血药浓度的扩散模型

1、-. z. . - .可修编 .A班第1次队长名：孔令琪数科院数学2班队员名：李锦数科院数学2班队员名：陈蕾数科院数学2班-. z.药物在体内的分布与排除的一室建模与分析摘要本文通过讨论了在快速静脉注射、恒速静脉滴注持续时间为和口服或肌肉注射三种不同给药方案下，药物在体内的动态流程与药理反响的定量关系，运用微分方程的思想，建立了一室模型，并用符号表示出了血药浓度变化的方程；运用常数变异法、分类讨论法、归纳法、递推等数学方法，以及MATLAB、几何画板,Mathtype等数学软件，求解出了模型，画出了血药浓度曲线的图形。本文建立的模型可以应用于新药研发和剂量确定，可以推广到二室模型甚至多室模型，

2、藉此设计出更加完善的给药方案。针对问题1，建立了一室模型只有中心室，并用符号表示出了一般情况下血药浓度变化的方程；分别分析了在快速静脉注射、恒速静脉滴注持续时间为和口服或肌肉注射3种不同给药方式下，模型满足的初始条件；运用常数变异法，并结合初始条件，求解出了三种不同给药方式下中心室血药浓度变化方程的解；再利用MATLAB画出了血药浓度曲线的图形。针对问题2，基于问题1中求解出的快速静脉注射血药浓度方程，求出了从0时刻开场每相隔时间T中心室的血药浓度变化，在初始条件不断变化的情况下，由递推和归纳求解出了不同时间段的血药浓度方程并用MATLAB进展编程画出了曲线图；由确定出了稳态条件，在稳态条件下

3、，结合整个给药过程和血药浓度的控制*围，确定了屡次重复给药的时间间隔和固定剂量。另外，采取加大首次剂量给药的方式,设计出了给药方案。针对问题3，采用与问题2一样的求解思路，基于问题1中求解出的恒速静脉注射和口服(或肌肉注射)的屡次重复给药方式下中心室的血药浓度变化的方程，求出了从0时刻开场每相隔时间T中心室的血药浓度变化，在初始条件不断变化的情况下，分别由递推求解出了恒速静脉滴注和口服(或肌肉注射)的屡次重复给药方式下中心室的血药浓度变化的方程，并运用MATLAB进展编程，画出了曲线图。由t确定出了稳态条件，解决了在稳态条件下给药时间间隔T和每次给予固定剂量D的问题。关键词一室模型；血药浓度；

4、给药方式；稳态-. z.一问题重述药物动力学(pharmacokinetics)是一门研究药物在体内的药量随时间变化规律的科学。作为近20年来才获得迅速开展的药物新领域，它采用数学分析的手段来呈现药物在体内的动态变化过程。因此，这门学科有利于研究药物在体内吸收、分布和排除的动态过程与药理反响之间的定量关系，对于新药研发、剂量确定、给药方案设计等药理学和临床医学的研究和开展都具有重要的指导意义和实用价值。现在考虑在快速静脉注射、恒速静脉滴注持续时间为和口服或肌肉注射3种不同给药方式下，模型应满足的初始条件；根据条件求解出了三种不同给药方式下中心室血药浓度变化方程的解，再利用MATLAB画出了3种

5、不同给药方式下，血药浓度曲线的图形；按固定时间间隔，每次给予固定剂量的屡次重复给药方式，来研究3种不同给药方式下，中心室血药浓度变化的动态过程，并运用MATLAB进展编程，画出了曲线图确定出稳态条件，解决了在稳态条件下给药时间间隔T和每次给予固定剂量D的问题。经过初步分析，首先需要建立房室模型(partment Model)，并藉此求解出在快速静脉注射、恒速静脉滴注持续时间为和口服或肌肉注射3种不同给药方式下，人体内血药浓度大小的变化规律。为了维持药品的疗效和保证机体的平安,要求血药浓度控制在最正确*围内。现考虑以下三个问题：问题1：建立一室模型(只有中心室),分别考虑在快速静脉注射、恒速静脉

6、滴注(持续时间为)和口服或肌肉注射这三种不同给药方式下，中心室的血药浓度变化方程，根据方程画出血药浓度曲线的图形。问题2，考虑在问题1的根底上，添加快速静脉注射的屡次重复给药方式这一条件后，中心室血药浓度的变化，求出变化后的血药浓度方程并作出图像。根据血药浓度控制的最正确*围，确定出屡次重复给药的时间间隔和固定剂量。另外，采取加大首次剂量给药的方式，设计出给药方案。问题3，考虑在问题1的根底上，添加恒速静脉滴注和口服(或肌肉注射)的屡次重复给药方式这一条件后，人体血药浓度的变化，求出变化后的血药浓度方程并作图。选择其中一种方式，讨论在血药浓度控制*围内，屡次重复给药的时间间隔和固定剂量。-.

7、z.二问题分析针对问题一，具体实施步骤如下：-. z.针对问题二，具体实施步骤如下：-. z.针对问题三，具体实施步骤如下：三模型假设药物进入机体后全部进入中心室；中心室在整个给药过程中容积不变；中心室向体外的排除速率与血药浓度成正比；忽略中心室与其他房室的药物转移，以及中心室对药物的吸收；假定快速静脉注射注射瞬间药物全部进入中心室。-. z.四符号表示给药速率中心室的药量吸收室的药量血药浓度容积任意常数任意常数药物剂量排除速率系数恒速静脉滴注的速率药物由吸收室进入中心室的转移速率系数时刻恒速静脉滴注持续时间屡次重复给药时间间隔血药浓度被控制*围内的最小值血药浓度被控制*围内的最大值重复给药次

8、数-. z.五模型建立与求解综合以上问题分析、根本假设以及符号表示，通过建立数学模型解决如下三个问题：5.1 三种给药方式血药浓度变化如图1所示，首先建立如下一室模型中心室中心室 给药给药排除排除图 SEQ 图 * ARABIC 1中心室示意图1与血药浓度，房室容积显然有关系式：2方程2代入方程1可得：3方程3是线性常系数非齐次微分方程，它的解由对应的齐次方程的通解和非齐次方程的特解组成。求解出它的解的形式为为它的特解:4为了求解出4，需要设定给药速率和初始条件，考察以下三种常见的给药方式:快速静脉注射经过分析可知，快速静脉注射瞬间药物全部进入中心室，给药速率为0，故初始条件为：5将条件5代入

9、方程4，可以求解出快速静脉注射给药方式下中心室的血药浓度方程。故快速静脉注射的血药浓度方程为：6根据方程6利用MATLAB画出血药浓度曲线图。血药浓度曲线如图2所示：图 SEQ 图 * ARABIC 2一次快速注射血药浓度图像5.1.2 恒速静脉滴注静脉滴注的速率恒定，滴注持续时间，分析可知当时，和初始条件如下：7将条件7代入方程4，运用常数变易法可求解出方程特解：8则时中心室的血药浓度方程：9当时，将代入9可求出初始条件：10将条件9代入方程4可求解出在时中心室的血药浓度方程：11故恒速静脉滴注的血药浓度方程为：12血药浓度曲线如图3所示：图 SEQ 图 * ARABIC 3恒速注射血药浓度

10、变化图5.1.3 口服或者肌肉注射这种给药方式相当于在药物输入中心室之前现有一个将药物吸收入血液的过程，其后再随着血液循环进入中心室。因此将这个过程简化为有一个吸收室。如图 4.为吸收室的药量，药物由吸收室进入中心室的转移速率系数为，于是满足中心室吸收室13中心室吸收室图 SEQ 图 * ARABIC 4药物经吸收室进入中心室其中是给药量，而药物进入中心室的速率为14将方程13的解代入14式得：15将方程15和条件代入4运用常数变易法可求解出方程3的解。故口服或肌肉注射的血药浓度方程为：血药浓度曲线如以下图5图 SEQ 图 * ARABIC 5一次口服或肌肉注射血药浓度图像5.2快速静脉注射的

11、屡次重复给药方式在问题1的求解结果下，进一步分析快速静脉注射的屡次重复给药方式下血药浓度变化和给药方案。血药浓度变化由问题1可知，在时间段内快速静脉注射时间的血药浓度为方程6。设屡次重复给药时间间隔T，则在未进展第二次注射的条件下，T时刻血药浓度为：第二次注射后，T时刻血药浓度为：16当时的血药浓度为：17根据17，在未进展第三次注射的条件下，时刻血药浓度：第三次注射后，时刻血药浓度为：18计算当时的血药浓度，代入初始条件为18。故当时的血药浓度为：19顺次递推，即：，2021如图6所示.假设在稳态下要求，只需解，当时，可以算出22根据6、17、19运用MATLAB可以画出快速静脉注射的屡次重

12、复给药方式下血药浓度变化曲线图。血药浓度变化如图6所示：图 SEQ 图 * ARABIC 6屡次重复快速静脉注射血药浓度变化不妨设在整个重复给药过程中，血药浓度都应控制在该*围，由图6分析可知：23整理方程组21可知：24假设给定和的值代入方程组25可确定出时间间隔和给药量给药方案根据稳态条件下方程20、21中血药浓度的极限分别赋值给为，化简求得给药剂量和时间间隔为：25故采取加大首次剂量给药的方式，给药方案是：首次给药剂量增至，给定、的值根据条件25来确定以后每一次重复给药的时间间隔和药物剂量。5.3恒速静脉滴注的屡次重复给药方式参考快速静脉注射重复给药方式解题思路，综合目前的各个条件，来进

13、展这一问的求解。考虑恒速静脉滴注的屡次重复给药方式的血药浓度变化以及恒速静脉滴注的给药方案。现讨论关于恒速静脉滴注的血药浓度变化和给药方案。5.3.1 恒速静脉滴注屡次重复的血药浓度变化由问题1知当时，在恒定速率滴注条件下，血药浓度为11。分析知，将代入方程11解出：26在第二次滴注时，血药浓度初始条件为26和，根据4可推出时，血药浓度变化为：27将代入27有：28故当时，初始条件为28和，根据4可推出血药浓度变化为：29代入29可表示出时的血药浓度30故时初始条件为30和。根据4可推出血药浓度变化为：31将代入31可表示出时刻血药浓度：32当时，血药浓度初始条件为32和。根据4可推出血药浓度

14、变化为：33将代入33表示出时刻血药浓度：34根据方程11、27、29、31、33所画血药浓度曲线如以下图7：图 SEQ 图 * ARABIC 7屡次重复恒定速率滴注血药浓度变化给药方案对于恒速静脉滴注，由26、28、30、32、34可递推表示出：3536在稳态条件下，当时，对方程35、36的右侧进展极限计算，极限值分别为，。不妨设血药浓度*围为，、分别取为稳态条件下方程35、36右侧的极限，可以表示出静脉滴注速率和给药时间间隔：37故给药方案是在给定滴注持续时间、排除速率系数以及血药浓度*围最小、最大值、的条件下，确定出给药时间间隔和滴注速率。5.4 仿真曲线以快速静脉注射为例t(h)0.2

15、50.511.5c(ug/ml)19.2118.1515.3614.10c为实际测量得到的不同时刻的血药浓度，将这些点在坐标图中标出，汇成散点图，与理论上得出的血药浓度曲线作比拟,如图8所示。图 SEQ 图 * ARABIC 8快速静脉注射仿真模拟由上图可知，两条曲线根本吻合，因此，所建模型对该问题适用。其他两种方式的仿真模拟与以上过程类似。六模型评价与推广优点：1.模型解题过程相对详细，便于理解；2.模型实用性强，便于应用和推广。缺点：1.模型假定中心室在给药过程中容积不变，使得模型的求解结果存在误差；2.模型忽略了中心室与其他房室的药物转移使得模型结果不够准确；应用与推广：一室模型可应用于

16、新药研发，剂量确定，给药方案设计等；为了得到更加完善的给药方案，可以将该模型推广到二室模型甚至多室模型。二室和多室模型的求解较为复杂，需要建立微分方程组，也因此可以得到更为准确结果。参考文献【1】姜启源,数学模型第三版M,：高等教育，1998。【2】姜启源,数学模型第四版M,：高等教育。【3】卓金武，李必文，秦健等，MATLAB在数学建模中的应用第2版M,：航空航天，2014.9。附录 %1曲线拟合程序 t=0.25 0.5 1 1.5 2 3 4 6 8; c=19.21 18.15 15.36 14.10 12.89 9.32 7.45 5.24 3.01; y=log(c); a=pol

17、yfit(t,y,1)a = -0.2347 2.9943 k=-a(1)k = 0.2347 v=e*p(log(300000)-a(2)v = 1.5022e+004 z=polyval(a,t); plot(t,c,k+,t,c,:,t,e*p(a(1)*t+a(2),r) *label(时间t) ylabel(血药浓度c(t) legend(散点图) %2一次快速注射程序 t=0:0.01:50; c=300000./(1.5022e+04).*e*p(0.2347.*t); plot(t,c) *label(时间t) ylabel(血药浓度c(t) legend(一次快速注射血药浓度

18、图像) %3一次恒速注射程序 edit t=0:0.1:30; for i=1:length(t)c(i)=fun1(t(i);end plot(t,c) *label(时间t) ylabel(血药浓度c(t) legend(恒速注射血药浓度变化图) function c=fun1(t)if 0=t&t=2 c=(1/(0.2347.*15022).*(e*p(-0.2347.*t);end clear %4一次口服或肌肉注射程序 t=0:0.1:24; c=300000*1./(15022*(1-0.2307).*(e*p(-0.2347.*t)-e*p(-1.*t); plot(t,c)

19、*label(时间t) ylabel(血药浓度) legend(一次口服或肌肉注射血药浓度变化图像) %5屡次快速注射血药浓度变化clear *1=linspace(0,2,200); *2=linspace(2,4,200); y1=300000/15022.*(e*p(-0.2347.*1)+e*p(-0.2347.*(*1-2);y2=300000/15022.*(e*p(-0.2347.*1)+e*p(-0.2347*(*2-2)+e*p(-0.2347*(*2-4); plot(*1,y1,*2,y2) *label(时间t) ylabel(血药浓度c(t)%6屡次恒速注射血药浓度变化 clear *1=0:0.01:10; *2=10:0.01:20; *3=20:0.01:30; *4=30:0.01:40; y1=0.31*(1-e*p(-0.21.*1); y2=0.32*(e*p(0.21*(10-*2)*(1-e*p(-0.21*10); y3=0.32*(1-e*p(-0.21.*(*3-20)+0.32*e*p(0.21.*(10-*3)*(1-e*