酰化反应原理与实例解析

1、精心整理第四章酰化技术本章授课方案工作任务经过本章的学习及本课程实训，完成以下三个方面的工作任务：围绕典型产品的生产过程,完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂制备酰胺类产品；围绕典型药品生产过程，完成以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品；围绕典型药物的生产过程,完成用羧酸法、酯交换法、酸酐法、酰氯法生产酯类产品。学习目标掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化、酯化中的应用；掌握依照不相同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法；掌握生产中操作及注意事项；掌握Friedel-Crafts酰化反应的基根源理、影响因素以及在药物合成中的应用，在生产中的应用及注意事项；理解Ho

2、esch反应、Gattermann反应、Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用；掌握活性亚甲基化合物位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用；认识新式酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用学时安排课堂授课10学时现场授课6学时实训项目项目一：对氯苯甲酰苯甲酸的制备项目二：扑热息痛的制备项目三：草酸二乙酯的制备学习目标掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化中的应用；掌握依照不相同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。掌握生产中操作及注意事项精心整理精心整理认识新式酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用第四章酰化技术第一节归纳一、

3、酰化反应1看法酰化反应是指有机物分子中与氧、氮、碳、硫等原子相连的氢被酰基代替的反应。酰基是指从含氧的有机酸、无机酸或磺酸均分子中脱去羟基后所节余的基团。2反应通式（式中RCOZ为酰化剂，Z代表X，OCOR，OH，OR,NHR等；SH为被酰化物，S代表RO、R、Ar等。）二、常用酰化剂及其活性1常用酰化剂：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等酰化剂的活性规律：当酰化剂（RCOZ）中R基相同时，其酰化能力随Z的走开能力增大而增加（即酰化剂的酰化能力随走开基团的牢固性增加而增大）常用酰化试剂的酰化能力强弱次序：酰氯酸酐羧酸酯羧酸酰胺三、酰化反应在化学制药中的应用永久性酰化制备含有某些官能团的药物保护性酰化第

4、二节N-酰化常用酰化剂：羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂、酸酐酰化剂和酰氯酰化剂一、羧酸酰化剂1.反应过程2.适用对象羧酸是弱的酰化试剂，一般适用于酰化活性较强的胺类。3.反应条件及催化剂（1）反应条件酸过分为了加速反应，并使反应向生成酰胺的方向搬动，必定使反应物之一过分，平时是酸过分。脱水可用以下方法脱水?高温熔融脱水酰化法适用于牢固铵盐的脱水，比方苯甲酸和苯胺加热到225进行脱水，可制得N-苯甲酰苯胺。?反应精馏脱水法主要用于乙酸与芳胺的N-酰化，比方，将乙酸和苯胺加热至沸腾，用蒸馏法先蒸出含水乙酸，此后减压蒸出节余的乙酸，即可得N-乙酰苯胺。?溶剂共沸脱水法主要用于甲酸（沸点100.8）与芳胺的

5、N-酰化反应。（以上方法大多在较高温度下进行，因此，不适合热敏性酸或胺）（2）催化剂强酸作催化剂适用于活性较强的胺类的酰化缩合剂作催化剂适用于活性弱的胺类、热敏性的酸或胺类常用的此类缩合剂有DCC（Dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）精心整理精心整理DIC（DiisopropylCarbodiimide,二异丙基碳二亚胺）等。DCC是一个优异的脱水剂，以DCC作脱水剂用羧酸直接酰化，条件平易，收率高，在复杂结构的酰胺、半合成抗生素及多肽的合成中有很多的应用。二、羧酸酯酰化剂反应过程1反应物活性（1）对于羧酸酯（RCOOR）位阻若酰基中R空间位阻大，则活性小电性有

6、吸电子代替基则活性高，易酰化。走开基团的牢固性走开基团越牢固，则活性越高（2）对于胺类胺的碱性碱性越强，活性越高，空间位阻空间位阻越小，活性越高（3）羧酸二酯与二胺类化合物，若是反应后能获取牢固的六元环，则反应易发生。如哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮（6）催眠药苯巴比妥（Phenobarbital,7）等的合成。2催化剂（1）强碱作催化剂由于酯的活性较弱因此在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子，以增加胺的亲核性。用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱，如NaNH2、n-BuLi、LiAlH4、Na等（2）反应物胺作催化剂过分的反应物胺也可起催化作用。（3）催化剂的选择与反应物的活性有关反

7、应物活性越高，则可采用较弱的碱催化；反之，则需用较强的碱催化。（4）在此类酰化反应中还可加入BBr3来提高酰化的收率。3活性酯制备活性酯时主要考虑增加酯分子中走开基团的牢固性，以促使其走开4.生产实例（头孢噻肟酸的合成）将ACA、水、丙酮加入反应系统中，降温，加入三乙胺、活性酯，反应至ACA基本消失后，加有机酸酸，有头孢噻肟酸积淀生成。操作注意事项水和丙酮的配比三乙胺用量及滴加速度活性酯质量终点检测有机酸的种类及用量温度控制流程框图精心整理精心整理三乙胺活性酯7ACA学习目标掌握酸酐酰化剂、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化中的应用；水掌握依照不相同的被酰降化温物，正确选择酰酯化

8、剂、反应条件的终方点法。检掌握生产中操作及注意事项测丙酮认识新式酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用三、酸酐酰化剂产品（头孢噻肟酸）1.反应过程2.反应条件与催化剂第二节N-酰化过滤结晶有机酸酸酐用量一般略高于理论量的510%（不可以逆），最常用的酸酐是乙酸酐，平时在2090可顺利进行反应（活性高）注：TLC检测终点溶剂不另加溶剂被酰化的胺和酰化产物熔点不太高时非水惰性有机溶剂被酰化的胺和酰化产物熔点较高时水被酰化的胺和酰化产物易溶于水（乙酰化速度比乙酸酐的水解速度快）3.应用脂肪族酸酐主要用于较难酰化的胺类（酸酐酰化能力强）环状的酸酐为酰化剂时，制得二酰亚胺类化合物(高温)4.混杂酸酐

9、特点反应活性更强应用范围更广位阻大或走开基团走开能力强制备混杂酸酐由某些位阻大的羧酸与一些试剂作用制得5.生产实例（）头孢拉定的生产头孢拉定的合成是以双氢苯甘氨酸(DHPC）为原料，成盐后经两次缩合制成混酐，再与7-ADCA进行酰化反应，此后经水解、中和、结晶和精制等过程制得的。反应过程(）对硝基乙酰氨基苯乙酮（氯霉素中间体）的制备反应过程精心整理精心整理操作过程向乙酰化反应罐中加入母液加入乙酸酐，搅拌均匀后，先慢后快地加入38%40%的乙酸钠溶液。反应，测定反应终点终点到达后，冷却析出晶体，过滤、冲洗甩干称重交缩合岗位滤液回收乙酸钠终点测定取少量反应液，过滤，往滤液中加入碳酸氢钠溶液中和至碱

10、性，在40左右加热后放置15min，滤液澄清不显红色示终点到达，若滤液显红色或污浊，应适合补加乙酸酐和乙酸钠溶液，连续反应。反应条件及影响因素PH值PH过低，在酸的影响下反应物会进一步环合，PH过高，不但游离的氨基酮会发生双分子缩合，而且乙酰化物也会发生双分子缩合。加料次序和加乙酸钠的速度四、酰氯酰化剂酰氯性质爽朗，很简单与胺反应生成酰胺反应为不可以逆）反应过程1反应条件（1）加入碱性试剂以中和生成的氯化氢（防范氯化氢与胺反应成铵盐）中和生成的氯化氢可采用三种形式使用过分的胺反应加入有机碱（同时起到催化作用）加入无机碱（2）反应采用的溶剂常常依照所用的酰化试剂而定对于高级的脂肪酰氯由于其亲水性

11、差，而且简单分解，应在无水有机溶剂如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中进行。吡啶既可做溶剂，又可中和氯化氢，还能够促使反应，但由于其毒性大，在工业上应尽量防范使用。精心整理精心整理对于乙酰氯等初级的脂肪酰氯由于其反应速度快，反应能够在水中进行。为了减少酰氯水解的副反应，常在滴加酰氯的同时，不断滴加氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或固体碳酸钠，向来控制反应系统的pH值在78左右对于芳酰氯芳酰氯的活性比初级的脂肪酰氯稍差，反应温度需要高一些，但一般不易水解，能够在强碱性水介质中进行反应。2应用活性低的氨基的酰化位阻大的胺以及热敏性物质的酰化3生产实例在干燥的反应器中加入DMA、羟基EPCP，

12、溶解后冷却，向其中加入7ATCA的DMA溶液，反应得头孢哌酮酸。向上述反应液中加入碳酸氢钠，缓慢升温反应。加盐酸调PH值，结晶得头孢哌酮钠。4生产操作控制方案进料流量控制方案反应温度与夹套温度串接控制方案反应温度与冷却剂流量串接控制方案改变冷却剂控制温度方案学习目标掌握Friedel-Crafts酰化反应的基根源理、影响因素以及在药物合成中的应用；理解Hoesch反应、Gattermann反应、Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用；掌握活性亚甲基化合物位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用。掌握主要反应在生产中的应用及注意事项一、芳烃的碳酰化1.Friedel-C

13、rafts酰化反应（）基根源理Friedel-Crafts酰化反应在三氯化铝或其他Lewis酸（或质子酸）催化下，酰化剂与芳烃发生芳环上的亲电代替，生成芳酮的反应。注意事项反应生成的酮和AlCl3以络合物的形式存在，AlCl3必定过分。酸酐酰化剂常用反应物摩尔数2倍以上的AlCl3催化；酰氯酰化剂常用反应物摩尔数1倍以上的AlCl3催化。精心整理精心整理反应结束后，产物需经稀酸办理溶解铝盐，才能获取游离的酮。（）主要影响因素催化剂常用的催化剂为AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等Lewis酸以及液体HF、多聚磷酸、H2SO4、H3BO3等质子酸。被酰化物结构当芳环上含有给电子基时，反应

14、简单进行。因酰基的立体位阻比较大，因此酰基主要进入给电子基的对位，对位被占，才进入邻位。溶剂选择溶剂时，要注意溶剂对催化剂活性及酰基引入的地址也有影响：用过分的低沸点芳烃作溶剂（回收）用过分的酰化剂作溶剂其他加入适合的溶剂（反应组分均不是液体时）（3）酰化剂及其应用酸酐酰化剂常用的酸酐多数为二元酸酐，如丁二酸酐、顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐及它们的衍生物。如苯与丁二酸酐反应最后可制得奈满酮。酰卤酰化剂酰卤中最常用的是酰氯羧酸酰化剂羧酸能够直接作酰化剂，且当羧酸的烃基中有芳基代替时，能够进行分子内酰化得芳酮衍生物。其反应难易与形成环的大小有关，一般由易到难的次序是：六元环五元环七元环。2Hoesc

15、h反应（1）看法：腈类化合物与氯化氢在Lewis酸ZnCl2催化下，与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应，可生成相应的酮亚胺，再经水解得含羟基或烷氧基的芳香酮是合成酚或酚醚类芳酮的一个重要方法。（2）反应过程（3）应用：适用于由间苯二酚、间苯三酚、酚醚以及某些杂环。腈化物中的R能够是芳基、烷基、卤代烃基，其中以卤代烃基腈活性最强，可用于烷基苯、卤苯等活性低的芳环的酰化。催化剂一般用无水氯化锌，有时也用三氯化铝、三氯化铁等。溶剂以无水乙醚最好，冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可使用。反应在低温下进行。3Gattermann及Gattermann-Koch反应(认识)(1)Gattermann反应改用

16、无水Zn(CN)2和HCl来代替氰化氢和氯化氢，可用于烷基苯、酚、酚醚及某些杂环如吡咯、吲哚等的甲酰化。(2)Gattermann-Koch反应用AlCl3和氯化亚酮为催化剂，在芳烃中通入一氧化碳和氯化氢，使芳烃精心整理精心整理上引入甲酰基。该反应主要用于烷基苯、烷基联苯等拥有推电子烷基的芳醛的合成（工业制法）。4Vilsmeier反应代替的甲酰胺在三氯氧磷作用下，在芳环上引入甲酰基的反应（1）应用：用于爽朗的芳环及某些多电子的芳杂环（2）催化剂POCl3及COCl2、ZnCl2、SOCl2、Ac2O、(COCl)2等。氮代替甲酰胺能够是单代替或双代替烷基、芳烃基衍生物、N-甲基甲酰基苯胺、N

17、-甲酰基哌啶等。（3）改进的Vilsmeier反应可制备某些芳酮和杂环芳酮类。二、活性亚甲基化合物-位C-酰化（1）反应条件常用强碱（如NaOR、NaH、NaNH2等）作催化剂，可用镁在乙醇中（加少量的CCl4为活化剂）与活性亚甲基化合物反应，生成乙氧基镁盐EtOMg+CH(COOEt)2，再与酰化剂反应。常用酰氯与酸酐为酰化试剂，羧酸、酰基咪唑等也有应用。（2）应用制备-二酮、-酮酸酯、结构特其他酮等类化合物三、应用实例对氯苯甲酰苯甲酸的制备反应过程操作过程1付克酰化反应（1）向反应器中迅速加入氯苯和无水三氯化铝，（2）开动搅拌，油浴加热至70oC，再缓慢加入邻苯二甲酸酐，加料温度控制在75

18、80oC之间，（3）加完后，连续在此温度下反应2.5小时，得透明红棕色粘稠液体，停止反应，自然冷却。2提取与精制（1）酸化（2）碱化（3）酸化结晶注意事项反应中有氯化氢气体逸出，需在球形冷凝器顶端连接气体吸取装置邻苯二甲酸酐质量对收率影响较大，应采用熔点为130.5131.5oC的原料。邻苯二甲酸酐加入速度应控制，过快反应激烈，温度不易控制，大量氯化氢气体逸出，有冲精心整理精心整理料危险。反应应控制在7580oC之间，过低反应不完好，太高反应物简单分解，影响产质量量和收率。酸化时酸度应控制在pH3以下，否则可能有氢氧化铝一起析出。学习目标掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用

19、条件及其在酯化、中的应用掌握生产中操作及注意事项认识新式酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用第四节酯化反应一、羧酸法1基根源理可逆平衡反应，反应式以下：提高反应物活性，想法提高平衡常数；打破平衡。2影响因素（1）醇和羧酸结构电性因素、位阻因素。醇：伯醇仲醇叔醇苄醇、烯丙醇酚羧酸：脂肪族羧酸芳酸。脂肪酸：甲酸活性高，侧链越多，反应越困难。芳酸：羧基的邻位连有给电子基活性降低；羧基的对位有吸电子基时反应活性相对增大。HOCH2CH2NEt2/XylCOOCH2CH2NEt2O2NCOOHO2N137145(97.6%)（2）配料比及操作特点增大反应物（醇或酸）的配比，同时不断将反应生成的水或

20、酯从反应系统中除去。除去水的方法：加脱水剂，如浓硫酸、无水氯化钙、无水硫酸酮、无水硫酸铝。蒸馏除水，如直接加热、导入热的惰性气体、减压蒸馏等。共沸脱水对溶剂的要求：a共沸点应低于100；共沸物中含水量尽可能高；溶剂和水的溶解度应尽可能小。常用的有机溶剂有苯、甲苯、二甲苯等。优点：产品纯度好、收率高，不用回收催化剂。（3）温度与催化剂质子酸如浓硫酸、四氟硼酸、氯化氢气体、磷酸等无机酸及苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。精心整理精心整理ClOCH2COOHHOCH2CH2NMe2/TsOHOCH2COOCH2CH2NMe2ClHCl(gas)ClOCH2COOCH2CH2NMe2HCl强酸型离子交换树脂

21、优点：反应速度快，反应条件平易，选择性好，收率高；产物后办理简单，无需中和及水洗；树脂可循环使用，并可连续化生产；对设备无腐化，废水排放少等。脱水剂如DCC，多用于酸、醇的价格较高，或拥有敏感官能团的某些结构复杂的酯及酰胺等化合物的合成。CH3OCH2COOHCH3OCH2COOC(CH3)3(CH3)3COHNCH3DCCNCH3HH（吲哚美锌钠中间体）3选择性酰化两种方法：一是采用基团保护；二是经过选择适合的酰化剂、催化剂、适合的反应条件。二、酯交换法1基根源理2影响因素（1）反应物亲核性：烷氧基（RO）RO沸点：ROHROH（2）催化剂酸或碱酸催化剂：硫酸、对甲苯磺酸、等质子酸，或Lew

22、is酸碱催化剂：醇钠或其他的醇盐，或胺类。取决于醇的性质注意：无水条件；其他醇生成的酯类产品不宜在乙醇中进行重结晶，其他酸生成的酯类产品不宜在乙酸中进行重结晶。3应用反应条件平易，适合于热敏性或反应活性较小的羧酸，以及溶解度较小或结构复杂的醇等化合物。精心整理精心整理三、酸酐法1影响因素（1）催化剂可用酸或碱催化以加速反应酸：硫酸、氯化锌、三氟化硼、对甲苯磺酸等碱：吡啶、三乙胺、喹啉、等胺类、无水乙酸钠。采用哪一种催化剂，要依照羟基的亲核性、位阻的大小及反应条件。（2）溶剂反应比较平稳，可不用溶剂，或用与酸酐对应的羧酸为溶剂；若反应激烈，不易控制，可加入惰性溶剂。常用苯、甲苯、硝基苯、石油醚等

23、。严格控制反应系统中的水分2应用用于反应困难位阻大的醇以及酚羟基的酰化。混杂酸酐的开发与利用：四、生产实例阿司匹林的生产反应过程操作过程在干燥的反应器中，依次加入水杨、醋酐，开动搅拌，加浓硫酸打开冷却水，逐渐加热到70，在7075反应半小时取样测定反应完成后，将反应液倾入冷水中连续慢慢搅拌，直至乙酰水杨酸全部析出抽滤，用水冲洗、压干，即得粗品反应条件及影响因素酰化反应严格无水温度控制醋酐用量工艺流程框图工艺流程图学习目标经过对典型药物的生产过程的解析，熟悉药品生产的一般过程。精心整理精心整理掌握解析、解决问题的思路与方法。熟悉酰化技术在药物合成中的地位。酰化技术典型案例解析案例一阿司匹林的生产

24、反应过程工艺流程框图工艺流程图解析：1阿司匹林的生产应用的是哪一种酰化技术？反应时能否用其他的酰化剂？为什么？2阿司匹林制备反应会发生哪些副反应？产生哪些副产物？3阿司匹林制备反应可采用什么方法检测反应终点？4本实验所用的仪器、量具为什么干燥无水？5依照工艺流程简要描述阿司匹林的生产过程。6比较结晶釜和酰化釜的异同。7母液循环有何意义？8结晶釜上的“接真空”有何作用？9冷冻盐水和冷却水有何差异？若所需温度更低，可选哪一种冷却介质？10经过旋风分别器的产品为什么要过筛？结晶釜和酰化釜分别可选择什么样的搅拌器？案例二头孢氨苄的生产反应过程操作过程（1）酯化、氧化将丙酮、吡啶、三氯乙醇吸入反应罐，加

25、入青霉素G钾盐，搅拌，控制内温10，滴加三氯氧磷，加毕后反应1h，酯化结束。反应液转入氧化罐，冷却至内温0，滴加过氧乙酸与双氧水混杂液，反应温度应不高出20，加毕反应2h。加水，连续搅拌30min，静置、过滤、冲洗、干燥，得S-氧化物。收率为80%。配料比青霉素G钾盐：三氯乙醇：三氯氧磷：吡啶：过氧乙酸=1.0：1.34：1.9：8.1：2.6（重量比）（2）重排、扩环、氯化、醚化、水解、成盐将乙酸丁酯吸入反应罐，加入S-氧化物、磷酸、吡啶，搅拌回流3h，以薄层层析观察，无明显S-氧化物点存在即表示反应结束。减压回收部分乙酸丁酯，再经浓缩，得浓缩液。冷却，析出黄色结晶，过滤、冲洗、干燥，熔点125-127的经晶精心整理精心整理即为重排物。将重排物及二氯乙烷加入反应罐，搅拌使全溶，冷至内温-10，加入吡啶及