清洁验证程序(DOC)

1、第 页共18页药品生产质量管理文件药品生产质量管理文件药品生产质量管理文件药品生产质量管理文件增加新的生产设备或清洁设备（参见附录6）改变可接受标准其它任何可能会影响清洁过程有效性的改变（如：设备发生重大改变，产品批量改变等）（参见附录7和8）这种评价应该基于：变更的历史情况历史试验和控制数据法律法规方面要求的改变同时清洁验证应当考虑进行周期性的再验证。CIP清洗应最长5年进行一次评估，以确认是否需要进行再验证；手工清洗应最长3年进行一次评估，以确认是否需要进行再验证。参考文献2010修订GMP药品生产验证指南相关规程及记录.验证组织与实施.验证主计划附录附录1.术语定义附录2.最难清洁值计算

2、附录3.棉签取样可接受标准计算附录4.冲洗溶剂取样可接受标准计算附录5.新产品引入时清洁验证流程图附录6.新设备引入清洁验证流程图附录7.设备重大变更时清洁验证流程图附录8.产品组中产品批量改变/最大日服用剂量改变/NOEL值改变时设备清洁验证流程图附录1术语定义清洁验证指建立文件化证明，确保清洗工艺符合其预先设定的标准和质量要求。清洁程序指执行清洗操作的详细说明。预清洁验证指在产品释放前执行的清洁验证。同步清洁验证指按照预先设定的计划随生产和产品部署执行的清洁验证，在清洁验证期间产品的释放须按照清洁验证样品的测试结果决定。可接受标准一指执行完相应的清洁验证后，API、清洁剂和生物负荷的科学合

3、理的残留限度。设备指在药物生产区域使用到的接触产品的每件非器具类装置，所有设备必须进行清洁验证。器具指在药物生产区域使用到的辅助类器皿和工具，如刮铲和料桶等。器具须按照适宜的清洁程序进行清洗，可以不进行清洁验证，建议采用抛弃型器具。清洁确认进行周期性的微生物和理化测试，确认已验证的清洁程序仍然符合验证结论。清洁确认可以用于确认试机物料可以被充分地从设备上清洗掉。附录2最难清洁值计算由生产、质量控制、质量保证、验证组成的团队对DTC值进行评估，并在该类文件上签字确认所给出的分数是准确的。下面列出了强制性标准和可选标准，其他具体的标准可以附加于强制性标准使用。强制性标准-API的水溶性打分极溶10

4、0g/100ml1易溶W100g/100ml-10g/100ml1溶解W10g/100ml-3.3g/100ml1略溶W3.3g/100ml-1g/100ml2微溶W1g/100ml-0.1g/100ml2极微难溶W0.1g/100ml-0.01g/100ml3几乎不溶或不溶W0.01g/100ml4剂型打分溶液剂1糖/薄膜衣2胶囊3素片4颗粒/粉末物5栓剂6浓度打分W10mg/g110mg/g-W100mg/g2100mg/g-W500mg/g3500mg/g4清洁经验打分充分1有2不足3无4颜色+包衣打分无1具有颜色2包衣3具有色衣层4可选标准设备使用结束至开始清洁之间的放置时间打分W24

5、hour124hour2连续生产打分每批清洁1不间断生产（多于一批）2附录3棉签取样可接受标准计算L1人体最大可允许的残留量L1=NOELNOEL(NoObservableEffectLevel):活性物质对人体无显著性影响水平值如果无法得到NOEL值，可以用另外一种方法，日治疗剂量(TD)乘以安全因子(SF)来代替NOEL。即：L1=TD*SF安全因子的选择范围可以依据以下原则:外用产品：SF=1/10-1/100口服产品：SF=1/100-1/1000新的化学物质/无菌产品：SF=1/1000-1/10000备注：如果无特殊要求，外用产品推荐使用1/100，口服产品推荐使用1/1000，新

6、的化学物质/无菌产品推荐使用1/10000。L2最大可允许进入后续产品中的残留物总量L2=L1*(LDR)LDR：产品组中批量(BS)与最大日服用剂量(HDD)的最小比值，即：BS/HDD的最小值。L3取样棉签中所允许的最大残留量L3是化学棉签取样可接受限度，基于以下数据进行计算：取样面积(SS,sampledsurface)一般取100cm2左右产品组中所有产品共享的最长设备链的内表面积(SES)如果整个设备链对某一产品是专用的，则最长设备链的内表面积则应是整个设备链的面积。取样效率(SR,samplerecovery)取样效率在进行分析方法验证时确定。在进行分析方法验证时，原则上应保证取样

7、效率三60%。在计算可接受限度时取样效率采用50%。L3=L2*(SS/SES)*SR总公式棉签取样可接受限度L3=(L1*(LDR)*SS*SRSES附录4冲洗溶剂取样可接受标准计算可接受限度的计算与棉签样计算相近，依据以下方法：L1：与棉签取样相同L2：与棉签取样相同L3=L2*(SS/SES)*SR/V其中SS：冲洗溶剂所冲洗的面积V：冲洗溶剂体积冲洗溶剂可接受限度的单位为口g/ml,而不是口g/棉签。附录5新产品引入时清洁验证流程图备注：当同时引入多个新产品时，可以依据产品的特性对其进行分组，分组方法需有文件支持。产品组中DTC最大的产品依据该流程进行验证。附录6新设备引入清洁验证流程图附录7设备重大变更时清洁验证流程图设备重大变化附录8产品组中产品批量改变/最大日服用剂量改变/NOEL值改变时设备清洁验证流程图否是否可