重症肺部感染诊治策略课件

1、重症肺炎抗菌治疗策略同济大学附属第十人民医院殷少军2020/11/31同济大学附属十院 殷少军重症肺炎抗菌治疗策略同济大学附属第十人民医院殷少军2020/内 容肺部感染概述重症肺炎抗菌治疗策略肺部 感染？2020/11/32同济大学附属十院 殷少军内 容肺部感染概述肺部2020/11/32同济大学附属十院 世界人口死因-感染性疾病：32.7% “人类正出于世界性传染性疾病的边缘任何国家都不能幸免”（WHO总干事：布伦特兰女士 )感染与挑战2020/11/33同济大学附属十院 殷少军世界人口死因-感染性疾病：32.7% “人类正出于世界肺部感染概述 肺部感染现状与面临的问题2020/11/34同

2、济大学附属十院 殷少军肺部感染概述 肺部感染现状与面临的问题2020/11/3肺部感染现状 2020/11/35同济大学附属十院 殷少军肺部感染现状 肺部感染近年来显著增多 HIV/AIDS 恶性肿瘤放化疗 器官移植 免疫系统疾病 社会人口老龄化 肺部感染现状肺部感染2020/11/36同济大学附属十院 殷少军肺部感染近年来显著增多 肺部感染现状肺部感染2020/11/Semin Respir Infect 9(3):140-52，1994mortality (per10 000)Mortality Trends with Pneumonia from 1900 to 1990 in USA0

3、204060801001201401601802001900191019201930194019501960197019801990抗生素时代肺炎死亡率明显下降2020/11/37同济大学附属十院 殷少军Semin Respir Infect 9(3):140-51928年Alexander Fleming发现青霉素，1941年正式作为药物应用于临床，标志抗生素时代的开始1944年发现链霉素，1952年红霉素问世;6070年代后，-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗生素“大爆发”。目前投入市场超过200种2020/11/38同济大学附属十院 殷少军1928年Alexander Fleming发现青

4、霉素，192020/11/39同济大学附属十院 殷少军2020/11/39同济大学附属十院 殷少军 ertapenem tigecyclin daptomicin linezolid telithromicin quinup./dalfop. cefepime ciprofloxacin aztreonam norfloxacin imipenem cefotaxime clavulanic ac. cefuroxime gentamicin cefalotina nalidxico ac. ampicillin methicilin vancomicin rifampin chlortetr

5、acyclin streptomycin pencillin G prontosil The development of anti-infectives Development of anti-infectives 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2020/11/310同济大学附属十院 殷少军The development Development of2020/11/311同济大学附属十院 殷少军2020/11/311同济大学附属十院 殷少军Transference of vanA gene from E. faecalis to S

6、. aureus2020/11/312同济大学附属十院 殷少军Transference of vanA gene fromNew Resistant BacteriaMutationsXXSusceptible BacteriaResistant BacteriaResistance Gene TransferAntibiotic resistance: genetic events2020/11/313同济大学附属十院 殷少军New Resistant BacteriaMutation由于选择作用而发生的耐药Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;

7、154:792-800自发性突变发生于缺乏药物选择的敏感菌群内，药物治疗由于经过药物治疗敏感菌株已灭绝，突变菌株被选择,在治疗过程中，耐药性逐渐出现临床表现.耐药克隆株在曾经敏感的菌群内生长,2020/11/314同济大学附属十院 殷少军由于选择作用而发生的耐药Sanders CC, SanderMethicillin (oxacillin)-resistantStaphylococcus aureusVancomycin-resistantenterococciNon-Intensive Care Unit PatientsIntensive Care Unit PatientsSource

8、: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) SystemNosocomial Antimicrobial Resistance2020/11/315同济大学附属十院 殷少军Methicillin (oxacillin)-resistCommunity-Acquired MRSACA strains genetically and clinically different than HA-MRSA CA-MRSA - Type IV SCCmec Resistance to beta-lactams, erythromycinSens

9、itive to septra, clindamycin2020/11/316同济大学附属十院 殷少军Community-Acquired MRSACA stra3rd generation cephalosporin-resistant Klebsiella pneumoniaeFluoroquinolone-resistant Pseudomonas aeruginosaNon-Intensive Care Unit PatientsIntensive Care Unit PatientsSource: National Nosocomial Infections Surveillance

10、 (NNIS) SystemNosocomial Antimicrobial Resistance2020/11/317同济大学附属十院 殷少军3rd generation cephalosporin-F上海地区ESBLs发生率逐年上升Percent %2020/11/318同济大学附属十院 殷少军上海地区ESBLs发生率逐年上升Percent %2020/上海大肠埃希菌对FQ耐药性持续增高%美国、英国、加拿大 1996: 0%-1.0%北欧、中欧、南欧 1998: 0.2%-0.14%2020/11/319同济大学附属十院 殷少军上海大肠埃希菌对FQ耐药性持续增高%美国、英国、加拿大 耐药2

11、020/11/320同济大学附属十院 殷少军耐药2020/11/320同济大学附属十院 殷少军 抗菌药物使用误区！1抗菌药物应用指针太松2过度应用重复使用过大剂量使用过长时间使用过多联合使用3对抗菌药物了解不足抗菌活性抗菌谱药代药效特征毒副反应4受不良社会风气影响2020/11/321同济大学附属十院 殷少军 抗菌药物使用误区！1抗菌药物应用指针太松2020/国内外研究资料提示抗生素耐药是一种自然现象；抗生素滥用而成为一个公共卫生问题；存在抗生素药物的不恰当使用。耐药2020/11/322同济大学附属十院 殷少军国内外研究资料提示抗生素耐药是一种自然现象；耐药2020/1 耐药菌株杀手 MRS

12、A MRSE VRE PRSP 非发酵G- 克柔念珠菌 新型隐球菌 耐药机制 ESBLs AmpC SSBL 金属酶 钝化酶 外排系统 PBP靶位 膜通道蛋白 膜通透性 2020/11/323同济大学附属十院 殷少军 耐药菌株杀手 耐药机制2020/11/323同济ESBLs染色体AmpC酶质粒AmpC酶碳青霉烯酶SSBL ？21世纪耐药的危险信号！2020/11/324同济大学附属十院 殷少军ESBLs染色体质粒碳青霉21世纪耐药的危险信号！202“由于耐药性的发展，在治疗感染性疾病中，我们已经快没有可以选用的抗生素了。我们现在的主要任务只能是预防。” Alasdair Geddes教授 （

13、国际感染性疾病协会主席）2020/11/325同济大学附属十院 殷少军“由于耐药性的发展，在治疗感染性疾病中，我们已经快没有可2020/11/326同济大学附属十院 殷少军2020/11/326同济大学附属十院 殷少军FDA = Food and Drug Administration.Available at: . Accessed April 30, 2007.Source: 1983-2002 (Spellberg et al. 2004), 2003-2005 (Bosso 2005).Fewer Antibiotics to Address Increased Resistance1

14、61410864201983-198712NewAntimicrobials Approved1988-19921993-19971998-20022003-2005Antibacterial Agents Approved by FDA, 1983-2005Fewer New Antibiotics Are Being Brought to Market as More Companies Leave the Anti-Infectives Business2020/11/327同济大学附属十院 殷少军FDA = Food and Drug AdministraHip replacement

15、Organ transplantsCancer chemotherapyIntensive careCare of preterm babies Modern Medicine Is Not Possible Without Effective Antimicrobials2020/11/328同济大学附属十院 殷少军Hip replacementOrgan transplan肺部感染治疗？2020/11/329同济大学附属十院 殷少军肺部感染治疗？2020/11/329同济大学附属十院 殷少军合理应用抗菌药物的一些提法3R：Right Patient Right Time Right Ant

16、ibiotic3D：Drug Dose Duration2020/11/330同济大学附属十院 殷少军合理应用抗菌药物的一些提法3R：Right Patient2整合概念：优化抗菌治疗Right Patient （有指征的病人）Right Antibiotic （合适的抗生素）Dose （剂量及其分配，即方案）Duration （疗程、包括开始时间）Miximal Clinical Outcome（尽可能好的临床结果）Minimal Resisitance （尽可能低的耐药） 2R+2D+2M 2 RDM2020/11/331同济大学附属十院 殷少军整合概念：优化抗菌治疗Right Patie

17、nt 2020/11/332同济大学附属十院 殷少军2020/11/332同济大学附属十院 殷少军内 容肺部感染概述重症肺炎治疗策略肺部感染？2020/11/333同济大学附属十院 殷少军内 容肺部感染概述肺部感染？2020/11/333同济大学附重症肺炎诊断标准 次要标准：3条呼吸30次/分PaO2/FiO2 250多肺叶浸润意识障碍 尿毒症BUN20mg/dL血WBC 4000 /mm3血小板100,000 /mm3体温（深部）7 mmol/L (20 mg/dL)+1Respiratory rate 30 breaths/min+1Blood pressure (systolic 90

18、or diastolic 65 years+1*Based on specific mental assessment or person, time, or place disorientationPatient scoreRecommended treatment site0 1Outpatient2Hospital room admission3 5Hospital room or ICU admission2020/11/335同济大学附属十院 殷少军肺炎严重程度的评价方法 重症肺炎CURB-65评分：意义2020/11/336同济大学附属十院 殷少军重症CURB-65评分：意义202

19、0/11/336同济大学附重症VAP诊断标准1. 意识障碍2. 感染性休克3. 肾功能损害：尿量 50%1.过高热（ 39 ）或体温不升（36 ）2.Wbc11x109/L或带状核粒 细胞 0.5x109/L3. 双肺或多叶病变4. 收缩压90mmHg5. 舒张压60mmHg6. 肝功能损害（排除基础肝病和药物性损害）诊断：1条主要标准或2条次要标准主要标准 次要标准（中华医学会呼吸病学分会感染学组）2020/11/337同济大学附属十院 殷少军重症VAP诊断标准1. 意识障碍1.过高热（ 39 ） 注意与“类肺炎”进行鉴别充血性心衰，肺栓塞急性肺损伤与ARDS过敏性肺炎，嗜酸细胞浸润性肺炎放

20、射性肺炎血管炎，Wegeners肉芽肿特发性间质性肺炎肺泡蛋白沉积症结缔组织病肺累及肿瘤引起阻塞性肺炎增生性淋巴性疾病，假性淋巴瘤，淋巴瘤白血病肺内浸润结节病2020/11/338同济大学附属十院 殷少军 注意与“类肺炎”进行鉴别充血性心衰，肺栓塞2020/1使用临床肺部感染评分(CPIS)诊断医院内肺炎CPIS012气管分泌物 少多多且脓性胸部X线浸润无浸润弥漫(散在)区域发热（）36.538.438.538.939 或 36 周围血WBC4109/L, 11109/L11109/L11109/L，且杆状核细胞50%PaO2/FiO2(氧合指数)240 或ARDS240，且ARDS气管吸出物

21、细菌培养1种或无1种1种且革兰染色也能发现相同细菌1种以上CPIS 6，诊断HAP(Singh N, Rogers P, Atwood C, et al, Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 505-11)2020/11/339同济大学附属十院 殷少军使用临床肺部感染评分(CPIS)诊断医院内肺炎CPIS012重症肺炎是严重脓毒血症的一种类型应该将重症肺炎提高到sepsis的高度来认识和进行临床相应处理 Marrie TJ.CAP20012020/11/340同济大学附属十院 殷少军重症肺炎是严重脓毒血症的一种类型2020/11/340同济大41重症肺炎如

22、何治疗？ 临床决策？2020/11/341同济大学附属十院 殷少军41重症肺炎如何治疗？ 临床决策？2020/11/341同济42重症肺炎治疗策略早：用药早准：恰当抗生素狠：重锤猛击稳：安全性2020/11/342同济大学附属十院 殷少军42重症肺炎治疗策略早：用药早2020/11/342同济大延误恰当抗生素治疗时间-死亡率增加 24小时后才开始恰当治疗的患者死亡率最高Marin H. Kollef, Lee E. Morrow, Michael S. Niederman, et al. Chest 2006;129;1210-1218小时死亡率重症肺炎治疗策略之一：及早应用抗生素2020/1

23、1/343同济大学附属十院 殷少军延误恰当抗生素治疗时间-死亡率增加 24小时后才开始恰当治 重症肺炎需要迅速给予抗生素治疗（Hit fast） 对107例VAP患者进行前瞻性监测研究发现1 30.8% (33/107)的患者发生起始适当抗生素治疗延迟 (Initially delayed appropriate antibiotic therapy，IDAAT) 75.8%IDAAT的发生归因于下达抗生素医嘱延误 院内死亡率：IDDAT患者为69.7% ；非IDDAT患者为28.4% 拯救脓毒血症运动指南推荐的抗生素治疗时机2 “应在发现严重脓毒血症的第1个小时内，在获得适当的培养标本后，开

24、始静脉抗生素治疗。” 1Iregui M et al. Chest 2002;122:2622682Dellinger RP et al. Crit Care Med 2004;32:858-873重症肺炎治疗策略之一：及早应用抗生素2020/11/344同济大学附属十院 殷少军 重症肺炎需要迅速给予抗生素治疗（Hit fast） 30天死亡率P0.03延误抗生素经验治疗2天导致死亡率显著增加Lodise Jr. TP, et al. AAC 2007;51:3510-15100个铜绿假单胞菌感染菌血症病人铜绿假单胞菌延误治疗重症肺炎治疗策略之一：及早应用抗生素2020/11/345同济大学附

25、属十院 殷少军30天死亡率P0.03延误抗生素经验治疗2天导致死亡率显休克出现到第一次抗生素应用的时间（小时）100030806040200病死率 (%)301h12233445566991212242436362020/11/346同济大学附属十院 殷少军休克出现到第一次抗生素应用的时间（小时）10003080New data The Speed of Delay ! (Class 4,5)Delay in treatment (hours) from hypotension onsetSurvival (%)Each hour of delay carries 7.6% reduction

26、 in survivalKumar, et al. Crit Care Med 2006;34:15891596重症肺炎治疗策略之一：及早应用抗生素2020/11/347同济大学附属十院 殷少军New data The Speed of Delay THE EARLIEST , THE BETTER重症肺炎治疗策略之一：及早应用抗生素 Hit hard and hit early2020/11/348同济大学附属十院 殷少军THE EARLIEST , THE BETTER重症肺炎治49重症肺炎治疗策略早：用药早准：恰当抗生素狠：重锤猛击稳：安全性2020/11/349同济大学附属十院 殷少军

27、49重症肺炎治疗策略早：用药早2020/11/349同济大传统治疗方案（升阶梯治疗策略）先使用抗菌谱比较窄、价格比较便宜、抗菌活性弱抗生素如果治疗无效再换用活性更强的抗生素2020/11/350同济大学附属十院 殷少军传统治疗方案先使用抗菌谱比较窄、价格比较便宜、抗菌活性弱抗生准确应用抗生素有效覆盖：根据抗菌谱，正确选择品种；优化治疗：根据PK/PD选择合适剂量、途径、间隔；重症肺炎治疗策略之一：准2020/11/351同济大学附属十院 殷少军准确应用抗生素有效覆盖：根据抗菌谱，正确选择品种；重症肺炎治HAP初始经验选择抗生素的重要性1. Dupont H, et al. Intensive

28、Care Med. 2001;27:355-362.2. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-474. 3. Luna CM, et al. Chest. 1997;111:676-685. 4. Rello J, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196-200.P 0.05P 0.001P 0.001P 0.05123465重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素52HAP初始经验选择抗生素的重要性1. Dupont H, 恰当治疗 N=82不恰当治疗 N=69重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素202

29、0/11/353同济大学附属十院 殷少军恰当治疗 N=82不恰当治疗 N=69重症肺炎治疗策3个国家的920例患者（以色列，德国，意大利）319例存在不合理用药30天所有原因病死率20%（不合理） vs. 11%（合理） Fraser et al. Am J Med 2006;119:970-6重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素2020/11/354同济大学附属十院 殷少军3个国家的920例患者（以色列，德国，意大利） 不适当抗生素治疗, n=169适当抗生素治疗, n=486Mac Arthur RD. Clin Infect Dis 2004;38:284288 MONARCS stud

30、y: 2634 patients: Inadequate antibiotic therapy: 9%不适当抗生素治疗是死亡的危险因素之一在院病死率 (%)2030405060010总计感染性休克革兰阳性球菌大肠杆菌肺炎克雷伯杆菌铜绿假单孢菌重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素2020/11/355同济大学附属十院 殷少军不适当抗生素治疗, n=169适当抗生素治疗, n=486MNew data Dont Wait for Results !Tumbarello, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:19871994Switching aft

31、er susceptibility resultsp0.001Adequate treatment within a few hoursMortality (%)n=75重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素2020/11/356同济大学附属十院 殷少军New data Dont Wait for ResuBAL=支气管肺泡灌洗. NS=Not significant.Luna CM, et al. Chest. 1997;111:676-685.P.001P=NSP=NS只有在确认致病菌之前选择恰当的治疗才能降低死亡率重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素2020/11/357同济大学附属十院

32、殷少军BAL=支气管肺泡灌洗. NS=Not significan接受充分治疗的患者死亡率明显低于不恰当治疗和初始恰当治疗延误的患者p = 0.009p = 0.007p = 0.036死亡率C.M. Luna, P. Aruj, M.S. Niederman, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164重症肺炎初始恰当治疗延误与不恰当治疗 死亡率充分治疗不恰当治疗初始恰当治疗延误不恰当治疗/初始恰当治疗延误2020/11/358同济大学附属十院 殷少军接受充分治疗的患者死亡率明显低于不恰当治疗和初始恰当治疗延误VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例铜绿假单胞菌

33、MRSA不动杆菌属Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 2000重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素2020/11/359同济大学附属十院 殷少军VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例铜绿假单胞菌MRSA重症肺炎最初经验性治疗必须准确应用抗生素最初经验性抗菌治疗不足(覆盖面不够)组病死率明显高于治疗足够组。如果最初经验性抗菌治疗不足， 即使后来根据培养和药敏调整抗生素， 其病死率仍有增加的危险。重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素2020/11/360同济大学附属十院 殷少军重症肺炎最初经验性治疗必须准确应用抗生素最初经

34、验性抗菌治疗重症肺炎最初经验性抗生素治疗的原则重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素考虑可能的病原体考虑当地流行病学考虑先前抗生素治疗情况抗生素方案关注细菌学！2020/11/361同济大学附属十院 殷少军重症肺炎最初经验性抗生素治疗的原则重症肺炎治疗策略之一：准确重症肺炎：常见的重要致病菌葡萄球菌属(MRSA/MRCNS/VISA)肠球菌(VRE)链球菌(PRSP)大肠杆菌/肺炎克雷伯杆菌(ESBL+)非发酵革兰阴性杆菌(铜绿假单孢菌/不动杆菌)2020/11/362同济大学附属十院 殷少军重症肺炎：常见的重要致病菌葡萄球菌属(MRSA/MRCNS/ 医院获得性肺炎病原菌早期中期晚期1 3 5

35、 10 15 20链球菌流感杆菌金葡菌 MRSA肠杆菌肺克，大肠绿脓杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数2020/11/363同济大学附属十院 殷少军 医院获得性肺炎病原菌早期中期晚期1 临床分离菌主要为需氧革兰阴性菌以及革兰阳性球菌，其中，铜绿假单胞菌、金葡菌以及肠道杆菌占主导地位David R Park. Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765重症肺炎临床分离菌特点2020/11/364同济大学附属十院 殷少军临床分离菌主要为需氧革兰阴性菌以及革兰阳性球菌，其中，铜绿假David R Park. Respiratory Care , 2005,

36、50 ( 6): 742-765不同临床情况下肺炎常见的致病菌病原菌伴有ARDS 病例数（%）无ARDS病例数（%）革兰阴性菌铜绿假单胞菌36（45）86（38）鲍曼不动杆菌15（19）20（9）嗜麦芽窄食单胞菌7（9）10（4）肠道杆菌24（30）64（28）嗜血杆菌3（4）22（10）其他7（9）4（2）革兰阳性菌耐甲氧西林金葡菌34（43）51（23）甲氧西林敏感性金葡菌7（9）45（20）链球菌16（20）30（13）肺炎球菌1（1）5（2）肠球菌3（4）8（4）凝固酶阴性葡萄球菌2（3）5（2）棒状杆菌属1（1）2（1）厌氧菌3（4）4（2）真菌6（8）1（1）伴有ARDS的VAP患

37、者常见的病原菌2020/11/365同济大学附属十院 殷少军David R Park. Respiratory Care66关注多重耐药（MDR）/泛耐药（PDR）菌早：用药早准：恰当抗生素狠：重锤猛击稳：安全性2020/11/366同济大学附属十院 殷少军66关注多重耐药（MDR）/泛耐药（PDR）菌早：用药早2 ATS 指南MDR引起HAP、HCAP和VCA的危险因素先前90d内接受过抗菌药物住院5d在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药HCAP存在危险因素 最近90d内住院2次 居住在护理之家或扩大护理机构 家庭静脉治疗（包括抗菌素药物） 30d内慢性透析治疗 家庭伤口护理 家庭成员携带、

38、MDR病原体免疫抑制性疾病和/或治疗ATS. Am J Respir Care Med 2005;171:3882020/11/367同济大学附属十院 殷少军 ATS 指南MDR引起HAP、HCAP和VCA的危险因素可能病原体铜绿假单孢菌ESBL (+) 肺炎克雷伯杆菌不动杆菌属MRSA嗜肺军团军治疗抗假单孢菌活性头孢菌素(头孢吡肟,头孢他定) 或抗假单孢菌活性碳青霉烯(亚胺培南,美罗培南) 或派拉西林-他坐巴坦环丙沙星 或 左氧氟沙星 或氨基糖苷利奈唑烷 或 万古霉素ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416有MDR危险因素者初始经验治疗2

39、020/11/368同济大学附属十院 殷少军可能病原体治疗ATS. Am J Respir Crit C69重症肺炎治疗策略早：用药早准：恰当抗生素狠：重锤猛击稳：安全性2020/11/369同济大学附属十院 殷少军69重症肺炎治疗策略早：用药早2020/11/369同济大最初治疗的基本原则： 猛击(hitting hard) 或称“ 非攀梯式逐步升级”(De-Escalation) 即“一步到位”“重锤猛击”重症肺炎治疗策略之一：狠2020/11/370同济大学附属十院 殷少军最初治疗的基本原则：“重锤猛击”重症肺炎治疗策略之一：狠20 参考过去的抗生素治疗史以评估可能的耐药情况。 选择针对

40、G-杆菌(碳青霉烯类或抗假单胞菌头孢类、合用喹 诺酮类或氨基糖苷类)和针对MRSA的万古霉素联合作为最初 经验治疗方案。 一旦获得细菌学诊断后即改用窄谱抗生素。“重锤猛击”2020/11/371同济大学附属十院 殷少军 参考过去的抗生素治疗史以评估可能的耐药情况。“重锤猛击”联合治疗？单药治疗？“重锤猛击”重症肺炎治疗策略之一：狠2020/11/372同济大学附属十院 殷少军联合治疗？“重锤猛击”重症肺炎治疗策略之一：狠2020/11Combination Therapy for SCAPNo shockShockHazard Ratio = 1.69 (95% CI 1.09-2.60)p

41、= 0.01Difference remained if inappropriate initial therapy or deaths in initial 48 hours are excluded Rodriguez, Crit Care Med, 20072020/11/373同济大学附属十院 殷少军Combination Therapy for SCAPNo74重症肺炎治疗策略早：用药早准：恰当抗生素狠：重锤猛击稳：安全性2020/11/374同济大学附属十院 殷少军74重症肺炎治疗策略早：用药早2020/11/374同济大“ 附加损坏 指的是抗生素治疗造成的生态学负面作用，即选择出耐药菌以及发生多重耐药细菌的感染或定殖。” 抗生素治疗的计划外结果Paterson DL.