的羰基形成一对氢键，Ile50和Ile50与水分子的氧原子形成氢键，水分子的两个氢原子与底物的羰基形成另一对氢键。当酶的底物肽键被水解时，被剪切的酰胺的羰基