再谈胺碘酮两面性课件

1、是仙是魔 治病致病由你定 再谈胺碘酮承德市中心医院 承德市120急救中心 程瑞年 Email：一、概述胺碘酮应用简史胺碘酮系碘化苯并呋喃衍生物，最初用于治疗心绞痛，70年代初被发现有抗心律失常作用。早期应用剂量较大，常出现严重的毒副作用，限制了胺碘酮的应用。直至90年代心律失常抑制试验（CAST）I和II对Ic类抗心律失常药物（如氟卡尼、莫雷西嗪）的疗效提出质疑，方有机会重新评价胺碘酮的应用价值。相继开展的一系列对房性或室性心律失常以及合并器质性心脏病、心功能不全和冠脉缺血患者应用胺碘酮的临床试验，逐步肯定了其价值。二、电生理作用多种电生理作用，广泛抗心律失常胺碘酮是以III类抗心律失常作用为

2、主的心脏多离子通道阻滞剂，兼具I、II、IV类抗心律失常药物的电生理作用。胺碘酮的多种电生理作用使其成为广谱且有效的抗心律失常药物，在临床中应用广泛，其针对的心律失常类型包括房性心律失常和室性心律失常，尤其适用于器质性心脏病、急性冠脉综合征（ACS）和心功能不全并发心律失常者。沧海横流，方显英雄本色胺碘酮做为抗心律失常药物的30年应用中，久盛不衰，而且显赫地位持续上升。在欧美国家，胺碘酮占抗心律失常药物处方量的1/3，在拉丁美洲国家高达70%，成为当下心律失常药物治疗的基石与中流砥柱。现已公认，胺碘酮是治疗各种房性与室性心律失常的强效药物，还是其他药物疗效不尽人意或无效时备用的二线药物，成为心

3、律失常药物治疗的强大后盾。在往日辉煌的基础上，新近发现胺碘酮能产生明显的复极后不应期，同时不显著减慢传导，这两大特点的组合形成其强大抗心律失常作用的核心机制，使之成为抗房颤、抗室颤的新型抗颤药物。四、久盛不衰，自有内在玄妙胺碘酮兼有扩冠（扩张冠状动脉）、扩管（扩张血管）、抗心律失常的三重作用，因而广泛应用于冠心病、高血压、心力衰竭、心律失常等疾病的心律调控。 胺碘酮能治疗各型冠心病伴有的心律失常；应用剂量达5mg/kg时，可降低动脉压和体循环阻力，借此治疗高血压合并的心律失常。 胺碘酮对98%心衰患者有增加心输出量的净效应，是心衰伴心律失常患者重要的治疗药物；胺碘酮还兼有类甲减作用，最终成为名

4、副其实的强效抗心律失常药物。三大临床优势 多重心血管作用胺碘酮在心肌细胞离子通道水平有着多重作用，而且程度各有不同。胺碘酮对钾通道有混合性阻滞作用，对钠通道的阻滞作用尚属轻度，同时兼有相对较弱的钙通道阻滞作用，对受体阻滞剂的作用也相对较弱，故停药时不产生反跳现象。胺碘酮对整体心脏的电生理作用可归为负性频率、负性传导、及负性不应期作用。广泛的离子通道及电生理作用是胺碘酮成为辉煌30年而不衰退的常胜将军。多重离子通道及心电生理作用五、治疗机制在各种室性心动过速的治疗中，除血流动力学急剧恶化须立即电转复治疗以及伴有长QT综合征这两种特殊情况外，其他室速都可以是胺碘酮治疗的适应症。室颤甚至顽固性室颤（

5、3次电转复不成功者）也是胺碘酮治疗的适应证，对于血流动力学不稳定的室速、室颤，胺碘酮治疗有效率高达78%。梅开二度，治疗机制纷争室性心律失常占花魁过去认为胺碘酮强效作用源于延长有效不应期、增加动作电位时程、减慢心肌细胞间传导、降低异位节律点的自律性、减少早后及迟后除极进而减少触发等多种心电生理作用。最新研究表明，胺碘酮的高效作用与产生复极后不应期以及同时不显著减慢传导的独特作用有关。梅开二度，治疗机制纷争主导机制尚存纷争胺碘酮产生复极后不应期机制：胺碘酮阻滞心肌细胞失活钠通道的 再激活，使复极结束时钠通道仍处于失活状态，心肌组织处于不应 期中。换言之，胺碘酮能使心肌组织 复极时间延长，但对不应

6、期的 延长程度比对复极时间的延长高 出15%，进而形成复极后不应期。 (图2）独特机制，引领抗颤新药目前认为，最理想的抗房颤、抗室颤的抗颤新药应当能产生明显的复极后不应期，同时不引起传导的明显减慢两大特点。胺碘酮阻滞钠通道的作用轻，对心 肌细胞0相动作电位的幅度与速率 影响较小而使传导减慢不明显，故 胺碘酮有这两大特征。图3显示：房颤时传导速度无明显 减慢的微折波遇到药物延长后的 心肌不应期而停止独特机制，引领抗颤新药新近研究还表明，长期服用胺碘酮时还有一定的心房选择性，形成其治疗房颤长期有效的机制。雷诺嗪是近期发现的另一抗颤新秀，美国FDA在2006年1月批准其上市时治疗的适应证也曾是抗心绞

7、痛。雷诺嗪的心脏电生理作用特征与胺碘酮相似，有可能成为另一个有希望的新型抗颤药物。独特机制，引领抗颤新药六、胺碘酮用于房性心律失常的指南推荐房颤和房扑的治疗主要包括转复或维持窦性心律、控制心室率、抗栓治疗三方面。其中，胺碘酮的治疗靶点在前两方面。近几年的权威指南包括2006年ACC/AHA/ESC房颤指南、2010年ESC房颤治疗指南、2012年ESC房颤管理指南等。2006年ACC/AHA/ESC房颤指南在阵发性房颤药物复律中，胺碘酮为IIa类推荐。2010年ESC房颤治疗指南（二）控制室率：胺碘酮在室率控制中的地位保持不变，在急性室率控制中，是心衰或预激综合征合并房颤时室率控制的一线用药。

8、相对而言，静脉应用大剂量胺碘酮更有效，目标是将室率控制在80-100次/分。就长期室率控制而言，若其他方法无效或禁忌，口服胺碘酮可能有效（IIb类适应证，C级证据）。特殊人群：对血流动力学不稳定的急性心衰或低左室射血分数者的室率控制、严重心衰伴房颤者维持窦律、减慢ACS患者房颤的快速心室反应，胺碘酮均为一线首选药物。具有术后房颤高危风险者心脏手术前可预防性应用胺碘酮，肥厚型心肌病患者的节律控制也可选择胺碘酮，均为IIa类推荐。就新发房颤而言，选择药物复律时，显著器质性心脏病患者仍然首选静脉应用胺碘酮，中度患者可选择伊布利特，无器质性心脏病患者方可选用氟卡尼、伊布利特、普罗帕酮等。临床研究比较了

9、间断胺碘酮治疗和连续胺碘酮治疗，前者抗心律失常疗效明显弱于后者，可能是因为胺碘酮半衰期长而不适合短期治疗。 因此，证据提示心脏复律后短期抗心律失常药物不应作为常规治疗，且胺碘酮不能作为短期治疗药物，但可应用于药物所致不良事件高发患者或房颤复发不频繁的患者。2012年ESC房颤管理指南七、胺碘酮用于室性心律失常的指南推荐室速或室颤是院外死亡的主要原因，静脉胺碘酮在院外难治性心律失常中应用(ARREST)研究证实，静脉胺碘酮较安慰剂可显著提高院外难治性室性心律失常患者的入院生存率。鉴于此，2000年心肺复苏和心血管急救国际指南将胺碘酮作为IIb类推荐用于室颤或无脉性室速。随着欧洲心肌梗死后胺碘酮治

10、疗试验（EMIAT）证实胺碘酮显著降低心肌梗死后心功能不全患者心律失常死亡危险，2004年ACC/AHA发布的ST段抬高急性心肌梗死指南将应用胺碘酮作为电除颤无效的室颤或无脉室速的IIa类指征。心肺复苏（一）心肺复苏（二）2005年高级心脏复苏（ACLS)指南和2006年ACC/AHA/ESC室性心律失常治疗和心脏性猝死预防指南均推荐胺碘酮治疗室性心律失常，而不主张应用利多卡因等其他抗心律失常药物，胺碘酮逐步被推荐为一线用药。2010年AHA心肺复苏与急救指南、欧洲心肺复苏指南和AHA/ACCF预防院内尖端扭转型室速指南都对胺碘酮的应用给予了建议。血流动力学稳定的室速或未明确的宽QRS波心动过

11、速者若静脉应用抗心律失常药物，胺碘酮和索他洛尔同样作为II类推荐，但索他洛尔明确不能用于QT间期延长者。虽然胺碘酮的药物作用亦表现为QT间期延长，但不增加跨室壁复极离散度（TDR），还可以抑制晚钠电流，因此长期应用很少引起尖端扭转型室速，适用范围广。利多卡因只在胺碘酮不适用或无效时，或合并心肌缺血时作为次选药物，而且近年来由于其疗效及安全性问题，应用减少。此外，24小时自发室速或室颤2次以上的电风暴患者首选胺碘酮，胺碘酮联合受体阻滞剂是目前最有效的方法。其他室性心律失常八、病例分享主诉 男性，61岁，因“持续性胸痛1h”入住心脏重症监护室。诊治经过 经心电图及心肌酶学等检查证实为急性心肌梗死，

12、立即给予改善心肌缺血的扩冠、扩血管等药物治疗，并急诊进行PCI治疗。患者病情得到基本控制后，胸痛消失，但仍有频发室早、短阵室速等。室性心律失常反复发生使患者血流动力学不稳定，血压偏低。 解读失误病例 再论胺碘酮适应证诊治经过 为稳定病情，决定给予抗心律失常药物。此前患者已服用受体阻滞剂，效果不佳。文献建议，该情况可给予胺碘酮或利多卡因，故决定缓慢静脉推注胺碘酮150mg（2ug/kg）推注完毕后，患者突发室颤、阿斯综合征及意识丧失。解读失误病例 再论胺碘酮适应证诊治经过 立即给予200J电除颤治疗，使患者窦性心律恢复，室早、短阵室速随即消失。解读失误病例 再论胺碘酮适应证指南推荐可能也有失误？

13、解读失误病例讨论 2004年ACCF/AHA指南推荐，ST段抬高型心肌梗死伴室速、室颤时可 采用胺碘酮治疗；2005年欧洲心脏病学会发布的心衰合并室性心率 失常治疗指南主张，这种情况时仅适用胺碘酮；2006年AHA指南指 出，缺血性心肌病合并室性心律失常时首选胺碘酮。另外，根据 2006年AHA指南推荐的室速治疗程序，对单行性室速，不论心功能 正常还是异常，都推荐胺碘酮治疗。因此本例最终选择胺碘酮治疗 似乎毫无疑问。 本例患者电解质检查结果正常，临床经抗缺血治疗与冠脉血运重建 治疗后无心肌缺血加重。因此，给药后室速、室颤发生的唯一解释 是指南推荐的治疗意见仅对多数病例适合，但例外情况也可能存在

14、。精确掌握病情 切记张冠李戴解读失误病例讨论 本例患者无电解质紊乱、无心肌缺血加重，因此胺碘酮 给药后立即发生室速、室颤肯定与胺碘酮的应用直接有 关，但并不属于指南推荐的例外情况。 患者12导联心电图存在明显的QTc延长，其QTc已达 600ms，超过QTc延长（480ms）的诊断标准。但是否 存在患者原本QT间期不长，而静脉给予胺碘酮150mg治 疗，又经电转复造成心肌损伤，进而引起继发性长QT综 合征呢？精确掌握病情 切记张冠李戴解读失误病例讨论 本例图1，多导联同步记录的心电图可见单发室早，且室早代偿 期后的又一个室早诱发了多形性室速；窦性周期的QT间期基本正 常，但在室早代偿期后窦性周

15、期中，QT间期有明显延长。 而随后引发多形性室速的室早存在明显的R on T现象：该室早恰 好落在前一心动周期QRS波后的T波顶点，该落点距QRS起点为 400ms，而整个QT间期长560ms。 因此，本例急性冠脉综合征患者给予胺碘酮之前就已存在QT间期 有明显的慢频率依赖性，仅在心电图长RR间期后才显露这种情况， 易被忽略，漏诊。不能忽视获得性长QT综合征的客观存在专家总结吸取教训 不失误 练真功 一旦患者QTc间期480ms，长QT综合征的诊断就已成立。QTc间期 的延长提示患者心室肌细胞复极时间存在延长，很可能存在心室复 极离散度加大，形成发生室性恶性心律失常的基础。 长QT综合征存在原

16、发性和获得性两种。有多种原因能引起获得性长 QT综合征，临床最常见原因包括严重心动过缓、电解质紊乱（尤其 是低 钾）、应用抗心律失常药物以及心肌缺血等。 不能忽视获得性长QT综合征的客观存在专家总结吸取教训 不失误 练真功 本例患者虽然电解质正常，但存在室早后的长RR间期，其与心律缓慢 的意义完全相同。事实也证明，患者在长RR间期后确实存在QT间期延 长，同时患者还存在心肌缺血。本例患者推注胺碘酮前就存在获得性 长QT综合征。在患者病情严重而医生稍有疏忽时，该情况易被遗漏而 造成误诊、误治。 因此，临床医生须特别注意，凡室性心律失常患者经胺碘酮治疗，病 情未能有效控制，甚至病情有所加重时，要立

17、即核实患者是否存在获 得性QT间期延长，如果确属后者则立即停用胺碘酮。准确理解和掌握指南意见专家总结吸取教训 不失误 练真功 临床医学的各种指南都是多为有经验的专家，查阅大量文献，经充 分、全面讨论后，提出与总结的意见。因此，各指南融汇了大量专 家的集体智慧与意见，每位医生都应充分借鉴与遵循，对其根本的 理念的理解应力求准确、深入而不能误读滥用。 以本例患者为例，如果经管医生能全面正确掌握指南意见，并能及 时发现和确定患者存在获得性长QT综合征时，则能避免胺碘酮误用 进而能避免该例险情的发生。牢记适应证与禁忌症专家总结吸取教训 不失误 练真功 国内外胺碘酮30年应用经验证明，胺碘酮不仅作用广谱

18、， 而且作用持久、强效。其有两个广谱之称：一是指能广谱 治疗各种心律失常，换言之，几乎所有快速性室上性及室 性心律失常都适合该药治疗；二是指有各种心血管病伴心 律失常患者都能用其治疗。胺碘酮的双“广谱”特征是其他抗 心律失常药物难以相比的。牢记适应证与禁忌症专家总结吸取教训 不失误 练真功 胺碘酮的禁忌证包括： （1）过缓性心律失常：包括严重的心动过缓和房室阻滞； （2）伴有血压偏低，电解质紊乱（尤其低钾），肝功能障 碍，甲状腺功能异常等； （3）QTc间期明显延长； （4）妊娠、哺乳期女性禁忌或慎用； （5）有胺碘酮不良反应者； （6）血流动力学不稳定者，应首选电转复治疗； （7）同时应用其

19、他抗心律失常药物者，需注意发生同类药物 叠加的不良作用而要慎用。牢记适应证与禁忌症专家总结吸取教训 不失误 练真功 综上，除伴有上述禁忌或相对禁忌（慎用）的几种少数情况外，几乎 所有的室上性、室性快速心律失常都能应用胺碘酮治疗。但当患者心 律失常程度轻或不伴明显心血管病时，给予一般抗心律失常药物治疗 就可奏效，这时可先应用一般的抗心律失常药物治疗，此时胺碘酮可 作为备用的二线药物。九、是美女，亦妖魔？ 及时识别不良反应 安全应用胺碘酮继发性甲状腺功能障碍停药视情况而定主诉：男性，69岁。因“扩张型心肌病2年，反复晕厥1个月余”就诊诊治经过： 晕厥发作时动态心电图示持续性单行性室速，心率220次

20、/分。患者于1年前置入埋藏式心脏复律除颤器（ICD），同时服用胺碘酮、美托洛尔、血管紧张素转化酶抑制剂、洋地黄及利尿剂。 置入ICD后4个月，患者常规复查时，自述颜面浮肿伴乏力。甲状腺功能检查发现，FT3、FT4降低，TSH增高，提示存在甲状腺功能低下。遂停用胺碘酮，加大美托洛尔剂量（95mg/d），1个月后患者甲状腺功能恢复正常，但再发心悸、晕厥2次，并有电击感。ICD资料显示。两次室速发作后ICD及时识别并放电治疗。因患者血压减低，不能再增大美托洛尔剂量，故再次服用胺碘酮。 2月后患者再次出现甲状腺功能低下，但考虑到患者室性心律失常难以控制，遂给予左旋甲状腺素片（50ug/d）替代治疗，纠

21、正甲状腺功能低下。上述治疗至今未再发室速。病例摘要胺碘酮每片200mg，含碘75mg，该量超过人体每日生理摄入量的上百倍，并在代谢过程中产生大量游离碘。病例分析甲状腺功能减退病例分析 胺碘酮所致甲减与胺碘酮的每日剂量、累积量无关；与性别、甲状 腺抗体有关，男女患病率约为1:1.5,40%甲状腺微粒抗体和甲状腺 球蛋白抗体阳性。 甲减的临床症状不明显，主要依赖于血TSH升高和T4降低诊断。甲 减多发生在胺碘酮应用早期，很少在应用18个月后出现；病程可呈 暂时性或持续性，后者常见于有甲状腺基础疾病者。 患者出现甲减后可停用胺碘酮或选用口服甲状腺素替代治疗，取决 于甲减程度和治疗决心。许多难治性室性

22、心律失常患者不能停用胺 碘酮，如上述患者即存在难以控制的室速，此时常选用甲状腺素替 代疗法：起始用左旋甲状腺素片(12.5-50ug/d）每4-6周增加1次剂 量，直至T4值接近正常上限水平。甲状腺功能亢进病例分析 胺碘酮所致甲亢可使心律失常突然加重或出现新发的窦性心动过速 和房颤，需个体化治疗。 轻度甲亢患者及时停药可迅速好转；伴甲状腺基础疾病者停药后甲 亢可持续数月；重度甲亢患者或因致死性心律失常而无法停用胺碘 酮，需抗甲状腺治疗，可选用硫脲嘧啶类药物、高氯酸钾或二者联 合应用，但高氯酸钾不宜长期使用，必要时加用激素可改善甲状腺 炎症状态。经上述治疗仍不能控制甲亢且须使用胺碘酮者，可行甲

23、状腺次全切或全切。放射性碘治疗通常无效，反可诱发甲亢导致恶 性心律失常。 患者应用胺碘酮前，应监测甲状腺功能和甲状腺抗体，应用在6周 内检测甲状腺功能，以后每3个月复查一次。静脉应用胺碘酮时需密切监测肝功能主诉：女性，76岁。因“阵发性心悸2小时”就诊。既往史：陈旧性广泛前壁心肌梗死、心功能不全及2型糖尿病史。诊治经过： 心电图检查示室性心动过速，心率182次/min。静脉推注两次胺碘酮（150mg）后转复为窦性心律，但仍有频发室早，故予胺碘酮（2mg/min）维持静点，6h后减为1mg/min。24h后血液生化检查示丙氨酸转氨酶432U/L，天冬氨酸转氨酶367U/L。由于无肝病史，半年前查

24、体肝功能正常，故考虑为静脉胺碘酮造成的急性药物性肝损害。即刻停用胺碘酮，给予保肝治疗1周后，肝功能基本恢复正常。病例摘要文献报道，15-30%应用胺碘酮的患者可出现无症状性肝损害，可表现为急性和慢性肝损害。其发生机制可能与三方面相关。 （1）直接性肝损害：胺碘酮经肝脏代谢，实验发现，胺碘酮可抑制脂肪 酸在大鼠肝细胞线粒体内的氧化，导致肝细胞的微泡变性。 （2）助溶剂聚山梨醇酯80致肝损害：使肝细胞枯否细胞脱落，全小叶充 血；使肝细胞渗透性增加，转氨酶漏出；抑制CYP450的3A4途径， 从而抑制胺碘酮代谢，促肝内蓄积，导致肝细胞毒性。 （3）可能与患者自身免疫反应、心功能不全、低血压导致肝脏血液灌注 不良及合并用药有关。病例分析胺碘酮的肝损害与胺碘酮应用剂量、男性、酗酒史、病毒性肝炎、胆道疾病、心功能不全、遗传代谢性疾病及合并用药等相关。关于静脉应用胺碘酮到发生肝毒性的潜伏期，国外文献为12h至14d，常发生在24h内。其临床表现可有消化道症状及黄疸；病理检查可见肝小叶中心坏死，肝细胞桥接坏死。如不及时发现可出现爆发性肝坏死甚至死亡。病例分析临床静脉应用胺碘酮应注意四个方面。病例分析若发现急性肝损害，应及时停药并积极进行保肝治疗。本例患者胺碘酮静脉维持剂量偏大，伴心功能不全，并因冠心病长期服用他汀类药物、 受体阻滞剂、排钾利尿剂等，属于胺碘酮肝损害的易