慢粒治疗最新要点(专家讲座整理)

1、慢粒治疗最新要点（专家讲座整理）各位病友大家好， 本人在 3 月 17 日参加了一场关于慢粒疾病的公益讲座， 专家是浙大附一院的血液科主任金洁教授。 在访谈中金洁教授提到的关于慢粒的要点让我受益匪浅， 使我对慢粒治疗有了全面了解，我会把相关重点写出来，供大家参考。酪氨酸激酶抑制剂（TKI ）的出现，使慢粒成为了慢性病倒退 6、70 年，如果得了慢粒， 就几乎是被判了死刑，因为那时还没有治疗慢粒的有效13 年，由于副作用很大，现在已经不再使用。之后羟基脲出现，使得生存期往后顺延了一点，羟基脲现在大家还都在用，它压血象来的比较快，吃上几天就可能会开始下降，但是总体来讲，它不能够改善疾病的病程，从中

2、位数来看也就3 到 5 年就会进展到加速或急变期。再到后来， 出现干扰素或移植治疗，又使生存期延长了一些，但移植之后由于并发症的出现使患者的生活质量受到很大影响，因此骨髓移植已经不是慢粒治疗的首选方案。到了 97 年以后，酪氨酸激酶抑制剂出现，当时还没有作为首选药物，而是干扰素治疗无效或者是移植之后复发的时候再用，作为二线治疗。 之后研究显示： 酪氨酸激酶抑制剂治疗的病人长期的存活时间比移植还要好，现在首选的就是伊马替尼治疗，到了6 年、 8年现在已经到9 年， 90%的病人都生存了下来，酪氨酸激酶抑制剂（TKI ）的出现完全改变了慢粒的过程，美国时代周刊把酪氨酸激酶抑制剂作为封面报道，称之为

3、治疗癌症的“魔术子弹”这说明了在慢粒治疗中它起到很重要的作用。慢粒发病机制阐明和酪氨酸激酶抑制剂的应用已使慢粒成为预后最好的白血病类型，慢粒的中位生存期估计为20 年，甚至更长，慢粒治疗也逐渐转变为一种慢性病治疗，像高血压、糖尿病一样。目前TKI 是治疗慢粒的特效药物，患者越早接受TKI 治疗，疗效越好，临床研究表明TKI 治疗有可能使慢粒治愈。依从性欠佳、不耐受或耐药、换药不及时是一代TKI疗效不满意的三个原因目前慢粒的治疗目标 是：尽快达到完全细胞遗传学缓解2以及更深的分子学反应、提高生活质量及功能性治愈。虽然酪氨酸激酶抑制剂已经成为慢粒的一线治疗，但还是有部分患者使用一代酪氨酸激酶抑制剂

4、（伊马替尼，即格列卫）治疗疗效不满意，归纳起来主要原因有 3 点：依从性欠佳、不耐受或耐药、换药不及时。依从性 就是指患者是不是按照医生的指导按时按量服药和定期监测。持续和足够的剂量是酪氨酸激酶抑制剂最佳疗效的必要条件，慢粒治疗可能是终身的，患者的依从性至关重要。在一般情况下，对治疗依从性好可以使治疗效果不佳的风险降低26%，依从性良好的病人获得良好治疗效果的可能性是依从性差的病人的3 倍。慢粒患者该如何坚持定期监测，金洁教授给出了明确的时间建议：血液学反应监测：每周进行一次，直至确认达到稳定的完全血液学反应，随后每3 个1中位数：例如 51 个慢粒患者将生存年数按从高到低排序，第计算可避免极

5、端数据，代表着数据总体的中等情况。25 个患者的生存年数即为生存中位数，这样2完全细胞学缓解：无费城染色体阳性细胞。月进行一次，除非有特殊要求；细胞遗传学反应监测：每 3-6 个月进行一次， 直至确认达到完全细胞遗传学缓解之后仍应每 3-6 月监测一次，持续两年随后每12 个月进行一次；分子学反应监测：每 3 个月进行一次， 直到获得稳定主要分子学反应，随后应每 6 个月检测 1 次，若发现BCR-ABL升高，应当每1-3 月检测 1 次不耐受 是指服药以后有骨头疼、肌肉酸痛、白细胞下降很明显、乏力很明显、水肿等不良反应，不能坚持治疗，这与药物的副作用有关。研究显示： 6%的患者由于发生了不良

6、反应而中断了伊马替尼的治疗。伊马替尼治疗的不良反应的发生情况从研究数据来看主要是：60%的患者发生水肿；大于 50%的患者发生胃肠道的不良反应，如恶心、 腹泻、呕吐等； 大于 15%的患者发生了3/4 级血液学不良反应事件，如：中性粒细胞减少，血小板减少，贫血等。不耐受的病人应尽早换二代的酪氨酸激酶抑制剂，以达沙替尼为例：从伊马替尼不耐受到达沙替尼开始用药的3 个月以内有79.3%的病人可以获得主要的分子学的反应，反应比一代 TKI 要快很多。在3 到 6 个月的时间有81%的病人获得了分子学的反应。在18 个月以后换二代的话这个时候获益要小一点，所以由于一代TKI 治疗以后出现不耐受，早换药

7、获益要早一些、多一些。一代 TKI 耐药 原因比较复杂， 与基因突变和SRC家族激酶无效有关，二代 TKI 能抑制大多数伊马替尼耐药突变，达沙替尼抑制基因突变比尼洛替尼更多一些，效果也好一些。换药不及时 也是一代TKI 疗效不满意的主要原因之一，伊马替尼治疗失败时，首先要评估依从性、 考虑突变分析、 评价药物相互作用等调整治疗方案，此时可考虑换用二代TKI ，越早换，获益越多。判断伊马替尼治疗失败, 可参考以下指标:1.3 月：未达到完全血液学反应（CHR）2.6 月：未达到细胞遗传学反应（CyR）3.12 月：未获得部分细胞遗传学反应（PCyR）4.18 月：未获得完全细胞遗传学反应（CCy

8、R）治疗任何时期：血液学复发（ CHR丧失）丧失获得的细胞遗传学反应（ CCyR）出现 BCR-ABL激酶突变出现 Ph 染色体以外的其他克隆染色体异常IRIS 研究 7 年随访数据显示：接受伊马替尼治疗的患者中，18%的患者未获得完全细胞遗传学反应（ CCyR），17%获得 CCyR的患者失去曾经获得的反应，而且有14%维持 CCyR的患者无法获得主要分子学反应（MMR），总计约 50%的患者未达到治疗目标，该部分患者疾病进展的风险更高。 如果患者进展至加速 / 急变期， 则中位生存时间仅为 1-2年。研究结果表明，未达到治疗目标的患者存在疾病进展风险。伊马替尼疗效欠佳的比例是随着治疗时间不

9、断增加的，疗效欠佳则是意味着失败。现在治疗要求三个月分子学缓解在10%以下，如果在 10%以上长期生存期跟在10%以上的病人有明显的差别。 原来格列卫疗效欠佳时， 会增加格列卫的剂量，比如说原来400 毫克就增加到600 毫克，现在一般不主张加量，而是推荐换药。使用伊马替尼治疗时，早期分子学反应至关重要。许多研究证实：伊马替尼治疗3 个月， BCR-ABL分子学水平 10%的患者预后差，建议及时更换为二代TKI 治疗。 3 个月是重要的评估时间，对预测疗效非常重要，并可能是换药的重要节点。如何选择二代TKI 药物二代 TKI 的药物有两种达沙替尼（施达赛）和尼洛替尼（达希纳），具体选用哪个药物

10、要考虑疗效、安全性、作用机制、依从性、适应症等因素。疗效：比较长期无进展生存率一代 TKI 疗效不佳换用达沙替尼，48 个月无进展生存率达到63%；换用尼洛替尼，48个月无进展生存率达到57%，从数字来讲达沙替尼比尼洛替尼要好。达沙替尼有一个好处，就是有独特的分子结构，因此达沙替尼把BCR-ABL降低一半的时候所需要的达沙替尼的剂量只要1.8nM，药物效果比较强；而尼洛替尼是从伊马替尼母体结构改进来的，把BCR-ABL降低一半的剂量是20 个 nM。另外，达沙替尼有双重的作用，抑制了BCR-ABL的同时，也抑制了SRC家族激酶，尼洛替尼对SRC家族激酶不敏感，不能抑制SRC家族激酶。还有就是达

11、沙替尼可以透过血脑屏障，目前很多化疗药物都不能透过血脑屏障，血脑屏障像墙一样的，只有个别的药物能够透过，如果脑里有点白血病细胞，一段时间由两个变两个， 两个变四个， 到一定的程度就出现症状了，所以脑子的白血病很难处理。但是达沙替尼有一个好处就是能够透过血脑屏障，能够让脑子里面的白血病清除掉，这个是达沙替尼非常重要的作用。尼洛替尼能不能透过血脑屏障还没有数据，依从性：比较吃药是否方便尼洛替尼一天两次，因食物对血药浓度的影响，故需要饭前 2 个小时吃药，饭后 1 个小时吃药，隔的时间是 12 个小时，或者是一天吃三次隔八个小时，均匀的给药，吃药和吃饭要分开。但是达沙替尼跟你吃饭不吃饭没关系，一天一

12、次，服用比较方便简单。适应症：比较治疗范围达沙替尼在慢性期，加速期和急变期都可以使用，尼洛替尼只是用于慢性期和加速期。不良反应：发现不良反应的处理非常重要，这样也是提高我们的治疗效果，不良反应及时处理可以提高疗效同时提高生活质量。 尼洛替尼的不良反应的主要是血象、 全血细胞减少， 另外包括便秘、皮疹，恶心、后背痛、发热、肌肉痉挛，头痛、虚弱、搔痒、脱发、疲劳，胆红素增高，咳嗽、胃痛，频率大概是10%以上。对尼洛替尼来说肝功能一定要检查。达沙替尼的副作用也有消化道的反应，腹泻、疲劳、呕吐，另外达沙替尼还有水肿，但通过治疗可以缓解， 金洁教授介绍了达沙替尼水肿治疗的病例供大家参考：在达沙替尼的治疗

13、当中有一个水肿的病人， 他先吃格列卫， 格列卫没效果了， 就改成尼洛替尼， 尼洛替尼过一段时间又没效果了， 一查基因突变了， 就改成达沙替尼，治疗效果非常好，基因也正常了，染色体也正常了。但是病人出现水肿，在当地抽了一点胸水以后就好了， 有些人用点利尿剂也很好， 但是如果用达沙替尼出现呼吸困难一定要到医院来看。 不同的药物有不同的副作用， 要根据病人的情况来使用。总有一天你会渐渐明白，对自己笑的人不一定是真爱，对方表面的伪善是为博取信赖，暗里他可能会伺机将你伤害。总有一天你会渐渐明白，不是所有人都对你心门敞开，即使你用善良和真心对待，有的人依然会悄悄将你出卖。总有一天你会渐渐明白，哪怕你拿到了

14、幸福的号码牌，命运之神也不一定对你温柔相待，你的余生仍有可能会被忧伤覆盖。总有一天你会渐渐明白，人世间每个人都会有孽缘和无奈，有的人不值得你为他付出和慷慨，命中注定的灾祸你想躲也躲不开。总有一天你会渐渐明白，不管你在人群中出不出彩，不管你对生活认真抑或懈怠，该来的一切总是会因你而来。总有一天你会渐渐明白，人生总有预料不到的惊喜和意外，纵然你处在绝望的谷底和天台，转身就有可能看到晴天驱走阴霾。总有一天你会渐渐明白，无论人生之路宽畅还是狭窄，如果你能用勇敢和坦然对待，一切困难都不是前进的阻碍。天下总有地方是专属于你的舞台，你的江湖你才是真正的主宰，对于前尘和过往少问应不应该，无论何处你都要展现自己

15、的风采。别去管自己是不是栋梁人才，世上每个人都是特别的存在，无论你踏步于尘世内外，尽力和无悔才是对命运最好的交差。这段时间，被电视剧知否刷屏了。明兰和顾二叔幸福甜蜜的婚姻，让不少网友唏嘘羡慕，有人说，“这部剧简直就是现代婚姻的教科书。”剧中庶女出身，却高嫁侯府，被顾二叔万千宠爱的明兰，把一段很多人都不看好的婚姻，过成了最幸福的样子。细细思量，与她身上鲜明而独特的三种品质是分不开的。自信独立，不卑不亢明兰嫁入侯府后，面对侯府小秦氏等人的挑衅，毫不胆怯。从巧妙应对顾家长辈的发难，到立院别住、人前立威，明兰都能靠着她的聪慧和果敢，不卑不亢地处理。屡屡想出面维护明兰的顾廷烨，也被明兰的表现所惊喜到，连

16、小秦氏也只能兀自生气感叹，“我真是小看了这个庶女，能演会装，识字记账都不在话下”在大多数女人都靠婚姻才能实现自我价值的宋代，明兰一直就看得通透，这实在难能可贵。出阁前，她就对祖母说，“若为了在男人面前争一口饭吃，反倒把自己变成面目可憎的疯婆子，这一生多不划算”.结婚后，婢女问她，“若是侯爷心不在了该如何”?她坦然回答，“那我们便只有守住自己。”对她而言，爱情，有，则锦上添花，没有，也没有关系。只要守住自己，亦能守住自己生命中的一方晴空。这样的女人，不管经历什么，也既能与男人比肩同行，又能独自傲然绽放。去年很火的我的前半生里的罗子君，尽管以前的她穿金戴银，背名牌包，喷贵香水，过着养尊处优的生活，

17、看似很有品位，实际上却恰恰相反。她所拥有的东西都是因为“陈太太”这个身份得来的，所以一旦失去了这个身份后，她变得一无所有。后来她终于明白了这样的人生只是美丽的泡沫，浮华的表面，糟糠的内里。当她努力抛弃这种依附于人的生活后，成为独立的女性后，她的品位也渐渐浮现出来了，连职场精英贺涵都被吸引住了。正如亦舒在书里也写到的那样，“没有任何人会成为，你以为的今生今世的避风港”.幸福的婚姻，从来都不是谁攀缘了谁，不是谁滋养了谁，而是两个独立的个体，彼此独立，相互成就。理解宽容，不急不躁明兰的丈夫顾庭烨自幼失恃，深陷繁复驳杂的家事囹圄，他看似玩世不恭，不学无术，实则有勇有谋，重情重义。他自幼缺少母爱，受尽家

18、族的白眼和欺凌，内心渴望家庭的安定和温暖。顾廷烨建功立业后，外人只看重他的地位和富贵，而明兰，却明白他所有的艰辛和不易，她有礼有节地与小秦氏对抗，认真细致地看护经营着他用命搏来的家产，视如己出地教导蓉儿读书学习，支持顾廷烨去寻找流落在外的儿子昌儿，甚至大度地接受顾廷烨姑母送来的妾室，只为了能让夫君不被内室家务所烦扰，全心全力地拼事业。明兰深知，每个人都有缺点，都有过去，但人总要向前看。她善解人意，不急不躁，大度地包容了他被人所鄙夷嘲笑的过去，用心地护着他心中重要的人，给了他一个安宁温馨的家。这份理解和宽容，对深受家庭之苦的顾廷烨而言，极为可贵，因此，也让他对明兰的爱，更深了一层。黄磊和孙莉算得上是娱乐圈的模范夫妻，在一起二十多年未曾红过脸。黄磊曾说过，“我太太这样的女人，其实不罕见，应该属于普及型。但在我心中，却是只此一款，不退不换。”两人在相处的过程中也从不把爱当作理所当然，而是互相理解，互相体贴。婚后孙莉慢慢退出了演艺圈，