依折麦布作用机制及药理学概述

1、依折麦布作用机制及药理学概述第一页，共二十八页。背 景 在过去的20年里，减少低密度脂蛋白胆固醇是心血管疾病预防治疗的基石之一。 使用他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇降低了广大患者心血管事件的风险 。 新的循证医学证据推动指南中推荐的LDL-C目标值越来越低，然而全世界范围内的达标率不容乐观第二页，共二十八页。他汀剂量增加，进一步降低LDL-C有限Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀剂量 (mg)LDL-C降低 (%)他汀“6原

2、则”20407060降低6%降低6%第三页，共二十八页。影响他汀类治疗反应的因素依从性差背景饮食药物的时间和剂量伴随药物治疗外在因素（外源性影响）内在因素（遗传决定）LDL-受体基因突变apo-B-100 基因突变CYP/转运子多态性 CETP/PCSK9 多态性apoE 多态性胆固醇生物合成率胆固醇吸收率第四页，共二十八页。胆固醇代谢的稳态平衡及肠道的作用数字（mg/天）反映了典型的西式饮食*和肝外组织引自Champe PC, Harvey RA. In: Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven；1994:163170,205

3、228；Glew RH. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777；Rader DJ, Hobbs HH. In: Kasper DL, et al, eds. Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:22862298；Shepherd J. Eur Heart J Suppl. 2001;3

4、（suppl E）:E2E5；Bays H. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11:15871604；Hopfer U. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821115.他汀类抑制合成肝外组织肝脏合成*排泄1000 mg/天饮食胆固醇300 mg/天700 mg/天小肠吸收依折麦布抑制吸收肠道吸收的胆固醇有： 饮食摄入的 (1/3)， 由肝脏分泌经胆汁排入肠道的 (2/3)胆内胆

5、固醇1000 mg/天第五页，共二十八页。提高降胆固醇治疗达标率的可能途径 除了抑制胆固醇的合成，抑制胆固醇的肠道吸收是达到更有效降低LDL-C的另一种重要途径 联合应用的新途径 利用降脂药物机制上的互补，寻求降脂治疗的新策略他汀联合胆固醇吸收抑制剂有望进一步提高LDL-C治疗达标率胆固醇吸收抑制剂依折麦布第六页，共二十八页。依折麦布药物结构及药理学特点结构代谢吸收/分布/清除药代动力学药物相互作用特殊人群第七页，共二十八页。依折麦布在体内主要通过葡萄糖醛酸化代谢依折麦布OHOHOFNFSCH 58235SCH 60663SCH 488128葡萄糖醛酸化UGT1A1, UGT1A3 and U

6、GT2B15OHOFNFOGluc血浆中，葡萄糖醛酸化的依折麦布占依折麦布总量的80-90%Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5)OFOHOFNFOGlucOHOFNFOFOHOFNFSCH 57871SCH 57871Glucoronide大部分1%4%第八页，共二十八页。口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物 人体Patrick. etc. Drug Metabolsim and Disposition. 2002 V30. No. 4. 430-437第九页，共二十八页。依折麦布在体内的代谢途径 葡萄糖醛酸化Drug Metab Dispos 2004; 32

7、(3): 314-20第十页，共二十八页。II相代谢确保良好的安全性依折麦布葡萄糖醛酸结合反应非葡萄糖醛酸代谢产物经粪便排泄口服胆囊原药依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物因不能通过小肠粘膜细胞，故于小肠肠腔中经脱葡萄糖醛酸化而被吸收。葡萄糖醛酸代谢产物第十一页，共二十八页。依折麦布经肠肝循环，反复作用于小肠靶点Clin Ther 2001; 23 (6): 871-85Individual ezetimibe concentration values (dots), observed median concentration values (broken line), and model-estima

8、ted median concentration values (solid line).Population PK模型显示依折麦布的血药浓度曲线具有多峰值的特点，且峰值出现的时间与胆汁分泌的生理节律基本一致，符合肠肝循环的特点第十二页，共二十八页。依折麦布独特的药物作用机理依折麦布分布在小肠刷状缘并在此通过NPC1L1抑制胆固醇吸收依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除原药和葡萄糖醛酸代谢物都能抑制胆固醇吸收代谢物比原药能更有效抑制胆固醇吸收 照片提供者 Harry R. Davis, PhD. 同位素标记的依折麦布

9、局限在小肠刷状缘胆固醇肠内腔刷状缘肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来, 在肠上皮细胞内处理第十三页，共二十八页。依折麦布葡萄糖醛酸代谢物比其本身对于胆固醇吸收的抑制作用更强Determination of cholesterol absorption inhibitory activity of SCH58235 vs SCH60663 in the bile duct-cannulated rat. Inhibitionof 14C-cholesterol appearance in plasma of bile duct-cannulated ratsafter intraduodenal

10、delivery of control bile (control) or SCH58235 or SCH60663 in bile at the doses indicated, followed by an intraduodenal bolus delivery of an emulsion containing 14C-cholesterol. Values are mean+s.e.mean, n=5 per group.Br J Pharmacol 2000; 129 (8): 1748-54第十四页，共二十八页。在NPC1L1 (/) 及(+/+)的小鼠中依折麦布对胆固醇吸收的作

11、用*p0.001 vs. +/+ and +/+/+=野生型小鼠; +/=杂合子小鼠; /=NPC1L1 缺失小鼠Adapted from Altmann SW et al Science 2004;303:12011204.01060% 胆固醇吸收203040+/+/+/+依折麦布/依折麦布50/*69%第十五页，共二十八页。依折麦布的选择性吸收抑制，对其他脂溶性物质的吸收无显著影响*P 9)患者的影响尚未明确，因此不推荐依折麦布用于这些患者产品说明书第二十三页，共二十八页。老年人中的药代动力学65岁老年人的Cmax 及 AUC是18-45岁人群的2倍及1.3倍考虑到LDL-C降低方面比较平

12、缓的量效关系，且即使4倍于临床实际使用剂量，仍未见毒性增大，因此认为这种血药浓度的上升无临床意义。在老年人中无需调整剂量Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 467-494第二十四页，共二十八页。其他特殊人群中的药代动力学性别女性总依折麦布血浆浓度较男性轻度升高(升高值20%)。男性和女性患者用药安全性及用药后LDL-C降低程度相近。不需要根据性别调整剂量种族根据药代动力学荟萃分析，在黑种人及白种人中间，药代动力学无差别。在亚裔受试者中的研究显示依折麦布的药代动力学与白种人相似。 产品说明书; 美国产品说明书第二十五页，共二十八页。SHARP研究 (Study of

13、 Heart And Renal Protection)研究人群研究药物主要终点研究全称纳入9,438 例慢性肾脏疾病患者降低LDL-C 对慢性肾脏疾病患者首次发生主要血管事件的影响依折麦布 10 mg/天 + 辛伐他汀 20 mg/天 vs. 安慰剂心脏和肾脏保护研究 SHARP (Study of Heart And Renal Protection)研究疗程随访4年第二十六页，共二十八页。SHARP: Randomization structureRandomized(9438)simvastatin1054placebo 4191eze/simva 4193placebo4620eze/simva 4650886 re-randomizedMain a