1.6 纳米药物细胞载体

1、Cell-rnedaiecldrugdehveryImminctfierapybRemotecanlralCeilhomingand图细-胞Cell-rnedaiecldrugdehveryImminctfierapybRemotecanlralCeilhomingand图细-胞1载体在生物医学中的主要应用纳米药物细胞载体随着药物载体研究的广泛开展和不断深入，人们逐渐发现机体内具有各种不同功能的细胞有着作为药物载体的一些必备的优良特性，如在血液中半衰期长、良好的生物相容性、安全无毒性、炎症部位的趋向性、可以调控免疫系统功能等独特优势。对于满足针对体内内源性物质和代谢物的运送、穿透各种生理屏障、

2、在血液与各组织间互相迁移、归巢以及迁移到特定的病理环境等特殊要求具有很大的潜力。针对不同的临床应用需求，选择不同的细胞和细胞结构作为药物载体，利用其一种或者多种特定功能，可以实现药物在体内递送过程中的长循环、靶向性、深层次进入病变组织等目的。以细胞为药物载体成为近几年纳米载体研究的热点问题。目前研究的细胞载体主要涉及红细胞、免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞）、干细胞、血小板、癌细胞、白细胞、内皮细胞等。而以诊疗为目的的利用细胞载体递送纳米药物的策略目前主要有两种：（1）将药物包裹到细胞内，（2）将药物固定于细胞膜表面。如酎KTIUlmB-NPfr*w而*的雎.hiahuiuftted

3、kMfl*SupefamsgiwMNFi嗝如酎KTIUlmB-NPfr*w而*的雎.hiahuiufttedkMfl*SupefamsgiwMNFi嗝Mvi醍ulltMtttttlIWMAllNRmhumHitjmaonoplugMbMagnetic批mItuMiTpsiwgm力mrinemet和旭gsjSiClNPiift口iw*bni国.1口UE图3.3将-药2物包载入细胞载体的药物递送方式*utKumi图3.3将-药2物包载入细胞载体的药物递送方式*utKumiga；QtifKUBpepora-H40*nlwflwb*rftrw,图3.3将-药3物与细胞相连接进行药物递送的方式在广泛纳米

4、材料的生物医药应用进程中有一类细胞膜涂层纳米技术发展非常迅速。细胞作为基本单位生物学有着广泛的生物学功能如与周围环境相互交流信息。有研究人员正在直接利用天然来源的细胞膜赋予纳米颗粒的生物功能，这一类新的仿生物纳米粒子结合了天然和人工合成的优势。目前，细胞膜包被在核心纳米颗粒上主要是通过物理挤压包封法，它是将药物包封聚合物形成纳米颗粒的核心，再利用孔径为2滤膜将细胞膜挤压在核心纳米颗粒表面上。通过先合成纳米颗粒核心再被一层天然细胞膜遮盖形成细胞膜包被纳米颗粒（如图）-细胞膜涂层是一种自上而下的合成纳米材料方法，它是用于设计具有高度复杂功能的纳米载体的有效途径。细胞膜包被纳米粒子模仿生物学功能，如

5、长血液循环、肿瘤靶向性和膜涂层作为扩散屏障可以减缓药物释放动力学。即gerSilicaPlatelethilsfMJdceldE褪mCi-llBLKtrlunnFroleinMariog瘤靶向性和膜涂层作为扩散屏障可以减缓药物释放动力学。即gerSilicaPlatelethilsfMJdceldE褪mCi-llBLKtrlunnFroleinMariog和QUCNanopjfti-clfledtabCelImembfana-coatednanoparin图3.3细-胞4膜包被的纳米颗粒，使用多种细胞类型来源的细胞膜覆盖纳米颗粒，每个细胞膜类型可利用独特的性质为纳米颗粒芯提供功能1红细胞红细胞

6、是血液中最为丰富的细胞，人类红细胞的寿命约为120天，在人体内可以运行，参与了许多非常重要的生命过程。红细胞在体内本身就是一种非常重要的运输载体，是氧气的主要运送者；而且红细胞表面存在各种独特的分子，具有保护作用。可以做为天然的长循环型纳米药物载体。红细胞可以被看作是血液中一个容量很大而且弹性很好的“旅行袋”。因此，早在30多年前，人们就对其载药性能进行了探索，时至今日，对红细胞载药的研究越来越多，被包载入红细胞内部的物质也越来越丰富，如、荧光分子、抗肿瘤药物、造影剂、胰岛素、治疗性的酶、抗血栓药物等，均取得了良好的效果。最近，一项由意大利科学家领导的利用红细胞包载地塞米松前药的临床试验正在进

7、行中，并取得了初步结果，在10个患有慢性阻塞性肺病的患者中，回输这种药物表现出良好的耐受性和临床疗效。用红细胞运载天冬酰胺酶可以治疗天冬酰胺缺陷型的白血病。另有报道表明非正常的红细胞也可作为药物载体，如对乏氧部位具有靶向作用的镰刀型红细胞，通过低渗方法包载钙黄绿素等染料后，发现其在缺氧型肿瘤部位可以大量蓄积。红细胞（）是生物体的长期循环天然载体。在人类中血液中生存寿命达到天，它被免疫细胞清除小。因此，红细胞膜是第一个选择用于细胞膜涂覆到纳米颗粒上的细胞膜。成为报道地第一个细胞膜包被纳米颗粒系统，这主要归因于红细胞收集的容易性并且缺乏细胞内细胞器，这使细胞膜收集和制备简单。是细胞涂覆负载阿霉素（

8、）的聚（乳酸）（）核心的纳米材料。当负载的与白血病细胞一起孵育时。与分子药物相比，药物更加能抑制肿瘤细胞生长。在治疗小鼠淋巴瘤模型中。与等效剂量的相比，药物显著抑制肿瘤生长和明显地提高小鼠的存活率。研究人员进一步发现纳米载体本身是安全的和药物没有显示任何骨髓抑制作用，而药物显著地减少免疫细胞亚群数量。等人证实膜在增强血液循环方面明显优于E在小鼠重复给药后，研究人员发现聚乙二醇化纳米颗粒的循环越来越短，然而膜涂层的循环时间不变。这是归因于化纳米颗粒在每次注射后，抗的和抗体都会形成，但是多次注射后却没有引起或抗体增加，这些研究表明膜涂层可以作为的替代品使用。2免疫细胞在炎症部位可以持续性表达某些特

9、定的趋化因子是维持炎症状态的一个基本病理条件。这些趋化因子对于所趋化的细胞具有较高的特异性。中性粒细胞是最早到达炎症部位的免疫细胞，单核细胞紧随其后被趋化至炎症部位，并分化成为巨噬细胞，活化后的巨噬细胞又是炎症因子和生长因子的主要来源，对上皮细胞、内皮细胞及间充质细胞的生长、分化、增殖及组织再生具有很重要的意义。随着炎症反应的持续发展，树突状细胞、淋巴细胞、淋巴细胞等陆续被招募和活化。目前研究中的药物载体主要是单核巨噬细胞，这类细胞对炎症部位具有很好的趋化性，肿瘤部位高表达的趋化因子可以将这些细胞迁移到肿瘤深部的低氧部位。有报道用单核细胞或者巨噬细胞作为药物载体可以成功的递送治疗用基因和药物。

10、在脑胶质瘤中，相关神经炎症趋化因子可以募集血液中的单核/巨噬细胞穿过血脑屏障到达脑部肿瘤位置，包载氧化铁纳米颗粒的巨噬细胞在经静脉注射后可以聚集在脑部肿瘤的边缘和内。而骨髓分化来源的巨噬细胞在体内可以穿过血脑屏障，在治疗帕金森病的药物递送中具有重要作用。将氧化铁和阿霉素脂质体同时导入巨噬细胞中并回输到小鼠体内，对于原发肿瘤和转移肿瘤均具有较好的成像和治疗效果。而中性粒细胞作为血液中含量高、招募速度快的成员，是作为造影剂载体的不二选择。如利用脂多糖刺激中性粒细胞摄取大量的超顺磁性氧化铁纳米颗粒可用于体内诊断。淋巴细胞，对于机体的免疫组织来说，细胞具有很强的趋化作用。有研究表明，利用体外制备的细胞

11、包载阿霉素的纳米颗粒，在体内具有良好的生物相容性，尽管在内有的细胞失去活性，但是小鼠血液每全身循环一次，所以载药的细胞有足够长的时间可以靶向到作用部位。另有研究将纳米颗粒利用马来酰亚胺修饰后通过与细胞膜上的硫醇进行共价结合，利用细胞的趋化作用，可以实现细胞增多性疾病的靶向治疗。细胞是一种非常复杂的免疫细胞，分成若干亚群，的杀伤性细胞对肿瘤具有特异性杀伤作用；记忆性细胞，对某些抗原具有记忆功能，再受到同种抗原刺激之后，则可发生更为强烈的免疫反应。因此，细胞作为药物载体具有双重或多重抗肿瘤效果。3干细胞干细胞种类很多，目前最为广泛应用的药物载体干细胞是来源于骨髓的非造血干细胞的间充质干细胞（C在肿

12、瘤、炎症及组织修复的过程中，表现出向受伤的部位归巢或募集的特性。已有研究显示，向肿瘤部位募集的机制与炎症细胞在组织修复过程中发生迁移和激活在很大程度上是类似的，都受到整合素、粘附分子及趋化因子等的调节。有研究表明，包载纳米药物的具有对脑部肿瘤的趋向性，可用于脑部肿瘤的治疗。另有研究针对上高度表达的和分子，通过介孔硅纳米颗粒连接这两种抗原相对应的抗体，将介孔硅纳米颗粒紧密锚定在表面，趋向到肿瘤部位并可以持续的释放药物从而诱导肿瘤细胞的凋亡。也有研究将纳米颗粒包载光敏剂导入中，利用光动力疗法诱导肿瘤细胞凋亡。还有将氧化铁纳米颗粒导入到中，利用核磁共振成像对体内炎症进行诊断。另外，还可以作为基因载体

13、，将治疗所用的基因通过病毒基因重组等方法导入到中，可以治疗癌症等疾病。4血小板血小板是来自巨核细胞的无核碎片，它的主要功能是维持血液瘀滞，当它们被招募到血管损伤部位触发一个导致凝块形成的级联。另外，血小板还涉及多种疾病发病机制，如癌症、动脉粥样硬化和细菌感染。血小板也可以像红细胞膜那样通过膜涂层技术加载在纳米颗粒表面上。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（）表达容易吸附血小板的粘附素，通常会结合血小板作为它们被检测的屏障系统。在体外将血小板纳米颗粒（）与共培养，然后通过扫描电子显微镜和流式细胞技术分析上可以确定两者结合。因此，研究人员设计抗生素万古霉素加载到血小板包裹的纳米颗粒中，以小鼠全身感染为动物模

14、型，在小鼠静脉注射血小板包裹万古霉素纳米颗粒进行治疗。实验表明负载万古霉素纳米制剂的治疗效果高于传统万古霉素。因此，纳米制剂在改善药物治疗效果及靶上投递药物方面具有重要的应用。5癌细胞包覆在纳米颗粒表面上的癌细胞膜是细胞膜载体中一个重要成员，它具有同源靶向的能力。使用来自黑色素瘤的膜证实在表面涂有癌细胞的纳米颗粒具有肿瘤靶向性（如图1.7），-这是首次证明癌细胞膜的“同源靶向性”的概念。人黑素瘤是以细胞聚集倾向为特征的细胞系。用黑素瘤细胞制造癌细胞膜包裹的纳米颗粒（），然后通过流式细胞技术和荧光成像技术证明与原始癌细胞的结合率比裸核要高很多。通过同源靶向性可以将纳米颗粒主动靶向到肿瘤处以提高肿瘤处药物有效浓度。c.irwnbi.i+co.ted_Homoc.irwnbi.i+co.ted_Homo忤附c部ngMl叫.力r图1.7-用于2抗癌疫苗接种和具有同源靶向的癌细胞膜包被纳米颗粒在细胞膜载体中还有干细胞膜载体、内皮细胞膜载体和白细胞