药物毒理学09药物对内分泌系统毒性作用

1、第九章 药物对内分泌系统的毒性作用第一节 概 述1、内分泌系统(endocrine system) 内分泌系统是由内分泌腺和分散存在某些组织器官中的内分泌细胞组成的一个信息传递系统，它与神经系统密切联系，相互配合，共同调节机体的各种功能活动，维持内环境相对稳定。一、基本概念2、激素(hormone) 由内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质，经组织液或血液传递 而发挥其调节作用，此种化学物质称为激素。人体中主要的内分泌腺：垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰腺、性腺、胸腺、松果体。内分泌细胞较多的组织：消化道粘膜、心、肾、肺、皮肤、胎盘以及下丘脑兼有内分泌功能的神经细胞等。二、内

2、分泌系统的功能与特点腺体表面被覆一层被膜。腺体由结缔组织分隔为假设干腺小叶，腺细胞在小叶内排列为索、团、滤泡或腺泡。富含血管，小叶内形成毛细血管或血窦。无排泄导管，激素直接进入毛细血管或血窦内，加入血液循环。1、组织学特点分泌激素，对机体的功能进行体液调节；调节机体的物质代谢，维持内环境的相对平衡；调解机体的发育生长和生殖功能。2、内分泌系统的功能有特定的靶器官和细胞，并有相应的受体。与受体结合发挥生理调节作用；激素分泌过多或过少引起为功能亢进或低下。3、内分泌系统的特点1、含氮激素三、激素的作用肽类和蛋白质激素胺类激素2、类固醇 (甾体) 激素一激素的分类主要来源激素下丘脑促甲状腺激素释放激

3、素(TRH)；促性腺激素释放激素(GnRH)；生长素释放抑制激素（生长抑素）(GHRIH)；生长素释放激素(GHRH)；促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)；促黑（素细胞）激素释放因子(MRF)；促黑（素细胞）激素释放抑制因子(MIF)；催乳素释放因子(PRF)；催乳素释放抑制因子(PIF；血管升压素（抗利尿激素）VP (ADH)；催产素(OXT)二主要激素及其来源主要来源激素垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)；促甲状腺激素(TSH)；促卵泡激素(FSH)；黄体生成素(LH)；促黑（素细胞）激素(-MSH)；催乳素(PRL)；生长素(GH)。甲状腺甲状腺素（四碘甲腺原氨酸）(T4)；三碘甲腺原氨酸

4、(T3)；甲状腺C细胞降钙素(CT)；甲状旁腺甲状旁腺激素(PTH)；主要来源激素胰腺胰岛素 肾上腺皮质糖皮质激素（如皮质醇）；盐皮质激素（如醛固酮） 肾上腺髓质肾上腺素(E)；去甲肾上腺素(NE)甲状旁腺甲状旁腺激素(PTH)；睾丸间质细胞睾酮 (T)睾丸支持细胞抑制素卵巢、胎盘 雌二醇(E2);雌三醇(E3)；孕酮(P)；人绒毛膜促性腺激素(hCG)主要来源激素消化道、脑 促胃液素(胃泌素);缩胆囊素（CCK）;促胰液素 (胰泌素) 心房心房钠尿肽 (ANP)松果体褪黑素(MT)胸腺胸腺激素 各种组织 前列腺素(PG)肾1,25-二羟维生素D3 (1,25-(OH)2-VD3)三激素作用的

5、一般特性1、信息传递作用: 仅起信使作用；2、作用相对特异性:对所作用的器官、组织、细胞具有一定的选择性(故称靶)并与其受体特异性结合；3、高效能生物放大作用: g CRH 1 g ACTH 40 g cortisolTelecrine Paracrine Autocrine Neurocrine四激素的传递方式1、相互协调：不同激素发挥同样生理效应 生长素 血糖 肾上腺素 血糖 胰高血糖素 血糖2、相互拮抗：不同激素发挥相反生理效应 胰岛素 血糖 胰高血糖素血糖(五) 激素间相互作用方式3、允许作用permissive action：激素对某个反应并无直接影响，但它的存在可使别的激素效应得以

6、实现或明显增强。如糖皮质激素本身对平滑肌无收缩作用,但可增强 NE对平滑肌的收缩效应。 四、激素分泌的调节1、下丘脑-腺垂体-靶腺轴的调节2、反馈调节： 长反馈 long-loop feedback; 短反馈 short-loop feedback; 超短反馈 ultra-short-loop feedback3、神经调节超短反馈第二节 药物对甲状腺的毒性作用一、甲状腺的生理学基础一甲状腺的组织结构分左右两叶外包结缔组织被膜实质含大量甲状腺滤泡细胞和滤泡旁细胞甲状腺模式图毛细血管滤泡上皮细胞滤泡旁细胞胶质滤泡上皮细胞胶质滤泡旁细胞二甲状腺素的形成过程滤泡腔甲状腺球蛋白促甲状腺激素重吸收溶酶体水

7、解酶T4碘离子 过氧化物酶 活化碘氨基酸碘化粗面内质网蛋白前体高尔基体分泌颗粒碘化甲状腺球蛋白胶质小泡T3神经系统兴奋性代谢和生长发育Fc：滤泡上皮细胞Pc：滤泡旁细胞1、促进机体的新陈代谢2、提高神经兴奋性 3、促进生长发育呆小症及甲亢三甲状腺素的功用四甲状腺功能的调节下丘脑-腺垂体-甲状腺轴甲状腺的自身调节自主神经对活动的影响1、下丘脑-腺垂体-甲状腺轴血液中T3、T4 ，TSH，TRH；对TRH的反应性血液中T3、T4 ，TSH合，TRH；对TRH的反应性，甲状腺肿大2、甲状腺的自身调节 机体为适应碘供应的变化，自身调节对碘的摄取、合成及释放甲状腺素的能力。血碘过量 甲状腺碘摄取 T3、

8、T4血碘不足 甲状腺碘摄取 T3、T4 Wolff-Chaikoff效应：过量碘可产生抗甲状腺效应3、自主神经对活动的影响交感神经兴奋，T3、T4；胆碱能神经兴奋，T3、T4。持续缺碘没有碘化的甲状腺球蛋白碘摄取不足；特殊期碘需求量增加；药物毒性作用。甲状腺素合成减少，血中T3、T4降低TSH分泌反馈刺激垂体滤泡上皮细胞增生摄碘功能增强滤泡上皮不断增生滤泡腔内充满胶质甲状腺肿大长期的甲状腺弥漫性肿大，使滤泡上皮由普遍性增生转变为局灶性增生及退行性变，腺体内出现不同发展阶段的结节。结节性甲状腺肿克汀病或呆小症cretinism由于地方性缺碘，在胎儿和婴儿期从母体获得或合成甲状腺素不足或缺乏，导致

9、生长发育障碍，表现为大脑发育不全、智力低下、表情痴呆，骨形成及成熟障碍，四肢短小，形成侏儒。二、药物对甲状腺的毒性作用第三节 药物对肾上腺的毒性作用束状带球状带网状带1、肾上腺皮质 盐皮质激素醛固酮糖皮质激素皮质醇性激素雌二醇，脱氢异雄酮2、肾上腺髓质肾上腺素去甲肾上腺素一、肾上腺分泌的激素1、盐皮质激素：促进肾小管对钠的重吸收和排钾的作用保钠排钾。功能水肿，高血压2、糖皮质激素：血糖促进糖异生，抗胰岛素作用，蛋白质分解，合成，脂肪的重新分布。功能肌肉消瘦、骨质疏松、皮肤变薄，脂肪向心性分布柯兴氏综合症二、肾上腺激素的作用3、性激素：雌性体内的雄激素男性化。4、肾上腺素、去甲肾上腺素：通过肾上

10、腺素能受体而广泛作用于心血管、平滑肌，影响血压和神经内分泌系统功能。应激状态时，分泌较多。表现为中枢神经系统兴奋度增加。使机体警觉性提高，反应灵敏，呼吸加快，心率加速，血压升高，血流重新分配(收缩内脏中的血管来增加肌肉中的血量。柯兴氏综合症下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质功能活动轴糖皮质激素对ACTH和CRH的反馈作用 肾上腺皮质 腺垂体下丘脑ACTH CRH长反馈超短反馈短反馈Cortisol三、肾上腺激素分泌的调节 1、肾上腺糖皮质激素的调节长期大剂量使用糖皮质激素治疗疾病时，可引起病人的肾上腺皮质萎缩；假设突然停药，将造成急性肾上腺皮质功能不全。治疗过程中，定期加用ACTH；停止用药时，逐渐减

11、量。2、肾上腺髓质激素的调节交感-肾上腺髓质系统交感神经兴奋，末梢释放Ach，作用于髓质嗜铬细胞上的N受体，引起E与NE的释放。交感神经持续兴奋，酪氨酸羟化酶、多巴胺-羟化酶以及PNMT的活性均增强，从而促进儿茶酚胺NE、E的合成。ACTH与糖皮质激素促进作用自身负反馈调节NE、DA在髓质细胞内，抑制酪氨酸羟化酶；E，抑制PNMT。当NE、E从细胞内释入血液后，胞浆内含量减少，负反馈抑制解除，儿茶酚胺的合成随即增加。四、药物对肾上腺的毒性作用1、促激素源性萎缩大量长期使用糖皮质激素2、损伤性萎缩双氯乙烷，二苯氯甲烷衍生物3、刺激腺体增生生长激素；多巴胺抑制剂；尼古丁、利血平；维生素D第四节 药

12、物对垂体的毒性作用 被喻为“明二代的孙明明刚刚崭露头角、被外界普遍关注的时候，他却被查出患有脑垂体瘤，生命尚危在旦夕，更别提篮球前途了。刘丽, 身高米, 出生在湖南常德澧县一个普通农民家庭，刘丽曾是乌鲁木齐体校的篮球队员，被一些媒体和其队友称为“郑海霞第二，15岁时因患巨人症离开篮球场。经检查，是她脑中长的垂体瘤所致。巨人症垂体前叶功能低下垂体性侏儒症pituitary dwarfism：指因垂体前叶分泌生长激素部分或完全缺乏所致儿童期生长发育障碍性疾病，表现为骨骼躯体生长发育迟缓，体型停滞于儿童期，身材矮小，皮肤和颜面可有皱纹，常伴性器官发育障碍，但智力发育正常。侏儒症9岁16岁23岁52岁

13、肢端肥大症特殊面容:下颌增大,眉弓及颧骨突出,唇厚,鼻大,舌大,脸皮变粗厚;手足肢端肥大。药物对垂体的毒性作用1、多巴胺受体的阻断氯丙嗪、舒必利2、垂体增生降钙素第五节 药物对胰腺的毒性作用一、胰腺的形态结构A细胞细胞D细胞A细胞：占胰岛细胞20%；细胞：占胰岛细胞75%；D细胞：占胰岛细胞5%；胰腺的生理学作用外分泌：胰液。由腺泡细胞和导管细胞产生，主要成分为碳酸氢盐和消化酶内分泌：A细胞分泌胰高血糖素glucagon；细胞:分泌胰岛素insulin；D细胞分泌生长抑素GHRIH。对糖代谢的调节：降血糖作用促进全身组织细胞摄取，利用葡萄糖促进葡萄糖合成肝糖原、肌糖原促进葡萄糖转变为脂肪酸，贮

14、存于脂肪抑制糖异生胰岛素分泌血糖。肾糖阈，糖尿病胰岛素分泌血糖，惊厥、昏迷。二胰腺内分泌激素的作用1、胰岛素对脂肪代谢：促进合成，减少分解促进脂肪酸的肝脏合成及脂肪细胞贮存；促进葡萄糖进入脂肪细胞合成甘油三酯；抑制脂肪酶活性，减少脂肪分解。胰岛素分泌 脂肪分解 在肝内氧化生成酮体, 糖氧化过程障碍 不能很好处理酮体酮血症、酸中毒。对蛋白质代谢：增加合成，促进生长促进氨基酸通过膜的转运进入细胞；可使细胞核的复制和转录过程加快，增加DNA和RNA的生成；作用于核糖体，加速翻译过程，促进蛋白质合成；胰岛素还可抑制蛋白质分解和肝糖异生。胰岛素分泌 蛋白质合成 消瘦2、胰高血糖素促进糖原分解促进糖异生促

15、进脂肪分解血糖酮体生成 三胰腺内分泌激素的调节血糖水平：血糖胰岛素血糖血糖持续升高5min，胰岛素分泌10倍；(Gs-B细胞膜受体细胞内cAMP,Ca2+，胰岛素分泌)血糖持续升高15min，胰岛素二次分泌,在2-3小时达高峰；(生成了信息物质,激活了胰岛素合成酶系)血糖持续升高1W，胰岛素分泌进一步；(高血糖刺激使B细胞增殖)1、胰岛素氨基酸和脂肪酸氨基酸(精、赖氨酸)胰岛素氨基酸、血糖协同胰岛素脂肪酸、酮体 胰岛素口服氨基酸后胰岛素水平改变可测B细胞功能其它激素作用促进胰岛素分泌: 抑胃肽，胰高血糖样多肽，生长素，皮质醇，甲状腺激素，胰高血糖素等。抑制胰岛素分泌: 生长抑素(D细胞分泌)神

16、经调节迷走神经兴奋胰岛素分泌交感神经兴奋胰岛素分泌2、胰高血糖素血糖 胰高血糖素胰岛素 胰高血糖素(正反馈防止低血糖)四药物对胰腺的毒性作用1、直接破坏胰岛细胞大剂量2、激活自身免疫过程而损害细胞少量多次常见药物：链尿佐菌素，四氧嘧啶第六节 药物对性腺的毒性作用一、性腺激素的调控下丘脑的促性腺激素释放激素(Gn-RH)可刺激脑垂体分泌促卵泡激素(FSH)及黄体生成素(LH)。LH、FSH可刺激睾酮或雌二醇、孕激素的生成和释放。后者对Gn-RH具有反馈性抑制作用。二、药物对性腺的毒性作用1、对性激素生成细胞的作用间质细胞增生：甲硝唑、他莫昔芬、酮康唑2、对垂体-性腺轴的作用雄激素，雌激素第七节 内分泌腺毒性的检测方法肉眼观察：镜下观察：一、组织学检查1、垂体垂体-甲状腺系统：血清促甲状腺激素(TSH)垂体-肾上腺皮质系统：血清促肾上腺激素(ACTH)垂体-性腺系统：血清促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)其它：促生长激素(GH)二、生物化学检查2、肾上腺尿17-羟皮质类固醇，17-酮皮质类固醇血清皮质醇、皮质酮肾上腺内抗坏血酸含量。急性中毒时肾上腺内胆固醇含量。ACTH3、性腺血、尿中雄激素、雌激素4、甲状腺血清游离甲状腺素FT4血清游离三碘甲状腺原氨