靶向治疗药物让晚期肾癌放慢脚步

1、靶向治疗药物让晚期肾癌放慢脚步2005年12月FDA正式批准索拉非尼用于治疗晚期肾癌，从此晚期肾癌的 治疗进入分子靶向治疗时代。到目前为止，美国食品药品管理局（FDA）批准的可用于治疗mRCC的分子靶向药物主要有9种：舒尼替尼、帕哇帕尼、索拉非尼、 贝伐单抗、替西罗莫司、依维莫司、阿西替尼、 nivolumab单抗和卡博替尼等；这 9种靶向药物中有舒尼替尼、索拉非尼、依维莫司、阿昔替尼4种在中国已上市。 对于国内的患者应该对上述 4种药物疗效副作用、靶向药物治疗的基本原则有 所了解，与您的主治医生一起选择适合自己的靶向药物，争取到达最正确的治疗效果。靶向治疗时代，肾癌患者的生存时间已得到明显提

2、高。 肾细胞癌占肾癌的比 例最大85%，而这类肾癌对传统的化疗和放疗都不敏感，以往的细胞因子治 疗的缓解率也只能到达5%-15% ,因此，中国肾癌诊治指南 2013版推荐， 透明细胞型的晚期肾细胞癌首选靶向治疗。一、靶向治疗药物机理靶向治疗和化疗作用机理完全不一样。化疗药通过干扰细胞的生物周期，杀 死月中瘤细胞；但是靶向药物，阻断肾癌细胞生长的关键通路，常用的有作用于 VEGF通路的TKI类药物以及作用于 mTOR通路的靶向药物。TKI类药物可阻 断月中瘤细胞的血液、营养供给，而mTOR通路抑制药物在阻断月中瘤血供的同时， 还会干扰其代谢功能，抑制月中瘤增殖、营养代谢以及细胞血管生成，使月中瘤

3、停止 生长或速度明显减缓。作用机理是控制月中瘤的生长，而不是直接杀死它，它是让 肾癌放慢脚步！因为月中瘤长得比正常组织快，会逐渐蔓延到全身各处，直至吞噬生命。而肾 癌的靶向药物，作用是抑制肿瘤血管生成，月中瘤想长得快、长得猛，需要有比正 常组织更好的营养供给；这种营养是通过血管提供的，在靶向药的作用下，新生 血管没有了，或者已经长好的血管闭塞了；月中瘤没了营养，生长就会停滞，有的可能缩小，极少数甚至最后消失了。总的来说，靶向治疗的作用机理不在杀伤， 而是在抑制。医患双方都希望月中瘤可以治没了，但靶向治疗多数情况下做不到这一点， 只 能让月中瘤不再生长，让它变成一种慢性病。就像高血压、糖尿病不能

4、治好，但是 可以通过药物长期控制，减少疾病对生命的威胁，靶向治疗对肾癌来讲，也是这 样的意义。二、晚期肾癌靶向治疗推荐在国外的治疗指南中，索坦、多吉美多数被推荐为晚期肾癌一线治疗， 而阿 昔替尼及依维莫司被推荐为二线治疗。2012年美国NCCN肾癌指南对复发或无 法切除的IV期肾癌（透明细胞为主型），将索坦推荐为一线治疗，其证据水平为l类证据；对特定的透明细胞多吉美推荐为一线治疗，其证据水平为2A类证据；将依维莫司、阿昔替尼、多吉美推荐为二线治疗。对于非透明细胞为主型，推荐 依维莫司、多吉美、索坦为一线治疗，其证据水平为 2A类证据。对于临床一线的富有经验的医生，一般来说除了从月中瘤的病理类型

5、、 药物的 疗效副作用考虑外，还要结合患者合并症等方面来综合考虑，在取得疗效的同时， 尽量防止减少药物副作用对患者生活质量的影响。例如于甲状腺功能紊乱、LVEF 明显下降、慢性心脏疾病（慢性心衰、冠心病等）、严重高血压未控制等舒尼替尼 应慎用；索拉非尼引起的手足皮肤反应和胃肠道毒副反应发生率高，不适用慢性消化道疾病的患者；对于肺功能较差、肺炎或其他活动性感染者，依维莫司贝应 慎用。总之，靶向治疗是目前治疗晚期肾癌最有效的方法； 选择靶向药物时要综合 考虑药物的疗效副作用、月中瘤的病理类型危险程度及患者合并症等诸多方面，才能实现治疗的个体化、患者受益的最大化。其中，需要强调的一点，靶向药物治 疗

6、是复杂的，循证的、不断发展的，对于每个个体，要具体问题具体分析。、靶向治疗药物常见不良反应及处理方皮肤毒性：针对 VEGF的分子靶向药物比较常见的不良反应就是皮肤毒性包括手足皮肤反应 (HFSR) 和皮疹。 HFSR 通常发生于治疗初期 ,一般在用药后 2周时最为严重,此后会逐渐减轻,疼痛感一般在治疗至第 67 周时会有明显的减轻甚至消失,随着治疗时间的延长,HFSR 发生率也随之降低。如果症状较轻，可涂抹保湿剂、注意防护，穿软底鞋防止按压，并适当做一些足部护理；如果症状明显需要咨询皮肤科医生，症状较重需要与主治医师讨论减药甚至停药事宜。胃肠道毒性： 腹泻及消化道不适， 包括味觉改变、 口干、

7、 恶心、 呕吐和消化不良、 厌食等， 也是靶向药物治疗后常见的不良反应， 通常不需要减低剂量或中断治疗，平时注意调整饮食，合理排便，给予合适的对症药物即可控制并逆转。但如果腹泻呕吐明显影响日常生活，需要考虑停药并采取静脉补液。心血管毒性高血压：在开始靶向药物治疗前6 周 ,应每周对患者进行血压监测,一旦发现血压升高，可以采用血管紧张素n受体阻滞剂、B受体阻滞剂和利尿剂等进行处理。 目前可以总结的临床经验为 :采用索拉非尼治疗后高血压多发生于用药后12周 ,一般伴随用药持续存在, 常规抗高血压药物治疗后多可控制 ,发生难以控制的血压升高也可通过减少剂量或停药缓解。心脏毒性： 舒尼替尼引起心脏毒性

8、的机制还不清楚,还需要更多的研究。存在冠脉疾病、 严重心脏疾病和服用抗心律失常药物的患者在应用舒尼替尼时可能存在更高的心衰发生率，并可能发生心梗，因此需要密切的监控。出期临床研究说明，索拉非尼的心肌缺血发生比率也较抚慰剂高 (2.9% 对 0.4%), 虽然其发生次数的绝对值都很低索拉非尼组12 例(2.9%)对抚慰剂组 2 例(0.4%), 但在临床应用中也需要引起注意。血液毒性：用药时需密切监控血液毒性,建议在每个使用周期的第14 天进行血液学检查。 舒尼替尼引起出血率为 26%, 索拉非尼为15%,34 级出血少见。 两药造成出血的机制尚不清楚,大多数的出血事件比较轻微,无需特殊处理。甲

9、状腺功能紊乱：建议对接受舒尼替尼治疗的患者进行甲状腺功能监测。甲状腺不良反应也见于索拉非尼 ,但不常见,也很少需要甲状腺素替代治疗。其他不良事件：此外,在肿瘤靶向治疗中还可见到乏力、脂肪及淀粉酶增高、脱发和疼痛(口腔、腹部、 骨、 关节与肌肉 )等不良反应,但通常较轻,无需特殊处理。四、常用药物的疗效及副反应1索坦舒尼替尼sunitini、Sutent一项多国多中心的III期随机临床试验证实了索坦代替 a干扰素作为晚期肾 癌一线治疗的疗效。该试验入组750例晚期肾癌患者，随机接受舒尼替尼或a干 扰素，主要研究终点为PFS。数据显示,舒尼替尼组的中位PFS明显长于a干 扰素组(11 VS 5个月

10、；P0 . 001), ORR也显著提高(47% VS 12% ; P0. 000001), OS分别为26. 4个月和21. 8个月(P=0 . 051)。国内索坦IV 期临床研究说明中国人效果更优，中位个月，中位个月。毒副作用：田、IV级的 不良反应发生率分别为手足皮肤反应 6-17%，腹泻4-9% ,高血压8-12% ,血小 板减少10-23%,中性粒细胞减少15-18%,心脏射血分数下降2-3%。2索拉菲尼多吉美sorafenib索拉非尼(sorafenib)治疗转移性肾癌多中心、随机对照田期临床研究(TARGET)显示，与抚慰剂相比，索拉非尼可显著延长转移性肾癌患者中位无疾 病进展生

11、存期(pro - gress free survival , PFS)(5.5 个月对 2.8 个月,P0.01), 并显著延长总生存期(overall survival , OS) (17.8个月对14 . 3个月，P=0.0287)。 最常见的田、IV级不良反应包括手足皮肤反应 6%,腹泻3%,高血压4%,血小 板减少1%,中性粒细胞减少5%。3依维莫司飞尼妥 Everolimus , RAD001国外多中心随机双盲抚慰剂对照III期临床研究RECORD-1 ,评价了依维莫 司对mRCC的疗效，结果显示，抚慰剂组中位PFS为1 . 9个月，依维莫司治 疗组中位PFS为4. 9个月，依维莫司

12、治疗组中位 PFS延长显著。REACT研究 为来自34个国家1367例VEGF/TKI治疗失败患者参与的依维莫司疗效和安 全性评价研究，结果显示，依维莫司毒副作用并无显著增加，但疗效依然保持， 最常见的田、IV级不良反应为贫血 4%、口腔炎5%、高血糖15%及肺炎4%。4阿昔替尼Axitinib在二线治疗mRCC患者的AXIS研究中，阿昔替尼相对索拉非尼可显著延 长转移性肾癌患者中位无疾病进展生存期个月对个月，P0 . 0001)。最常见田、IV级不良反应为 高血压16%、手足皮肤反应5%、血小板减少1%,中性粒细胞 减少1%。五、晚期肾癌治疗的展望应该来说晚期肾癌近十年治疗取得迅猛发展，使得

13、患者的预后获得进一步 的改善，为患者带来了更多的希望。预计随着METEOR研究以及CheckMate025研究的公开，未来这些药物如何进行序贯，特别是如何与PD-1单抗为代表的免疫治疗序贯，以及筛选出各自的预测生物标记物，将会更加 重要。mTOR类药物是耐药后的 杀手铜”。在TKI 一线治疗耐药后使用 mTOR类 药物，称为晚期肾癌的序贯治疗。通过此类药物进行二线治疗，由于作用靶点 不同，可有效应用于耐药的患者，进一步提高患者的生存期；假设仅更换TKI药物种类治疗，不仅治疗效果相对不理想，而且由于同是TKI,所造成的副作用也相似，可导致药物毒性反应进一步加重，甚至反应过重而停药。目前，国 际国内各大指南均推荐依维莫司这种 mTOR类药物作为TKI耐药后的标准治疗 方案