流行病学第五章-病例对照研究课件

1、病例对照研究Case control study1、如何确认某暴露（E）和某疾病（D）之间是否存在 病因关系？如何设计？2、如何探索胃癌的病因或危险因素？如何设计？3、如何通过流行病学研究设计探索某基因多态性和 胃癌的关系？4、如何评价暴露（E）和疾病（D）之间的联系强度？讲课提纲病例对照研究的基本原理病例对照研究的实施病例对照研究的数据整理与分析病例对照研究中的偏倚及其控制病例对照研究的优缺点总结流行病学病因研究的一般思路描述（频度和分布 ）描述性研究积累分布数据探索流行因素或者根据已有的知识 形成假设逻辑推理（Mills 准则）检验假设 病例对照研究队列研究实验研究是否符合实际？ 因果推断

2、 结合各方面因素进行综合分析、推断 DiseaseExposureTimeEDCase control studyCohort study分析性研究 Analytic StudyED设计原理目标人群发病时序工作时序某病患者（病例）非患者（对照）可 比acbda/(a+c)b/(b+d)比 较暴露未暴露回忆暴露未暴露回忆1、分析性研究，属观察法2、回顾性研究3、时间顺序：从“果”“因”4、通常不能够确证因果关联特点 病例和对照不匹配 病例与对照匹配病例对照研究的设计类型匹配方式成组匹配：或称 频数匹配个体匹配： 配对配比 匹配目的提高研究效率控制混杂因素注意事项匹配过头（overmatching

3、）病例与对照不匹配病例组对照组目标人群患病人群未患病人群样本人群病例与对照匹配：频数匹配某些特征5/102/103/10目标人群患病人群未患病人群样本人群病例与对照匹配：1:R匹配某些特征1:2, 1:3 1:R目标人群患病人群未患病人群样本人群病例与对照匹配的因素混杂因素 （已知、可疑）复合因素：年龄 + 性别必须是混杂因素研究因素与疾病因果链中的中间变量只与可疑暴露有关而与疾病无关的因素不能匹配的因素匹配带来的问题增加工作难度（费用、时间）限制样本量匹配因素将无法再进行分析匹配过头 （overmatching）损害统计效率损害真实性损害费用效益把与结局变量关联性很强的独立变量作为匹配条件，

4、从而低估真实病因的作用，称为匹配过头 巢式病例对照研究（nested case control study） 病例-队列研究（case-cohort study ） 病例交叉设计（case-crossover design） 单纯病例研究（case only study or case series study） 病例-时间-对照设计（case-time-control design）病例对照研究的衍生类型研究实例Herbst AL, et al. NEJM 1971;284(16):787-881. Adenocarcinoma of the vagina: association of m

5、aternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women.年青女性阴道腺癌与母亲服妊娠期用己烯雌酚的关系ObjectivesTo determine the factors responsible for the unusual occurrence of a rare tumor (vaginal adenocarcinoma) among 8 young women born between 1946 and 1951. Methods For each of these 8 cases, 4 matched cont

6、rols (those who did not have vaginal adenocarcinoma) were selected by examination of the birth records of the hospitals in which each patient was born. Females born within five days and on the same type of service (ward or private) as the eight cases were identified. The mothers of all these women w

7、ere interviewed. 阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较Mothers of 7 of 8 cases had been given diethyl stilbestrol (estrogen) during pregnancy while none of the mothers (0 of 32) of controls had taken stilbestrol during pregnancy (P 0.00001). ResultsThis was one of the earliest landmark case control studies. 病例对照研究的实

8、施 复习文献，提出假设 明确研究目的，选择适宜的对照形式 病例和对照的来源和选择 获取研究因素信息 数据整理、分析和结果解释 根据研究目的广泛探索病因，可采用不匹配或频数匹配深入探索或验证病因假说，可应采用匹配形式 根据病例数量 少 匹配； 多 匹配 或 成组 匹配可使用较小的样本获得较高的检验效率 Pitman效率递增公式：选择适宜的对照形式病例的选择病例的要求疾病的规定诊断标准具体、明确采用国际通用或国内统一的诊断标准自订标准：宽严适度（假阳性、假阴性）其他特征规定性别、年龄等目的：控制外部研究因素，增强可比性保证措施医院、特定检查、复查 新发病例（incidence cases） 现患病

9、例（prevalence cases） 死亡病例（dead cases）病例的类型 最好是新发病例From hospitalsFrom populations or communities诊断正确、易获得；代表性差普查或抽样调查资料疾病监测资料疾病登记报告系统等代表性强；不易获得病例的来源对照的选择 病例对照研究设计中最困难、争议最多的方面。 设置对照组的目的：假定所研究疾病和暴露之间没有关系，提供病例组暴露比例的估计值。 对照的基本要求：被选为对照的个体，不仅要求其不患某病，而且要求其暴露某个研究因素的可能性和病例相似。 原则2、对照一定是未患所研究的疾病，如有可能，应尽 可能排除亚临床或处

10、于潜伏期的疾病。3、对照可为不健康者，但所患疾病病因不应与所研 究疾病的病因相同。4、注意研究因素以外其他因素的均衡性。5、无应答者事先要有统一合理的更换办法，慎重处理。1、对照最好是全人群的一个无偏样本；或者是产生病 例的源人群（source population）中全体未患该病者 的一个随机样本。 来源社区人群中的非病例或健康人群。社会团体人群中的非该病病例或健康人。同一或多个医疗机构中诊断的其他病例。病例邻居或同一社区、住宅区内健康人或非该病病人。病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事等。1 材料与方法1.1 对象选取“江苏省社区人群糖尿病流行特征的研究”中新确诊的2 型糖尿病247例为病例

11、组;在与病例同地区(同城区、同乡村) 、同民族、同性别、年龄相差5 岁以内(95 %为同年龄,少数相差25 岁) ,此次调查血糖水平正常的人群中随机抽取,按12 的要求,共计494 人为对照组。2 结果与分析2.1 病例组与对照组计量资料的比较病例组和对照组平均年龄分别为53.7612.48、53.8112.57岁,两者差异无显著性意义(t =0.05, P = 0.957) ;病例组收缩压、舒张压、BMI、WHR 和2 小时血糖值均显著高于对照组。材料和方法一、病例的选择: 选择宜兴市人民医院门诊诊断的111例胆石病病人作为病例组,其中男性43 例、女性68 例,全部病例经B 超诊断; 其中

12、经手术治疗的31 例均被病理确诊。二、对照的选择: 按11 配对原则,在同一医院门诊选择同性别、年龄相差不超过2岁、经B 超检查排除胆石病者作为对照组。样本含量的估计1、人群中暴露者的比例。如人群中吸烟的比例 比例 样本量2、假定暴露造成的相对危险度（RR）。可通过既往研 究或查阅文献获得 RR 样本量3、要求的显著性水平，即第一类错误 样本量4、要求的把握度，即1- 1- 样本量决定因素Frequency matching design0.05，Z1.96 0.10, Z1.28p0Expected frequency of exposure in control groupq0=1p0 p

13、1Expected frequency of exposure in case groupNcase Ncontrol Ncase : Ncontrol =1 : cNcase Ncontrol P015% 0.05 0.20OR2.5Individual matching design （1：1 ）获取研究因素信息 研究的因素 其它可疑的因素 可能的混杂因素等回顾性调查怎么调查？调查哪些内容？Ascertainment of Exposure Personal interviews Existing records Physical measurements and lab testsExp

14、osure Yes / No Intensity Length of exposure QuestionnaireVariables Used in Study of Smoking and Lung Cancer 胆石病的临床流行病学系列研究一、资料的整理 1、原始资料的重新核查 2、资料的分组、归纳，或者编码、输入计算机 二、数据的统计学分析 1、描述性统计 1）描述研究对象的一般特征 2）均衡性检验 2、关联性的统计推断 病例对照研究的数据整理与分析关联性的统计推断步骤（1）将资料整理成表格形式。（2）病例和对照组暴露比例差异的显著性检验。 即回答E和D是否有联系？（3）估计暴露因素和疾

15、病之间的联系强度。（4）结果解释 可能存在哪些偏倚？得出什么结论？资料整理表格病例组暴露比例：对照组暴露比例：显著性检验：2检验关联强度？不匹配或成组匹配的资料分析显著性检验A case control study on the relationship between smoking and lung cancer 关联强度的概念及计算 相对危险度（relative risk，RR）：率比、危险比 比值比（odds ratio, OR）：比数比，交叉乘积比 概念：暴露组某病发病率（或死亡率）与非暴露组该病 发病率（或死亡率）之比。是反映暴露因素和疾 病关联强度的一个指标。公式： 意义：RR说

16、明暴露组发病（死亡）的危险性是非暴露组 的多少倍。相对危险度（relative risk，RR）相对危险度判断标准 Odds ratio, OR 比值比、比数比，交叉乘积比定义 病例组的暴露比值和对照组的暴露比值之比，可用来估计暴露和疾病之间的关联强度。 Probability that an event will happenOdds= Probability that the even will not happen Probability that an event will happenOdds= 1 - (Probability that the event will happen)

17、 公式推导 Cases ControlsExposedabNot exposedcdTotal a + c b + dOdds of exposure among cases =Probability to be exposed among casesProbability to be unexposed among cases a / (a+c)Odds Ecases =- = a / c c / (a+c)Odds of exposure among controls =Probability to be exposed among controlsProbability to be un

18、exposed among controls b/ (b+d)Odds Econtrols = - = b / d d/ (b+d)通过比较病例组和对照组的暴露比值，测量暴露和疾病之间的关联强度。由于病例对照研究无法得知危险人群的大小，也即无法获得发病率资料，故无法计算相对危险度（RR），只能通过OR估计关联强度。 对于罕见病（发病率 5%）来说，通过OR可以很好估计RR。理解当疾病率小于5%时，OR是RR的极好近似值。当疾病率小于5%时，OR是RR的极好近似值。A case control study on the relationship between smoking and lung

19、cancer 95% confidence interval of OR： Miettinen95% confidence interval of OR： Woolf解读：OR值及其95%可信区间（CI）1.00OROR1OR2OR4OR30江苏省社区人群2型糖尿病危险因素的流行病学研究糖尿病家族史不匹配或成组匹配分层数据资料的分析ExposureOutcomeConfounding variableassociationassociationConfoundingThe tabulation of the i th stratumThe relationship between alcoho

20、l drinking and esophagus cancerSmoking (1) Non-smoking (2) =5.55 叉生分析的应用把饮酒与吸烟情况组成四种状态 如何分析吸烟和饮酒这两个因素在食管癌发生中的单独作用和相互作用大小？问题:饮酒吸烟病例对照比值比（OR）无无9()257()1.00无有201384.13有无6919110.31有有10219015.33分级暴露资料的分析（1）将资料整理成列联表（2）各分级的2 检验（3）计算各分级的OR值（4）趋势性2检验剂量反应关系男性每日吸烟的支数与肺癌的关系1：1配对资料的分析 Dead donkey eating and foo

21、d poisoning df=1，P0.01 选择偏倚 selection bias入院率偏倚现患病例-新发病例偏倚检出征候偏倚时间效应偏倚信息偏倚 information bias回忆偏倚调查偏倚混杂偏倚 confounding bias病例对照研究中的偏倚及其控制选择偏倚 selection bias入院率偏倚 admission rate bias，Berksons biasabcd病例组 对照组暴露无暴露研究样本目标人群abcd病例组 对照组暴露无暴露病例组与对照组(其他疾病的患者)入院率不同解决办法：不同类型的多家医院。现患病例-新发病例偏倚 prevalence-incidence

22、 bias， Neyman biasabcd病例组 对照组暴露无暴露abcd病例组 对照组暴露无暴露研究样本目标人群入选的为现患或存活病例不包括死亡病例、病程短的病例解决办法：新发病例检出征候偏倚 detection signal bias，unmasking biasabcd病例组 对照组暴露无暴露研究样本abcd病例组 对照组暴露无暴露目标人群解决办法：早中晚期病例暴露者较不暴露者更易因某些症状较早较频就医检查，提高了早期病例检出率如果入选者中早期病例较多的话，则暴露比例必然被虚假的时间效应偏倚 time effect biasabcd病例组 对照组暴露无暴露abcd病例组 对照组暴露无暴

23、露研究样本解决办法：提高检测早期病例的灵敏度目标人群某些个体尚处于早期病变阶段、缺乏适当的检测手段，因此易被视为无病个体入选病例组的个体中较多的为已进入临床疾病阶段、能够被检测出来的个体信息偏倚 information bias回忆偏倚 recall bias事件发生的时间间隔事件的重要性被调查者的构成询问的技术abcd病例组 对照组暴露无暴露研究样本 解决办法：选择不易为人们忘记的重要指标做调查，并重视问卷的提问方式和调查技术调查偏倚 investigation bias调查对象调查员仪器 解决办法：尽量采用客观指征，选择合适的人选参加调查，认真做好培训和质量控制，检查条件和时间等尽量一致，

24、使用的检查仪器应精良和要校准。 混杂偏倚 confounding bias概念：既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素（extraneous factor）的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系，叫混杂偏倚（confounding bias），该外来因素叫混杂因素（confounding factor 或 confounder）。措施：限制、匹配、分层分析、多因素分析残余混杂（residual confounding） 指在分析中由尚未被考虑的因素或变量引起的混杂，这些混杂因素可以直接观察到，亦可能无法观察到，后者则称潜伏性残余混杂因子。1、特别适用于罕见病的研究2

25、、省力、省钱、省时间，易于组织实施3、同时调查多个暴露因素与疾病的关系4、不仅用于病因探讨，而且可广泛用于其他方面病例对照研究的优点及其局限性优点1、不适于研究人群暴露比例很低的因素2、选择研究对象时，难以避免选择性偏倚3、暴露和疾病的时间先后常难以判断4、获取既往信息时，难以避免信息偏倚5、不能计算发病率和相对危险度6、通常不能够确证因果关联局限性总 结病例对照研究就是“病例”、“对照”研究。试题分析1. 病例对照研究2. 匹配3. 匹配过度4. Berkson偏倚5. 奈曼偏倚6. 混杂因子一、名词解释二、选择题1. 某研究得出某因素与疾病的关系OR=1.1，95%的可信区间为0.71.5

26、，这意味着 A. 总体OR值95%的可能是错误的 B. 总体OR值在0.71.5的机会为95% C. 总体OR值说明该因素与疾病无关，而95%可信区间说明有联系 D. 存在偏倚的可能性为95% E. OR值正负联系均存在2. 一项病例对照研究，500名病例中有暴露史者400例，而500名对照中有暴露史者100例，有暴露史者的发病率 A. 80% B. 40% C. 20% D. 100% E. 无法计算3. 在有500名病例与500名对照的配对病例对照研究中，有400名病例和100名对照有暴露史，OR值应为 A. 18 B. 16 C. 20 D.10 E. 无法计算4. 在设计配对的病例对照

27、研究时，确定配对条件的主要原则是 A. 对所研究疾病有影响的项目均应列为配对条件 B. 对所研究疾病有较大直接影响的项目均应列为配对条件 C. 对所研究疾病有较大直接影响但并非研究的项目应列为配对条件 D. 对所研究疾病有较大影响的项目不应列为配对条件 E. 以上均不是5. 以医院为基础的病例对照研究，最常见的偏倚是 A.观察偏倚 B.信息偏倚 C.混杂偏倚 D.选择偏倚 E.错分偏倚6. 病例对照研究中，病例的选择最好是 A.新发病例 B.现患病例 C.死亡病例 D.现患病例和死亡病例 E.新病例和死亡病例7. 就大多数病例对照研究而言，它们不具备下列哪个特点 A.耗资较少 B.可估计相对危

28、险度 C.可计算发病率 D.可以选择没有疾病的人作对照 E.估计暴露史时可能出现偏倚三、问答题1. 病例对照研究的优点和局限性。2. 某医师探讨精神分裂症与遗传的关系，获得下列资料：精神分裂症患者有家族史、对照无家族史为32对；精神分裂症患者无家族史、对照有家族史为9对； 精神分裂症患者和对照皆有家族史为13对； 精神分裂症患者和对照皆无家族史为18对。 请回答： A.该研究属何种类型的研究。 B.列出该项资料的分析模式。 C. 进行显著性检验。 D. 计算比值比（OR）。 E. 对该研究结果加以解释。3.某医院用病例对照研究探讨近期口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）的联系，病例为该院25-

29、49岁患心肌梗塞的妇女，对照为该地25-49岁女性的随机样本。两组均访问收集三个月前口服避孕药的资料。结果如下：口服避孕药服未服心肌梗塞302002301740对照1401600 170 18001970A.对该数据进行分析，确定OC和MI是否存在统计学关联。B.确定OC和MI之间的关联强度。C.该项研究可能存在哪些偏倚？如何控制？1、巢式病例对照研究（nested case control study）2、病例-队列研究（case-cohort study ）3、病例交叉设计（case-crossover design）4、单纯病例研究（case only study or case ser

30、ies study）5、病例-时间-对照设计（case-time-control design）病例对照研究的衍生类型巢式病例对照研究Nested case control study队列内病例对照研究 Case control study nested in a cohort概念是一种将队列研究和病例对照研究相结合的研究方法。先建队列，然后收集每个队列成员的详细暴露史，以及有关混杂因素资料，确认随访期间内发生的病例，再应用病例对照研究的设计思路进行研究分析。所研究的病例和对照均来自同一队列。实施方法1、确定某一人群作为研究队列2、收集队列内每个成员的相关信息和生物标本3、随访一段预定时间4、

31、确定随访期间内发生的所研究疾病的全部病例组成5、用危险集抽样为每个病例抽取一定数量对照构成对照组6、抽取已收集好的两组成员的相关信息和生物标本做必要 的检验7、做统计分析计算暴露率和OR8、获得研究结果并做出结论优点1、病例与对照的暴露资料均来自疾病或死亡未发生之前，故不存 在暴露与疾病的时序问题，也不存在回忆偏倚2、病例与对照的可比性好，相对于内对照3、较省力4、可提高统计效率，因队列成员的暴露率较一般成员高5、如探索研究多种疾病病因，可共用一组对照缺点时间依赖性 随访时间的延长 对照可能成为病例病例交叉设计Case-Crossover Design is a scientific way

32、to ask and answer the question that “Was the patient doing anything unusual just before the onset of the disease?”HazardControlEventExposureCase-Crossover DesignIm sosick.Did I do anythingunusual rightbefore the illnessin comparison tomy usualroutine?To answer this question, we need to do the compar

33、ison within the individual.IllnessControlperiodHazardperiodIt is a design that compares the exposure to a certain agent during the interval when the event does not occur (control period), to the exposure during the interval when the event occurs (hazard period).Case Crossover DesignIt is related to

34、prospective crossover design. “Crossover” means an experiment in which all subjects pass through both the treatment and placebo phases. Each individual serves as his or her own control.It is a matched case-control study but involves cases only and each individual serves as his/her own control.The da

35、ta from a case crossover design can also resemble cohort data if the control data are units of person-time.HazardControlEventExposureCase Crossover DesignHazardPeriodControlPeriodEventOnsetExposure ?Exposure ?How to Analyze Case Crossover Data?Since in the case crossover design we are comparing the

36、exposure in the hazard periodto the exposure in the control period, and the individual serves as his or her own control,the analysis will be very similar to that ofa match case-control study.HazardControlEventExposureAssuming the lengths of hazard period and control period are the same . Collect the

37、 data in the hazard period and control period. Assemble the data into a 22 table as we do in the match case-control study.Control PeriodHazard PeriodExposureNon-exposureExposureNon-exposurePatient Hazard Control1 Y Y2 N Y3 N N4 Y Y5 Y NExposureAnalysis of Case Crossover DesignControl PeriodHazard Pe

38、riodExposureNon-exposureExposureNon-exposureabcdOdds Ratio = b / cHazardControlEventExposure95% CI = (b/c-1.96SD, b/c+1.96 SD)ExampleAssociation of Cellular Phone Calls andMotor Vehicle Collisions(Redelmeier DA, et al. NEJM 1993;329:1677-83) Event: Motor vehicle collision Exposure: Cellular phone call Hazard period: 10 min before the crash Contr