国际制药工程协会ISPE制药工程基本的指南水和蒸汽系统设计说明

1、国际制药工程协会(ISPE) 制药工程基本指南目录ISPE 简介 .1国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南水和蒸汽系统(一) .3 国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南水和蒸汽系统(二) .7 国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南水和蒸汽系统(三)之水方案和系统计划 .21国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南水和之蒸汽系统(四)之预处理方案 .33国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南水和蒸汽系统(五)之最后处理方案：非制药 .48国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南水和蒸汽系统(六)之最后处理方案：注射用水 .71国际制药工程协会(ISPE)制药

2、工程基本指南水和之蒸汽系统(七)之制药用蒸汽 .87国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南水和蒸汽系统(八)之贮存和分配系统 .111国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南水和蒸汽系统(九)之仪表和控制器 .151国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南水和蒸汽系统(十)之调试和确认 .164ISPE 简介对于很多中国制药行业的从业人员来说，ISPE 协会还是有些陌生。事实上，成立后的 28 年以来，ISPE 已经在全球拥有 25000 名会员，成为提供行业信息、法规走势和生产技术等各 方面的交流平台，在全球的制药行业发挥着越来越重要的作用。ISPE 创立于 1980 年，当时

3、在制药行业，有一群走在行业前端的业内人士，他们希望能与同行的其他公司进行交流及合作，以提高生产效率，而一个世界性的组织可以为制药行业 的技术专家们提供有关实际应用的信息。在美国坦帕州设有全球总部，在布鲁塞尔设有欧洲总部，亚洲总部在新加坡。1997 年美国药物食品监管局（US FDA）做出评语：“感谢你们与 FDA 共同合作对美国及全球制药行业在教育方面作出杰出的贡献”在这样的情况下，ISPE 成立了，其成立旨在提高制药效率并提供最佳规范。未来，ISPE 将继续为业内专家提供市场上最新的技术信息及 规章制度趋势。自 ISPE 成立后，会员数量急速增长，包括工程师，制药领域的专家代表，质量控制及质

4、量保证人员等等。为了为广大会员提供一个交流意见和实际应用经验的平台，ISPE 论坛应 运而生，ISPE 也致力于通过论坛推进会员的教育程度，提高技术效率。ISPE 在全世界已拥有 25000 名会员，涵盖制药及生产行业的所有技术领域：机构：制药、生物科技、医学设备、原料药/中间体药业、诊断系统生产商、设计/ 工程/建筑公司、政府部门、大学、设备生产商及供应商等；专业：项目/设备/维修工程、制造/生产、质量控制/保证管理、制程开发、微生物 学、规章事务、培训、材料管理、市场及销售管理、采购、企业/产品管理等。ISPE 提供一个中立而有趣的环境让专家、技术专家、管理者、顾问与学生们交流意见， 分享

5、实践经验。ISPE 为成员提供教育、培训课程、出版物、会议与交流网来实现您的目标。所有会员都可通过参加 ISPE 的活动将自己的专业技术与同行交流。另外，ISPE 会员关系网不仅局限于制药行业，ISPE 论坛还能使会员与来自全球各地的政府职员、承包商、供应商、学术界人士甚至学生进行有益的交流，对每日发生的问题提供 实际解决方案。ISPE 网址为： HYPERLINK / /国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南水和蒸汽系统 (一)1、 引言11 背景制药工业用的水和蒸汽系统的设计、建造和验证（调试和确认）是建造者、工程专业人员和设备供应商的关键机会。为此，要求水和蒸汽系统符合现行的 GM

6、P 规定，同时应符合 其他一切管理法律、法规和规定。由于对管理要求的不同解释和过分保守的设计方法，接入水和蒸汽系统的费用差别很大。 本指南旨在给予实际的、一致的解释，而仍允许有灵活性和改进。本指南由 ISPE 根据各工业界和专业的代表反馈的信息以及 FDA 提出的意见而制订。该 指南反映了 ISPE 关于水和蒸汽新系统工程的现行想法。工业标准的演变是大家公认的，因此本文件反映了对迄今为止的工业标准的理解。12 指南范围本指南用于设计、建造和操作新的水和蒸汽系统。指南既不是一个标准，也不是一个详细设计指南。水和蒸汽系统的验证，包括调试和确认，不在本指南中作深入讨论，而在“调 试和确认基本指南”中

7、阐述。本指南的目的是集中工程问题，并提供费用低廉的水和蒸汽系统。当阐述非工程问题时（例如：微生物问题），其中包括的资料是强调上述问题的重要性和上述问题对水和蒸汽系统设计产生的影响。因此，不全面阐述非工程问题，而需要技术资料时，必须向 QA 部门和 技术专家征询专门意见。本指南主要用于符合美国国内市场的规定，并遵循美国标准和参考文献。而在今后的修 订版中可以收编欧洲和其他非美国的标准。13 制药水系统的一些适用 FDA 现行规程和指南：食品、药品和化妆品条例美国药典 XXIV21 CFR211高纯化水系统检验的 FDA 指南14 基本概念本指南中阐述的基本概念有：定义所需水的质量和配置供水系统的

8、方法临界工艺参数工程质量管理规范（GEP）设计方案a） 定义所需水的质量和配置供水系统的方法：从管理以及技术和财务观点看，新的制药用水和蒸汽系统最关键一步也许是所需水或蒸汽的技术规范制定的水或蒸汽的技术规范很可能对水、汽系统的寿命周期成本有较大影响，而超过随后的任何设计决定。另外，受管理工业必须考虑不符合规范和供水系统故障的费用。因此，在设计过程中，在设计初期谋求质保部门和技术专家的忠告对设计师至关重要。一旦确定水和/或蒸汽的工艺要求，则需提出系统设计方案。本指南介绍其他基本的水和蒸汽系统的预制构件和每个预制件的有关优/缺点。为此，在投资费用；供水化学；成品水质量；化学处理；用水消耗；能耗；外

9、界服务维修费要求；化学/微生物/内毒素排除功能等有 关方面，基本预制构件都要考核合格。指南强调在供水质量；预处理和最终处理系统设计；贮水和配水系统设计和操作/维修步 骤基础上，应当如何确定系统设计。本指南的目的是通过改善系统的性能和可靠性，来改善整个工业中制药用水和蒸汽质量的稳定性。指南还提供给用户其他基本的系统预制构件，以能可靠和稳定地生产所需的优质 水或蒸汽。b）临界工艺参数：临界参数定义为直接影响产品质量的参数。例如：因为微生物质量无法实现直接监测，所以根据控制微生物生长确定的参数通常认为是具有临界性的。参数可包括温度；UV 强度；臭气浓度；正压下的循环系统等等。关于化学纯度，其质量属性

10、（生产的水性能）可在每一工序中或其后和直接确认正确进行操作进监测。关于生产制药用水的系统，在正式的专题文 章中叙述的性能明显构成临界参数。精密的仪器仪表系指测取临界质量属性的仪表。本概念在第二章中阐述，并作为后一章 适用处阐述的基础使用。c）工程质量管理规范（GEP）GEP 承认设计中的所有系统，不管是否是供水系统、供蒸汽系统、升降机、过程反应器、安全阀或休息室等等，都需要采用某一方式进行调试和/或确认。几乎所有系统都需要有文件证明，进行检验和现场试验。GEP 利用本规范建议生产厂应使所有责任人（工程师、操作工、质保部门和其他有关部门），尽早介入计划、设计、建造、调试/确认阶段，以便保证对系统

11、 一次性完成文件。d）设计方案本指南强调供水系统能以许多不同的方法进行设计，但仍然符合系统的全部要求。指南 对设计鼓励采用计划法，以及来自本机构各部门的资料，包括质量保证部门。15 指南结构指南结构请参见下图表 11。业已按逻辑决定过程编制章节，以有助于确定所需要的制 药用水类型和提供水所需的系统设计。图 11 制药用水和蒸汽基本指南结构国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南水和蒸汽系统 (二)2、 主要设计原理21引言制药用水在药品生产中是最广泛使用的成分，并且是设备/系统清洁的主要部分。因此，制药用水的生产系统在各生产设施中是关键部分。生产制药用水的性质是尽量减少或消除污染的潜在源头

12、。本指南考虑到这一点，并且考虑到工程师能设计出或保证控制风险的工具。制药用水和蒸汽的质量，不仅从规章制度观点看是关键，而且从财务观点看也是关键。制药 用水和蒸汽的技术规范对系统的寿命周期费用影响最大。为此，必须说明：所有制药用水（非制药和USP 专题篇目中规定的制药用水）都能按技术规范生产。制订无菌产品生产中使用制药用水和蒸汽系统里所需的微生物控制等级，需要了解 产品的用途和生产工艺。生产厂根据充分了解工艺和系统设备的能力，需规定合适的制药用水纯度。生产厂必须确定每道处理工序的具体纯化能力、设备运行的限制和关键参数，这在化学上、物理上或生物学上都影响水/蒸汽的规定质量。技术专家的 QA 忠告应

13、当极力获取，以便对这个重要领域提供 进一步细节。USP 阐述两种制药用水质量（USP 纯化水和 USP 注射用水）。本指南支持上述两种制药用水的质量，外加非制药用水，包括“饮用水”。根据最后处理工序命名制药生产中使用的非制药用水（不包括“饮用水”），这是通常的做法。（即：反渗透/RO 水、去离子水/DI 水 等等）。在 USP 中，对专题篇目中规定的 USP 制药用水制订技术规程提供了指南。另外，高纯化水 系统（由 FDA 人员开发）检验的 FDA 指南还给用户提供有用资料。22美国药典（USP）在美国，USP 是生产供消费的医疗产品的指南。USP 对若干种水，包括制药（USP）剂型制备中使用

14、的两种散装水，“注射用水”和“纯化水”，规定了水的质量、纯度、包装和标签标准。本指南涉及两种制药用（USP）水生产，而未提及 USP 中专门规定的其他“包装水”。 USP24（和补遗）是本指南编制时的现行版本。221 USP 纯化水“纯化水”正式专门规定的要求：“纯化水”：从符合“美国环境保护局国家主要饮用水条例”，或符合欧盟或日本类似条例的水中获取， 并称为“饮用水”不含添加剂采用合适的处理方法制取满足水导电率的要求满足总有机碳（TOC）要求222 USP 注射用水（WFI）“注射用水”的正式专门规定的要求：“注射用水”：符合“纯化水”的全部要求采用合适的工艺制取，并采用蒸馏法或反渗透法纯化

15、符合细菌内毒素试验要求，并且含量不超过 0.25USP 内毒素单位/毫升采用合适方法制取，以便将微生物生长减至最低限度。223非专门规定的但合格的要求USP“一般资料”提供说明规定用意的背景资料。本指南附录中包括下列资料：纯化水系统要求经常消毒和检测微生物，以保证使用点上的水符合相应的微生物质量要求注射用水“最后采用蒸馏法或反渗透法处理”，这意味着蒸馏釜或 RO 设备是设施的最后工序。“必须设计生产、存储和分配注射用水使用的系统，以防止微生物污染和微生物内毒素 形成，并且必须验证注射用水。”建议“纯化水”作用限量为 100CFU/100ml（10，000CFU/100ml）建议“注射用水”作为

16、限量为 10CFU/ml（10CFU/100ml）样品最小量为 USP 纯化水 1ml，而 WFI 为 100ml（FDA 建议纯化水为 100ml，WFI 为 250ml）注：“必须强调：上述作用量指南并不是为了全部包括对使用成分水的各种情况。因此，生产厂有责任补充一般作用量指南，以便适合每种特殊的生产情况”USP24 第 2163 页。在设计制药或医药器械供水系统时，设计师向生产厂的技术专家咨询，以便确定必须达到何种 纯化等级是至关重要的。224 USP 试验和仪器仪表要求三级电导率试验级测量方法验收标准一级用进水管路中的或定时取集的样品，然后测取导 用 USP 最新修订本中的一级表确定电

17、率和工作水温。极限导电率。二级在强力搅拌并且在达到 251正常温度后，5 分钟净值变化不超过 0.1s/cm就导电率而言，至少再试验 100ml 一级定时取 时，则可测取导电率。若低于集的样品。 2.1s/cm，说明符合要求。三级若二级试验未满足要求，则 5 分钟内在保持温度 用 USP 最新修订本的三级表确定极的情况下要重新试验样品。先添加限导电率。若测取的导电率超过极0.3ml/100ml 饱和氯酸钾溶液，然后测定 PH 限值，或者 PH 值超过 5 至 7 的范精确到 0.1PH 单位。验收调整测量导电率的仪表要求围，说明水不符合要求。温度测量0.25精度分辨率0.1s/cm导电率传感器

18、常数2%精度读数精度0.1s/cm进水管路中仪表位置：必须反映使用水的质量。配水迴路的最佳位置一般在管路中最后 “使用点”阀后，并在贮水箱迴水接头前。仪器型号：上述程序是根据“沉浸”或“流经”导电率传感器的用途。控制USP 制药用水使用的导电率读数必须是非热补偿测量值。225总有机碳（TOC）和 TOC 控制要求TOC 在高纯化水中是间接测取碳的的有机分子的。USP 采用进水管路中能作 TOC 试验来代替 USP22“氧化物”湿式化学试验。USP 根据研究成果和制药用水系统的工业广泛调查曾 测取的极限值为 0.5ppm 或 500ppb。测取 TOC 使用的仪器用仪器测取从水系统手工拆下的滑流

19、和定时采集的样品的进水管路中的 TOC。而用自动出水管路中样品输入系统处理大量定时采集的样品。USP 尚不阻止验收技术的使用，但对下列仪器的试验方法作了限制，因为这些仪器能完全氧化二氧化碳（CO2）中的有机分子、能测量在无机碳（IC）与有机分子氧化中生成的 CO2 含量间识别 CO2 的碳含量、保持仪器检测极 限值等于或小于 0.05mg/L 和定期显示设备的“适用性”。在许多验收方法都可测取高纯化水中的 TOC。所有验收方法都有相同的基本操作法、彻底氧 化 CO2 的有机分子和测取该 CO2。根据上述概念，市场上供给的各种仪器都可使用三种基本方法，采用彻底氧化二氧化碳（CO2）中的有机分子，

20、并测取 CO2 中的碳含量来测取水样品的有机碳。TOC 分析仪不同组合中，通常使用 4 种氧化法和 4 种 CO2 测量法。预计总碳（TC）量可包括溶解的 CO2产生的无机碳和必须从 TC 中减去的碳酸氢盐，以便在样品中产生总有机碳。而有些 TOC 分析仪采用先酸化样品，然后去除气体或真空排除 CO2 后再去除无机碳（IC）。制药水中的 IC 含量一般非常低，所以通常无需采用 IC 清除工艺。TOC 分析仪型号试验室分析仪进水管路分析仪进水管路中能工作的试验室分析仪USP 验收测量 TOC 业已证明成熟技术时，一般应用试验室质量控制使用操作步骤。当上述技术在试验室为普通技术时，则对管路 TOC

21、 应用要作异常限制。TOC 分析仪必须：保持校准良好，以保证测取可靠的、连贯的读数。定期检查“适用性”标准化可在进水或出水管路中使用若装在进水管路中，分析仪必须反映使用的水质量超出偏差超出读数可视为上述类型有机污染的直接结果。由于外部电干扰等，亦可发生测试信号。所 有测试信号都必须识别，并正式加以说明。必须提供处理超范围测试信号的操作步骤。而操作步骤应阐述连续验收读数后发生的短时测试峰信号，之后为类似验收读数，尤其在进水管路中使用时。操作步骤应列出潜在干扰源，若测试信号在若干验收读数前和后发生，则允许验收这种测试信号，无需再作调查。使用进水管路中批抽样系统时，若将样品分析时间延长至 30 或

22、60 分，而不用较短的分析时间，则可将未说明的测试信号减至最低限度。本技术能在较长时间内测量更多的样品，然后 在延长时间内按照统计分析给出记录结果。表 21进水管路与出水管路 TOC 监测比较进水管路出水管路特性监控器应包括内装警报器，并将试验室仪器应能测取坚硬的氧化物含“超技术范围”偏差编程序。本监 量，并应包括自动出水管路样品输入控器应采用常规极限响应法，并作 系统处理大量的定时采集样品。为此，适用性试验。需采用大量供给的清洁聚合物基样品容器。试验室仪器将需要试剂和控制 气体。安装费运行费根据上述特性，并安装单机组，费 根据上述特性，费用居高。 用居中。若安装多机组，则费用居高。费用低至高

23、，这取决于仪器适用性 费用高和极限响应试验的能力以及安装的仪器数量。建议试验频次 448 次/日建议频次根据仪器趋向特殊要求或“超技术规范”偏差有关要求以及随后的调查。请参见“特殊要求” 章节。适用性和极限响应 按照文件记载试验频次1 次/班1 次/班226 USP23 微生物的内毒素试验微生物污垢和内毒素传统方法是在水系统使用点取样试验。USP24 在这方面尚无变化。227 USP23 PH 测试需用符合 USP24PH 极限值的试验水，该水为第 3 级出水管路导电率试验的部分（PH 值必须确认在 57 范围内）。试验可使用校准的出水管路中的仪表。必须使用已知 PH 值溶液，其值的范围为 5

24、7 的溶液进行校准。校准频次应保证保持精度等级。关于方法和频次的特 殊建议，请求助生产厂。228验证的备用仪表当作出有关验证的类型、地点和范围的决定时，不应排除监测仪的故障。因为必须从验收极限值中调查每个偏差，所以，应当与校准的试验室仪器一并补充进水管路仪表作为备用仪表。验证应包括出水管路方式运行，这可当作进水管路仪器的补充或替换方法。出水管路试验室 试验亦应包括保持校准良好的备用仪器，以防万一主机组发生故障。23231制药用水质量技术要求规定水的质量任何制药过程供给的水的质量，都必须符合最终产品所需的质量。这不足以详细说明符合USP 中概述的两种制药用水的技术要求的水质量。两种水是指 USP

25、 纯化水和 WFI，这是最低标准。如需用更高的技术要求，这取决于产品的预定用途和生产生品使用的工艺。按照成 品所需的质量，制订水质量技术要求的逻辑性，这是每家药品生产厂的责任。制药用水的用途可分类为：剂型生产过程中的配料活性制药配料（API）过程中配料（API 术语可与 BPC 即化学原料药通用。）设备清洁或冲洗剂型配料使用的水必须是 USP 专门规定的，并且必须按技术要求生产。对可能影响药品最终特性的各种临界工艺参数，需有控制论据。关于注射用药生产、某些眼药和某些吸入剂，预 期应使用 USP WFI 水。USP 纯化水和 WFI 制药用水的专门规定生产、加工或制药工作配制中使用的水的基本要求

26、。关于制药用水无要求的某些应用方面，生产厂可制订相当于 USPWFI 或纯化水的质量技术 要求，具体制订取决于特殊用途。APIs 生产中作配料（无菌散装除外）或者清洗或冲洗循环作清洗溶剂使用的水技术要求，必须由生产厂确定。在有些情况下，可使用“饮用水”，或者可制订某些化学药品或微生物或内毒素质量规范，或者可使用一种制药用水。本技术要求应按照成品药污垢的潜力。如取 得质保部门批准，必须作出水用途的决定。如理由正当，在制药操作中，包括生产设备清洗/清洁和冲洗、试验室用途和生产中配料或配制散装活性制药配料，都可使用非制药用水（包括“饮用水”）。不过，制药用水必须与制备（作配料）制药剂型一并使用。关于

27、制药和非制药用水，生产厂必须按照 FDA“高纯化水系统检验指南”制订适用的微生物质量技术规范。对于非无菌制药药品，应按照药品的用途、药品的性质和对使用者的潜在危害评价细菌的意义。因此，盼望生产厂制订使用制药用水类型有关的细菌数目的细菌警戒和作用等级。该等级必须符合所讨论的系统工艺要求和历史记录。美国药典规定：通常考虑允许使用的作用等级饮用水为 500CFU/ml、纯化水为100CFU/ml 和 WFI 为 10CFU/100ml，并且可以根据水的用途规定得更严格。后面还要 讨论微生物系统设计设想（见第 8 章）。用户应考虑制药用水中的细菌会否危害药品储藏或药品的稳定性，或者制药用水可否与病原菌

28、或内毒素一起毒害药品。所以，必须定义符合生产药品要求的专用微生物目标和标准。供水系统必须符合上述目标，并必须制订和履行监测计划，其目的是用文件证明上述标准是始 终符合的。供水系统设计涉及的工程师必须了解使用点供水中的化学药品和微生物的品质属性。制药用水和蒸汽的最终质量，由生产工艺和成品、供水的质量、预处理和最终处理分系统、贮水/配水系统设计的操作/维修步骤确定。应当努力谋求专家的 QA 忠告，以便对这一重要 领域给予更详细的意见。24临界工艺参数临界参数定义为在处理阶段时或处理阶段后直接影响水质量的参数。例如：热消毒循环的水 温对水质有直接影响。关于化学制剂的纯度，可以在每个关键工序或其后监测

29、品质属性，并可直接确认该工序的本身特性。由于微生物品质无法实时直接监测，所以控制微生物生长所用的参数通常（取决于系统）认为是至关重要的，诸如温度、UV 强度、臭氧浓度、循环速率、消毒步骤、正压力 等等。关于生产制药水的系统，正式专题篇目（包括生物含量和内毒素）中规定的特性构成临界属 性。精密仪表系指测取临界属性或参数的仪表。25符合 GMP 问题达到管理要求问题，主要是制订一个合适的技术规范，并用有效的、合适的方法验证/记录达到了这些技术规范要求。诸如安装质量、抽样和试验步骤、操作和维修步骤、保存记录等等 问题，其重要性常常比纯化/分配水所选择的特殊工艺还要大。预计使微生物问题更严重的基本条件

30、，一般包括系统设计条件，诸如滞止条件、低流率区域、 供水质量差等等。采取减轻上述问题的措施包括：连续不断湍流升高或降低温度表面光滑、清洁，尽量减少培养基累积经常排水、冲洗或消毒 （CIP、SIP）淹没配水环（保持配水环正压）正确设计、安装和保养系统当化学药品品质控制重要时，制药用水系统的主要挑战是保持微生物质量。制药工业和管理机构都认识到防止微生物生长保持连续不断再循环系统高温（6580）的有效性。蒸馏法取得成功的历史悠久，并且有完好的文件记录，但是，并不是生产内毒素极限值之内的用水所考虑的唯一技术。反渗透法是 USP 接受的用于 WFI 的另一种唯一技术。目前，已成功使用超滤法生产严格的内毒

31、素极限值之内的满足 WFI 属性的用水，但是，无法按规程生产制 药用水等级的 WFI。因为影响系统中任一单元运行的设计和操作因素会影响整个系统，所以，必须整体考虑制药用蒸汽和水的每个处理系统。为此，判定进入系统的水质参数和生产的制药用水或蒸汽的质量参数是非常有用的。随着每一工序渐进，应增进水的质量。增进一种质量属性（例如导电性、尘粒含量或颜色）的措施，并非一定会增进另一种质量属性（例如微生物数目）。26设计范围与工作范围本指南承认在“设计范围”与“工作范围”之间有区别，并且承认该区别对验证和设施系统 的运行的影响。这些标准定义为见图 21设计范围：系指设计师当作确定设计水系统特性要求的基础而使

32、用的规定范围或控制变数的 精度。允许工作范围：系指能生产合格的药品用水中经验证的临界参数的范围。正常工作范围：系指在正常操作时，由生产厂可按参数（即：导电性）的期望验收值选用的 范围。该范围必须在允许的工作范围内。a） 若水或蒸汽系统符合全部所述的设计条件，那么，从 GMP 观点看，系统运行是否合格， 这取决于允许工作范围内运行。b） 制药用水生产系统的性能标准可以要求成品水质量导电率为 0.5s/cm（2 莫姆/cm）或按设计条件更好。不过，该制药用水的允许工作范围可以允许生产导电率为 1.3s/cm（0.77 莫姆/cm）或更好的优质水。生产水的正常工作范围最后由生产厂以导电值约 1.0s

33、/cm（1.0 莫姆/cm）或更好的值确定，以便给操作提供舒适的环境。正常工作范围不得超过制药用水的允许工作范围。设计条件选择应反映 GEP。对生产厂来讲，与正常工作范围同时采用报警和作用极限概念，这也是很好的做法。报警和作用极限应依据系统的实际能力。报警极限以正常工作经验为基础，并在达到作用极限前采取纠正措施，这定义为通过产品验收标准制订的工艺条件。作用极限偏差必须当作批记 录的一部分保存，因为该偏差代表离经验证的参数的偏差。国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南水和蒸汽系统 (三)之水方案和系统计划3、 水方案和系统计划31 引言本章概述水系统的基本设计标准，其宗旨是与后面的章节一并

34、提供更好了解制药用水，即如 何使用和怎样才能供给。本章的主要目的是向用户提供到此下列方法：评价产品生产水的质量方案评价提供水使用的系统基本配置关于系统单元操作设计，维修和费用因素等详细资料在后面的章节中阐述。本章还概述制药用水装置的系统计划。该计划第一步是按照产品要求、加工工序和最终使用选择水质量。其中包括判定树概念，这有助于选择生产、清洁和辅助工作的制药和非制药用水。该计划还提供方法，通过使用点和系统分析，指导用户建立水系统分配策略。最后，为 系统选择基本配置提供评价点。32 水质量方案药品生产和药品开发用水的质量要求，取决于药品特性、生产工艺和药品的预定用途。为了帮助送水过程，USP 专题

35、篇目中几乎对供各种制药用途所采用的制药用水的一般类型明确规定了最低要求。不过，制药厂还有机会根据特殊药品的特性和工艺工序决定与 USP 要求不同的制药用水的质量要求。如果采用该方案，药品生产厂要负责保证：生产药品所使用的水是 适用的，能可靠生产安全药品。虽然制药用水的质量要求是产品特有的，但要可靠地生产每种情况专用的专用水是不现实的。若干生产工序一般生产和分配仅仅几种或者也许只有一种水质。因此，要求类似水质的产品 和工序一般是组合的。最普通的工段在 USP 中有明确规定。制药厂同意，在许多（虽不是大多数）情况下，USP 中规定的要求对生产安全产品是充分的。制药用水更严格的质量要求，对有些产品和

36、工艺可能是适用的，而其他技术要求可能不如这样严格。更严格的要求，一般可能适用于涉及重要的浓缩步骤或含水高的产品的一些加工工序，这可在大容量剂型中使用。在有些情况下，涉及去除杂质的可靠灭菌和纯化步骤的工艺 所要求的水质可能没有 USP 中规定的那样严格。其他工艺特性也会影响水质要求。在仅用一种水质生产作业中，水系统的设计必须符合最大负荷产品或工艺的最严格要求。若不止一种水质，则产品和工艺用水常常由最适用的系统来分类供给。生产的制药用水的种类数通常是耗水容积和质量变化的函数。大耗水用户可能发现生产和分配多种等级的水是经济 的，而小用户常常只生产一种水质。药品生产使用的主要三种水为：饮用水：符合 E

37、PA 国家基本饮用水规程。图 31 中，在适合的非制药用水一类中包括饮 用水制药用水：符合 USP 专题篇目（即“USP 纯化水”和“USP 注射用水”）中规定的特种 水的要求“适用的”非制药工艺水：符合饮用水要求，但需经另外处理，以符合工艺要求。这种水可包括也可不包含微生物控制添加质，但并不一定要符合 USP 水的制药用水要求。在本指南中，我们采用由最后/主要工序来命名生产中使用的非制药工艺水（反渗透RO 水、去离子 DI 水等等）非制药用水的生产或验证，其重要性或成本不一定比制药用水低或少。这能使生产厂确定产 品特定质量和/或特定产品和工艺所适用的试验标准。一般说，高纯化水，其成本较之低纯

38、化水昂贵。不过，各种制水作业的特性是不同的，例如，具有 WFI 过剩能的车间甚至在不必要时可选择使用 WFI 而不是其他等级的水。在该例情况 下，规定水质的文件应确定该产品所要求的水质，以及为何使用 WFI 代替。图 31 图示由生产厂能绘制的示意图结构，图示出制药生产过程中用水的要求。该示意图应与文件一起支持质保部门审查和批准后所选择的方案。所选方案应以产品和工艺过程特殊要求为基础。总之，任何工艺过程供水，为了安全和可靠地生产产品，都必须符合或超过生 产厂规定的要求。图 31 为生产厂提供了对特定产品、工艺和区位的经必要理由证明的制药用水要求总览。 由于要阐述的情况各不相同，所以要提供一种通

39、过判定树几乎是不可能的。图 31 制药水质量判定树图略注：药品用途中的承诺重于本判定树的建议。注：1） 采用试验步骤定义，有些分析方法需要 USP 制药用水。而水的质量应符合分析方法的 要求。同时执行 GMP 和非 GMP 工序的试验室应遵循 GMP 路线。非制药用水的纯化远高于制药用水。内毒素和微生物质量要符合产品的工艺过程和质量标准。非制药用水至少必须符合 EPA（或类似的 EU 或日本标准）微生物学质量的饮用水要 求。4） 最终冲洗水的质量由产品型号和随后的工序的确定。对产品接触面的地方要消毒，可用适用的非制药用水最后冲洗。这种方法对后面的消毒步骤可能必须采用更严格的鉴定标准。产品在下游

40、处纯化对非无菌非肠道 APIS 等级药品最后纯化工序用水应采用更严格的内毒素要求（例如： WFI 质量）。图 11 给大部分产品接触水应用提供“基本”要求。药品生产和产品开发的水质标准由产品特性、生产工艺过程和产品的预定用途确定。专用产品和工艺过程特性可以确定比给出的或多或少严格的标准都合适。上图给工程师选择制药用水质量方面的一些通用指南。关于制 药用水选用本临界值时，应努力谋求专家的 QA 忠告，目的是获取更详细意见。一旦按用途确定制药用水要求，下表给制药工业各种制药用水列出一般设计方案。零部件的 顺序和实际安装的设备在整个制药工业中变化很大。评价方案使用的主要标准有：制药用水标准的适用技术

41、规范（即：该规范必须适于制药工艺过程和产品。）生产符合成分和质量的制药用水监测保证符合技术规范的主要性能指示器表 31 标准的制药工艺过程用水类型制药用水类型加工单元作业离子交换初 RO离子交换标准工艺（阳离子RO（第 （混蒸超级 软 流行性碳 （第E过程用水 说明/阴离子二次通 合床馏过滤 化 滤清一次DI类型第一阶过） 第釜滤清通过）段）二阶段）二次通过RO 水DI 水RO/DI水产品分级 RO 系统 普通再生或非现场再生离子交换/混合 床系统由混合床 DI 系统跟踪的一次和二次通 过 RO 的变量 RO/EDI 一次通过 RO 和电 水DI/UF离系统再生混合床/超过滤 水系统RO/DI

42、/ 一次通过 RO/非再 UF 水生（或非现场再生）混合床/超过滤系统经常采用某种预处UP 水 理的超过滤经常采用某种预处各种预处理配置主要延长蒸馏釜的蒸馏水理的各种蒸馏釜配寿命置成本含意确定制药/医疗器械水生产的成本是错综复杂的。成本完全是预算的，但根据生产规模、系统设计、实际用途等等变化很大。将供水费用加到预处理（例如，介质过滤、碳过滤、软化和添加化学制剂）和最后处理（例如：主要是去除和抛掉离子）费用中，即可获取生产制药用 水的总营业成本。对验证、正在进行的 QA/QC 以及废物处理和污水处理等等其他重要费用应预先预算。此外，调整产业必须考虑不合格和水系统故障风险（费用）。关于城市供水，甚

43、至美国之外的国家变化更大，其标准为 13 元/1000 加仑。然后用供水（表面或地面）质量、生产技术和有关资本费用以及产品水技术规范确定制药用水系统的总净现值（NPV）。选用的制药用水系统设计方案的类型一般根据供水总溶解固体和硬度级、有机和胶质成分以及预计的供水系统 公共费（酸、腐蚀剂、盐、电和源头水）。对维修要求和可供资源亦应予以考虑。尽管生产制药（USP 纯化）或非制药工艺水的处理系统经营成本变化很大，但各种类型的工艺水的净现值（NPV）是十分相同的。唯一的例外是通过使用非再生混合床瓶式系统，一般是再生非现场生产的 DI 工艺水。不过，膜基系统确定或多或少取得制药用水生产的最低净现值。NP

44、V 分析通常根据水系统的投资费和系统的 5 年运行费。选择的周期必须长，足以使运行费成为一个重要因素，但是，对合理分析运行费回收和增加资本支出，时间要尽量短。除了水的质量和生产的方法外，在其他地方会找到费用节约的机会。诸如细筛冲洗、湿润、锅炉供水等等其他用水，常常可用预处理或处理系统的废水。本指南各章也按照设计标准、 独立单元操作方法和系统阐述费用节约问题。33 系统计划高纯化水和蒸汽使用非常广泛，并且常常是制药设施最昂贵的原料或公用设备。管径不合适或者选择蒸汽或水系统都能限制或者甚至管径不足时停止生产；或者综合考虑重复质量，并增加若超管径时的投资费。不过，系统管径不是设计工作的起点。若确定水

45、质要求和用途恰 当，则能节省建造和运行费。图 32 图示在规划制药用水系统时，设计师所面临的系统界限、限制和约束。初始系统规划揭示确立设计标准基础的基本界限。系统的基本界限有水质、使用点标准和系统标准。每个界限的限度必须在初始规划时确定。包围每个界限的箭头代表建立更特别运转策略和范围的限制。给上述限制提供资料时，设计师应指示验收范围，而不是特殊值或位置。这在最 后规划和详细设计决定中更允许有伸缩性。某些限制的现实有时将迫使采用特殊策略。只要设计决定得出系统界限限制内的答案，那么，完全可接受该决定。其例子是使用点标准需用微生物控制非制药用水的设施。不过，在毗连区域有时会有超管径的 WFI 系统，

46、所以设计师决定给使用点提供 WFI。在该实例情况下，确 定水质的文件应辨别产品所需的质量，并且为何代之使用 WFI。本章主要强调概述规划制药用水系统的系统途径。图 32 概述选择水质开始的规划方法，其前提是已知自己系统的约束和限制。然后在初始系统规划履行后制订使用点标准。上述顺 序步骤常常因为设计过程资料重复而重复，并且识别系统总界限的进一步标准。图 32 制药用水系统规划331 制订水质量评价水系统第一步是专用产品和处理作业所需水系统的选择。选择主要按照剂量和剂型以及给使用水的产品确定的微生物/化学纯度标准。另外，选择还必须考虑对质量控制、安装/运 行费、维修/实际影响等等因素。关于开发判定

47、树制订可能的水质量，请参见第 32 节。每一使用点都要标志水质记录，指示每个决定的基础。支持文件的简明注解将用于规划过程后面阶段。系统设计约束可提供挑战 水质量或其他标准的动力，尤其是说明变化不影响产品质量或生产控制时。332 赋予使用点特性一旦确定水质量初始选择，应对每一使用点赋予操作标准特性。应开发矩阵概述系统设计所需的基本标准。每个使用点应当注解进水装置操作压力、流量和温度范围的正确值，或供水系统的处理点。确定范围而不是固定值，对最后设计允许采用更弹性的方法，这会增加系统 最佳化的机会。本资料能采用许多方法编制，但规划周期的展开表能简化规划过程，并给今后详细的设计工作提供清楚的决定路径。

48、表 31 为赋予使用点流量和系统要求使用的展开表。主要用流量测定管路尺寸，而日常使用导致存储和生产决定。差异因素是平衡预期用途的一种方法，假设所有负荷不是每天或同时发生。本表表示可能同天但绝不是同时使用的 CIP 系统和制动垫圈。因此，仅较高的流量适于设计流量栏所示的循环管径。而要求流量可用于支路管定径。表 32 使用点标准流量日期使用设备 名要求差异 设计要求差异 设计说明称（LPM）因素 （LPM） （LPD）因素 （LPD）CIP 洗涤假设总共 23 分钟 44001 400 1200 1 1200循环制动 垫个操作步骤重复循环假设 1 次清洗循环/日、100 升/漂洗、32000 0

49、460 1 460次漂洗/循环、1 次溢圈流漂洗/循环。80分钟为 2LPM。一旦最后确定位置和质量，各种性能都可用要求分析直方图图示。对较大系统，这可借助计算机和模拟或展开表软件完成，而对小系统，可手工完成。此时，基本工艺流程图还提供水 质量、位置和使用点性能的完好插视图。图 33 水使用曲线图333 制订系统标准直方图分析有助于确定系统的全部峰值要求、平均要求和峰值要求时间周期与流量关系。图 34 表示用图 33 24 小时要求轮廓的假设的储水箱轮廓。最低水位或是最佳水位接通蒸馏釜都无“经验法则”。不过，曲线图给制订的各种方案提供方法模拟故障的恢复时间、今后扩大或缩小的生产能力，并分析设计

50、正确尺寸的水生产、贮 水和配水系统的其他因素。系统规划和分析还揭示影响设计和常常导致设计师重新评价前面所述的基本界限的其他约 束。约束可包括诸如下列内容：系统无论什么时候都必须可用吗？停机时约束是什么？车间/人员能正确掌握化学制品吗？允许就位吗？是批量或连续生产吗？是专用产品或是多产品类吗？处理的产品之间怎样竞选？消毒要多少时间？必须提供余量时间，以便灭菌有充分的时间？图 34 贮水箱水面曲线图334 重新检查水的质量若温度范围和要求赋予特性的各使用点，则要重新检查水的质量。使用点标准彻底审查一般揭示很多允许的供水条件。因为操作多个水系统提供成品期望的正确水条件一般是不实际的，所以必须采取折衷

51、办法。折衷法可以包括提供的水质量，比简化水处理或输水系统或控制限制最大要求使用点水耗条款所要求的水质量高。不管何仲折衷法，水必须在界限限制条件下 输送。34 系统设计一旦确定支持区域、备用要求、今后增大或扩大生产能力，即能着手系统的详细设计。工艺要求决定配水系统的各使用点（POU）。用户位置决定如何配置系统（例如：中间储存、多环路/多支路等等）。一个或若干个使用点都可要求不同的质量或其他性能。在这种情况下，应考虑水系统标准的其他方法，例如采用环境或冷配水/加热系统。因为可能无法对冷系统进 行正常的加热消毒，所以还必须考虑车间班次的工作时间。此时，应将初始计划阶段辨别的界限、限制和约束并入设计方

52、案。进一步考虑事项可包括系统需要支持的实际区域、一个生产区域、一幢楼或现场的多幢楼。这可决定系统的规模，并可决定系统是否由多水箱或多环路贮水和配水系统组成。例如：中间系统的最初资本比较高，但运行和维修费就比较低，因此，每单元总成本可能比较低。资本高主要是因为生产、贮水和配水设备或系统比较大。换句话说，每个较小系统的多生产分系统初始费较低，但就投资 和相同总生产能力的运行和维修费较高。所有分系统都有固定的容量，并且终将发生故障。因此，如果一个设备发生故障，应按示意图处理停机时间。此时，应考虑使用诸如蒸馏釜或去电离设备等主要零部件的备用生产设备。 可以用超前滞后式操作法使用备用设备和/或满足最高要

53、求的特殊持续时间。下面的章节探讨制药级用水生产所需的各种单元操作可采用方法的更详细说明。因为要详细开发系统，所以将给面临有关质量、费用、性能、维修和可靠性等等的决定提供合理的解释国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南水和之蒸汽系统 (四)之预处理方案41 引言预处理是最后（最终）水处理工序前的全部工序或单元操作。预处理是一系列单元操作，旨在改善供水质量，以便用最佳质量的水输给最终处理工序。最终工序可以采用反渗透、超滤 法、多或混合床去离子法或蒸馏法。第五和第六章将分别讨论最终工序。反渗透法因为可能是最终处理工序外的预处理工序，所以是唯一的方法。本章和本指南附录 探讨在预处理中的反渗透法应

54、用，但第五和第六章讨论作为一种技术的反渗透法。本章的头几节讨论预处理方案，包括预处理进水和出水质量的处理方案（编程序问题）。然 后本章再讨论四组杂质的处理方案（即：单元操作）选择：污垢控制混浊和微粒清除锈垢控制硬物和金属清除有机物和微生物杂质清除微生物控制剂清除本章末尾图 41 概述预处理方案。本章的最后几节讨论阴离子成分/浓度、PH、建造材料和预处理系统控制的重要性。本讨论是根据本指南附录介绍的技术说明进行的。42 预处理工艺设计预处理系统的工艺设计是单元操作说明或处理进水的工序。标准资料包括各种蒸汽的流量、 温度、压力和成分。给定单元操作的设备详细机械设计或工序不属本指南范围。预处理系统的

55、工艺设计（编程序问题）可包括下列内容：最终处理过程所需的用水量和质量制药工艺和微生物控制方法中使用的有关水的温度制约选择最终处理方案，因为该方案规定经过预处理所需的水质量进水质量是预处理系统的输入质量（每年验证水质量）进水质量与期望的出水质量间的差别。进/出水差别决定必须由预处理系统清除杂质。采 用物料平衡方法，即可确定进/出水差别。另外，应注意杂质和微量组分预处理方案要为期望去除杂质创造条件，同时要考虑劳力、经济、废物处置、环境问题、 验证和可用场地以及公用设施的可能性除了确定杂质清除方案外，微生物控制所采取的措施是预处理系统过程设计不可分割的一部 分。考虑的问题包括：a） 如果进入预处理系

56、统的饮用优质水来向美国的市区，那么，水中一般包含当作微生物控制剂的氯或氯胺。在欧洲，臭氧是更普通的微生物控制剂。控制剂浓度应足以保护预处理的 初始工序。b） 若微生物控制剂数量不足，可另外添加微生物控制剂或采取措施定期消毒预处理系统的起始设备。这种方法适于水来自水源而不是市区。这可保证增加监测供水和初始工序。c） 在预处理过程的某些点位，必须先清除微生物控制剂后再输入最终处理工序。此时，在 消除微生物控制剂后，必须给处理工序选择连续或定期消毒措施。制药用水应包含“无添加物质”的 USP 要求，该要求消除给“纯化水”或“注射用水”添加化学制剂。不过，预处理不禁止添加化学制剂。预处理经常添加化学制

57、剂，然后在预处理或 最后处理中予以清除。例举的一些实例为：氯（控制微生物生长，并在预处理后面阶段清除）钠离子（多价离子交换软化剂，并在去除离子过程中清除）酸（去除二氧化碳、平衡离子脱气作用，并在随后的离子去除过程中清除）亚硫酸盐（减少氧化物的氯气或氯胺，减少在形成硫酸盐时的铵和氯化物的氯气，并在软化 或去除离子过程中去除）多价螯合剂（防止最后处理过程中水锈，并在最后处理中用 RO 清除）PH 控制剂（在去除离子过程中清除）添加剂是导致加快微生物生长或内毒素的一个问题。最后要考虑的一个问题是预处理投资与运行费和最后处理过程的效能与费用的关系。若预处理系统不可靠运行，则最后处理系统将不长期可靠运行

58、。若预处理系统（微粒、硬物或氯气渗漏）操作不恰当，不可能立即影响最后处理的水质量， 但对长期维修和运行可靠性以及对水质量可能有影响。预处理能力和可靠性投资能回收许多倍最后处理维修费投资。盼望制药用水系统能生产出符合成品药水标准的制药用水。设计的制药用水系统能控制进水质量的杂质测试信号或合理的杂质外形变化。健全的预处理系统设计处理对最后处理有害 的杂质测试信号。预处理系统的过程设计没有一个“正确”答案。预处理系统过程设计有一系列抉择和选择， 而每种设计都有优点和缺点。43 预处理供水质量：试验和文件制药用水系统都要求使用符合“饮用水”标准的供水。大部分制药厂都使用城市自来水。城市自来水一般都符合

59、“饮用水”质量标准，并且用微生物控制剂处理。在美国历史上，微生物控制剂采用氯，但现在一般采用氯胺。供水成分或微生物控制剂浓度可能取决于临时的和季节变化。变化可能对水质会产生不利影响，并且只能用广泛抽样法测取。此外，车间现场水的质量，由于配水系统污染潜在问题或者微生物控制剂损失，不可能等于城市处理设施的水质量。采用车间试验补充的城市用水试验（如适用的 话）法或者广泛试验供水质量，即可获得建议的供水质量文件。供水一般污染物包括：粒状物：淤泥、灰尘、花粉、管锈、铁和硅、不溶解矿物和有机物无机物：钙/镁盐、含有阴离子的重金属（铁、铝和硅）有机物：植物腐烂自然产生的副产品，即：腐殖和雷酸以及诸如杀虫剂和

60、汽车污染（油）“人 造”有机物。细菌：细菌污染和副产品、内毒素以及致热质试验建议包括：供水符合饮用水质量的文件。这可根据当地可能补充的由市政当局所作的试验或中间试验的结果。中间试验的频次将受市政当局可靠性、监控可变物重要性和公司宗旨的影响。预处理系统起动时对微生物控制剂含量监测。氯含量受 PH 影响。一般认为氯含量为 0.2至 1.0ppm，这足以控制微生物生长，并且一般对预处理设备或性能影响微不足道。供水中对已知的或怀疑的现有污物进行专门试验。这将决定从市政当局取得的资料是否充 分；例如：农业地区从农场逸流的表面水源供杀虫剂的供水可以是季节性的。44 预处理出水：进入最后处理的进水质量预处理