黑色素瘤靶向治疗进展课件

1、黑色素瘤靶向治疗进展郭 军 北京肿瘤医院北京大学临床肿瘤学院黑色素瘤靶向治疗进展郭 军 晚期黑色素瘤治疗化疗无明显进展 -氮烯咪胺仍是“金标准”； -替莫咗胺副反应小，可通过血脑屏障，有望替代DTIC； -福莫司汀可透过血脑屏障，在欧洲被推为一线方案； -Dartmouth、CVD等联合方案增毒未明显增效； 生物化疗有效率高于单纯化疗，但无生存优势；靶向治疗进展较快 -索拉芬尼联合化疗 -贝伐单抗联合化疗 -其它：索坦，CTLA-4单抗，CCI-779，Oblimersen等晚期黑色素瘤治疗化疗无明显进展黑色素瘤的靶向治疗1. RAS-MAPK 信号转导途径：Sorafenib, Suniti

2、nib, Axitinib 单药 or 联合化疗（DTIC，TMZ，PTXCBP）2. PI3K/AKT信号转导途径阻断剂：CCI-7793. 抑制BCL2反义核酸：Oblimersen4. 蛋白酶体抑制剂：Bortezomib5. 抑制血管生成：Bevacizumab，Thalidomide6. 抗CTLA-4抑制剂： MDX-010，CP675206黑色素瘤的靶向治疗1. RAS-MAPK 信号转导途径：S索拉非尼联合或不联合达卡巴嗪治疗晚期黑色素瘤患者的II期随机研究索拉非尼联合或不联合达卡巴嗪治疗晚期黑色素瘤患者的II期研究设计主要终点指标： 疾病无进展生存时间 独立评价次级终点指标：

3、 进展时间 (TTP)、客观应答率 (ORR)、总体生存时间 (OS) DTIC 1000 mg/m2 IV，D 1 索拉非尼 400 mg PO BID每21天重复一个周期DTIC 1000 mg/m2 IV, Day 1,安慰剂 2片 PO BID 每21天重复一个周期 分层因素AJCC 分期 III 不能切除的 IVM1a, M1b IVM1cECOG 体力状态 0 or 1随机化计划样本量：98（随机分配总数 101)计划纳入间期：12个月参加中心总数：17研究设计主要终点指标： 疾病无进展生存时间 独立评价DT疾病进展时间(独立评价的)1.000.750.500.250.000100

4、200300400500随机化后天数无疾病进展概率600危害比 = 0.619 p = 0.039 中位时间： 21.1 周 (95% CI: 16.0, 28.4 )索拉非尼 + DTIC (36 例事件) 中位时间：11.7 周 (95% CI: 6.1, 17.9 )安慰剂 + DTIC (40 例事件)疾病进展时间(独立评价的)1.000100200300400安慰剂+ DTIC N = 50 (%)索拉非尼 + DTIC N = 51 (%)ORR (CR* + PR)1224p = 0.193DCR (CR* + PR + SD)5671p = 0.151PD4229PFS率 (9

5、5% CI)D 180 (6个月)204121 (3, 40)D 270 (9个月)122210 (6, 26)按RECIST标准评价的肿瘤应答和无疾病进展生存率 (独立评价的)*备注：各组中均未观察到CR病例安慰剂+ DTIC N = 50 (%)索拉非尼 +替莫唑胺联合索拉非尼治疗晚期黑色素瘤的II期研究替莫唑胺联合索拉非尼治疗晚期黑色素瘤的II期研究分组 脑转移 TMZ治疗史 随机化 TEM剂量 A - - 是 扩大 B - - 是 标准 C + 或 - + 否 扩大 D + - 否 标准研究设计 123456781个周期123456-1TEM 75 mg/m2 qd SOR 400 m

6、g bid 1a周期1b #周期TEM 150 SOR 400 mg bid 1-56-281-56-28 A组和C组扩大剂量TEMB组和D组标准剂量TEM周天TEM 150-7-0分组 脑转移 TMZ治疗史 无疾病进展生存时间 (n=152)A & B组 (无脑转移、无TMZ治疗史)D组 (伴有脑转移、但无 TMZ治疗史)PFS率WeeksPFS率WeeksWeeksWeeksPFS率PFS率 C组 (有TMZ治疗史)所有组无疾病进展生存时间 (n=152)A & B组 D组 PFS索拉芬尼小结索拉芬尼单药有效率低，与化疗联合有效率明显提高，特别是DTIC；索拉芬尼联合化疗 -SOR+DTI

7、C vs DTIC（一线 II期）：ORR和PFS明显提高 -SOR+泰素+卡铂 vs Placebo+泰素+卡铂(二线 III期): ORR和PFS无差别 -SOR+TMZ vs TMZ（一、二线 II期） ORR相似，未使用过TMZ患者PFS有提高趋势 索拉芬尼小结舒尼替尼治疗转移性葡萄膜黑色素瘤舒尼替尼治疗转移性葡萄膜黑色素瘤黑色素瘤靶向治疗进展课件黑色素瘤靶向治疗进展课件黑色素瘤靶向治疗进展课件黑色素瘤靶向治疗进展课件黑色素瘤靶向治疗进展课件黑色素瘤靶向治疗进展课件黑色素瘤靶向治疗进展课件Axitinib-II期临床研究（二线治疗）Axitinib-II期临床研究（二线治疗）Axiti

8、nib-作用靶点Axitinib-作用靶点Axitinib-II期临床研究-入组情况Axitinib 5mg bid q8w入组条件IV期患者；年龄18；ECOG 0-1；高血压可控既往全身治疗1；未用过抗血管制剂N =32 观察指标：1. 评价ORR；2. 反应持续时间；3. PFS，OS，毒性Axitinib-II期临床研究-入组情况入组条件Axitinib-II期临床研究-疗效Axitinib-II期临床研究-疗效Axitinib-II期临床研究-疗效评价Axitinib-II期临床研究-疗效评价Axitinib-II期临床研究-分层分析-血压与生存Axitinib-II期临床研究-分层

9、分析-血压Axitinib-II期临床研究-小结Axitinib副反应可耐受，常见副反应为乏力、高血压、蛋白尿、声嘶和腹泻；二线治疗ORR为19%，其中1例CR，反应时间长；分层分析显示舒张压90mmHg：中位生存13m；下一步可进行一线治疗的尝试。Axitinib-II期临床研究-小结AxitinTremelimumab 简介Tremelimumab 简介Tremelimumab -I/II期临床研究Tremelimumab -I/II期临床研究Tremelimumab -III期临床研究试验设计Tremelimumab -III期临床研究试验设计Tremelimumab -III期临床患者

10、特征Tremelimumab -III期临床患者特征Tremelimumab -III期临床副反应Tremelimumab -III期临床副反应Tremelimumab- III期临床生存曲线预计总生存：11.76mvs 10.71m（P0.729）-终止！Tremelimumab- III期临床生存曲线预计总生Tremelimumab -III期临床OS分层分析Tremelimumab -III期临床OS分层分析Tremelimumab -III期临床反应率及PFSTremelimumab -III期临床反应率及PFSTremelimumab -III期临床有效率持续时间Tremelimum

11、ab -III期临床有效率持续时间Tremelimumab -III期临床结论Tremelimumab 一线治疗晚期恶性黑色素瘤与单纯化疗比较短期无生存优势；长期?联合化疗?或其它? Tremelimumab -III期临床结论TremeIpilimumab-II期临床研究（一线治疗）Ipilimumab-II期临床研究（一线治疗）Ipilimumab-II期临床研究-小结疾病控制率： 联合组 vs 单药组：31.4% vs 21.6；联合组有效或稳定的患者中，疾病控制时间24周，其中2例CR患者分别为40+周和92+周；全组中位OS分别为386d和351d，初步结果显示联合组稍有优势；下一步重点研究单抗10mg/Kg联合DTIC的疗效。Ipilimumab-II期临床研究-小结疾病控制Abraxane+TMZ+OblimersenAbraxane+TMZ+OblimersenAbraxane+TMZ+Oblimersen-患者特征Abraxane (ABI-007): a 130-nm a