维生素A合成工艺

1、维生素A合成工艺概况 9维生素A,也称视黄醇(retinol),分子式C20H30O,分子量286.44. 化学名称全反式3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己稀)-2,4,6,8-壬四稀-l-醇。956醇。956维生素A是一种黄色片状晶体或结晶性粉末，属脂溶性维生素，不溶于水和甘 油，能溶于醇、醚、烃、卤代烃等大多数有机溶剂。维生素A的合成工艺9虽然维生素A可从动物组织中提取，但资源分散，步 骤烦杂，成本高。商品维生索A都是化学合成产品。世界上维生素A的工业合成， 主要有Roche和BASF两条合成工艺路线。合成工艺Roche Cl4+C6 o1947年瑞士以O.Isler为首的

2、研究群体实现了维生素A醋酸酯的全合成，并 于1948年由Roche公司在全世界率先实现工业生产。Roche合成工艺以B-紫罗兰酮为起始原料，格氏(grignard)反应为特征，经 Darzens反应，格氏反应，选择加氢，羟基漠化，脱漠化氢，六步反应完成了维 生素A醋酸酯的合成。Roche合成工艺的优点是技术较成熟，收率稳定，各反应中间体的立体构形比 较清晰，不必使用很特殊的原料。缺陷是使用的原辅材料高达40余种，数量较 大。该技术路线是世界上维生素A厂商采用的主要合成方法。BASF C15+C5合成工艺 o Pommer等人上世纪50年代研究开发的维生素A合 成方法，为BASF技术路线奠定了基

3、础，后经数十余年的不断改进完善，BASF公 司1971年投入工业生产。典型特征是Witting反应。以B-紫罗兰酮为起始原料 和乙炔进行格氏反应生成乙炔-B-紫罗兰醇，选择加氢得到乙烯一B紫罗兰醇， 再经Witting反应之后，在醇钠催化下，与C5醛缩合生成维生素A醋酸酯。BAsF合成工艺明显的优点是反应步骤少，工艺路线短，收率高。但工艺中的 乙炔化，低温及无水等较高工艺技术要求仍不能避免，核心技术难点是Witting 反应。BASF公司对该合成工艺进行了较长时间的改进研究，成功的解决了氯苯、 金属钠、三氯化磷在甲苯中的反应，实现了高放热的Witting缩合瞬间完成。由 于三苯膦价格较高，Wi

4、tting反应后，副产的三苯氧膦通过与光气反应，生成二 氯三苯膦，再与赤磷反应，还原成三苯膦，成功的回收套用。BASF合成工艺主 要的缺陷是需使用剧毒的光气，对工艺和设备要求高，较难实现。.在C15+C5的合成工艺中，1992年Babler等人使用亚磷酸四乙酯与C15醛反 应，成功的合成了 C15醛磷酸酯。1994年田中光孝等人将其应用于维生素A醋 酸酯的合成，从而开发了利用Witting反应制备维生素A的新方法，可避免传统 BASF合成工艺使用价格高的三苯膦和剧毒的光气。是一条潜在工业应用前景、 值得深入研究的维生索A合成新工艺。Roche合成工艺进展我国维生素A的合成主要采用Roche合成

5、工艺路线，对Roche合成工艺的技术进步尤其值得关注。丁烯酮合成 当前丁烯酮工业合成主要采用Aldol缩合，丙酮和甲醛在碱催 化下，缩合生成丁酮醇，再经脱水得到丁烯酮。.常压下Aldol缩合制备丁烯酮，得率不高。文献报道加压下可获得较好的收率。 国外采用Mannich reaction合成丁烯酮，收率很高，丙酮和甲醛在二乙胺盐酸 盐存在下缩合。生成Mannich盐，经中和后，在减压下Mannich盐定量裂解为丁 烯酮和二乙基胺。CHaCOCH3 + H2CO 4-小NhLHCL CUgCOCHaCH?HCL云2却乂舟/ GW这条工艺受压力影响很大，在合适压力下，总收率可超过90%。比Aldol

6、缩合 工艺的收率成倍增加。缺陷是需使用干盐酸气体，必须解决加压下的设备腐蚀问 题。六碳醇合成 六碳醇是Roche合成工艺的关键中间体。乙炔和锂在低温下形 成乙炔锂，再和丁烯酮反应，生成六碳醇-(3)，再经硫酸转为得到六碳醇-(1)。硫酸催化稀丙基重排，生成顺式和反式六碳醇，顺式体在一定条件下会发生环 合生成2,3-二甲基吠喃，并大量放热。六碳醇受热也会发生快速聚合。由硫酸催化烯丙基转位反应动力学研究得知，以水为溶剂的转位速度是苯作为 溶剂的2-4倍，并与硫酸的浓度成正比。进行温度，溶剂种类，酸浓度等工艺条 件研究，难于完全消除反式体的生成，反式体的含量为1418%的范围。文献也 报道了采用强酸

7、型离子交换树脂作为烯丙基转位催化剂，可较大幅度提高得率， 并可消除酸性废水。Roche合成工艺的目标产物是全反式维生素A，只能以顺式 六碳醇为原料。反式六碳醇参与缩合反应，产物不是全反式维生。因此研究开 发六碳醇正、反式体的高效分离方法很重要。A素.由于丁烯酮在氨碱条件下，很容易自聚合，因此得率不高。国外曾进行了以乙 醚代替液氨作为溶剂合成六碳醇的研究，避开了碱性反应条件，可较大幅度提高 收率。许多文献披露了采用格氏反应制备六碳醇。氯甲烷制备格氏试剂后与乙炔反应 得到的乙炔氯化镁，再与丁烯酮进行格氏反应，得到六碳醇-(3)，经转位得到目 标产物。CH3MgCI +HC=CH.MjCI + h3

8、CCCH=CHa0-201C .0-201C .格氏法对六碳醇的传统合成工艺作了根本改变，具有反应时间短，不需深冷， 乙炔用量也少，不存在氨回收的问题，可望获得好的收率，是合成六碳醇很值得深入研究的新工艺。Darzens深入研究的新工艺。Darzens反应制备十四醛B -紫罗兰酮与氯乙酸甲酯在强碱存在和低温下发生Darzens缩合反应，生成缩水甘油酯，再经水解脱羧生成十四醛。Darzens反应制备十四醛当前存在最大问题是B-紫罗兰酮难于反应完全，残 存于产物当中，由于十四醛与D一紫罗兰酮沸点相差很小，依靠精馏难于分离。 B-紫罗兰酮带入下工序参与反应，影响了缩合物质量。1980年M.Rosen

9、berger 开发了一条可取代Darzens缩合的新工艺，可使B-紫罗兰酮反应完全，提高了 十四醛的收率和质量。M.Rosenberger最早是使用硫锚(CH3)3S+X-与B-紫罗兰 酮反应，生成环氧化物中间体，继而水解得到十四醛。并获得高收率。同时，在M.Rosenberger的研究中，显示了 Me3S+X-的X-对反应的收率和反应 条件影响很大。ME3S+1和Me3S+Br 一般在Nail催化的条件下，可有相当高的收 率，改用KOH或NaOH收率明显下降。而ME3S+CI可以在PTC条件下，在两相系 统中可以获得好的收率。但是Me3S+XCI的制备困难，需高压反应。经改进使用 (CH3)

10、SOSO2OCH3与B-紫罗兰酮反应，同样可以得到良好结果。双格氏反应制备缩合物 六碳醇和十四醛进行双格氏反应构成了维生素A的 主碳构架。镁、卤代乙烷以乙醚或THF为溶剂，形成卤镁乙烷格氏试剂后与六碳 醇进行格氏反应，生成的双卤镁六碳醇再与十四醛进行格氏反应，得到了缩合物。在双格氏反应中，关键是在无水条件下进行，当前国内外的维生素A厂商，对 双格氏反应工艺条件都能较好控制，也掌握了缩合物的精制方法。影响最大的是 两个中间体的质量，如果用于双格氏反应的十四醛和六碳醇含有B-紫罗兰酮和 反式六碳醇，将严重影响缩合物的收率和质量。炔键选择加氢o由双格氏反应得到的缩合物侧链上含一个炔键。Roche合成

11、工艺采用Lindlar 催化剂，选择加氢为稀键，Lindlar催化荆是Pd负载于CaCO3上并经部份毒化 的选择加氢催化剂，可避免侧链上的双键发生加氢反应。加氢选择性主要受催化剂性能和加氢工艺条影响。催化剂的活性组份是负载于 CaCO3上的钯，需由毒化剂毒化，才可有良好选择性。对于毒化剂的种类，已进 行深入的研究，以醋酸铅为主毒化剂效果最好，加入微量的Mn+，有助于提高 选择性。加氢的工艺条件研究表明分别以石油醚、环己烷、正己烷、苯、50%乙 醇和90%乙醇为溶剂进行加氢实验，结果以石油醚为溶剂的选择性最好。加氢温 度提高到35C以上，选择性下降。近年对于维生素A合成的选择加氢文献不多， 但对其它物质炔键的选择加氢研究很活跃，移植用于维生素A合成中缩合物的加 氢，效果不能确定。选择加氢之后，还有酰化、上脱漠三个反应步骤，都是对侧链的化学改造。国 内外都有较好的收率。结语 虽然维生素A在1948年由Roche率先实现了工业化生产，至今已达 60年，但对新的合成方法的研究，仍在不断持续进行当中。对C15+C5合成路线 的研究尤其活跃。Roche合成工艺相对较成熟，但对其中的一