1.修改-mm首次复发的治疗策略

1、MM首次复发的治疗策略四川省人民医院四川省医学科学院血液科 王晓冬几乎所有MM最终会发展为复发/难治MM具有复发难治的特征！MM每次复发带来更差的预后Morgan et al ASH 2012MM每次复发间隔越来越短，因此控制进展（TTP）至关重要MM仍难以治愈，治疗最终目标是为了延长患者的生存（OS）MM常常复发，且每次复发的间隔会越来越短，因此控制进展（TTP）对RRMM至关重要此外由于RRMM病人基线情况复杂，耐受性是治疗得以继续的保障，因此在选择方案时需要更多平衡疗效和耐受性a注：上图仅供说明之用。第一次复发第二次复发第三次复发时间a初始治疗二线治疗三线治疗四线治疗国际骨髓瘤工作组（I

2、MWG）关于复发的定义获得CR后复发，即符合以下任一项1：1) 免疫固定电泳或常规电泳检查血/尿M蛋白再次出现2) 骨髓浆细胞比例 5%3) 出现疾病进展的任何其他指征：软组织浆细胞瘤、新的溶骨性病灶或高钙血症（校正后的血钙 11.5mg/dl ）1. Lonial, et al.Clin Cancer Res. 2011;17:1264-1277.国际骨髓瘤工作组（IMWG）关于复发的定义患者接受治疗获得最大缓解后发生疾病进展，即符合以下任一项比基线值升高25%1：1) 血清M蛋白和/或，(且升高的绝对值 5g/l) 2) 24h尿M蛋白和/或，(且升高的绝对值200 mg/24 hours

3、) 3) 如果血清和尿中M蛋白无法检测，要求受累游离轻链与非受累游离轻链之间的差值(增加的绝对值必须达到10mg/dl) 4) 骨髓浆细胞比例 ，绝对值必须达到 10%5) 现存骨病变或软组织浆细胞瘤增大，或出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤 6) 出现仅与浆细胞异常增殖有关的高钙血症（校正后的血钙 11.5mg/dl） 1. Rajkumar, et al. Blood.2011 117: 4691-4695.国际骨髓瘤工作组（IMWG）关于复发的定义IMWG 2014版共识增加M蛋白显著快速上升亦为需要治疗的复发，即符合以下任一项1 ：1) 2个月内单克隆免疫球蛋白翻倍，连续两次血清M蛋白

4、升高的绝对值1g/dL2) 2个月内单克隆免疫球蛋白翻倍，连续两次24小时尿M蛋白升高的绝对值500mg 国际骨髓瘤工作组（IMWG）关于复发的定义1. Palumbo, et al. J Clin Oncol. 2013.48.7934.MM复发后所面临的问题MM复发后患者的治疗治疗选择与复发时间1) 既往治疗2) 对既往治疗的反应及反应持续时间3) 患者状态和其他预后因素 年龄大于65岁 2-M升高，血清白蛋白降低，血小板降低 细胞遗传学异常 肾功能不全（50%伴肾功能不全，20-30%伴肾衰） 广泛骨病；髓外MM复发/难治MM的治疗考虑Kyle RA,et al.Mayo Clin Pr

5、oc.2003;78:22-33.Kumar SK, et al.Mayo Clin Proc.2004;79:867-874.Facon T,et al,Blood.2001;97:1566-1571.Barlogie B,et al.Blood.2004;103:20-32.Fonseca R,et al.Cancer Res.2004;64:1546-1558.Kyle RA.Stem Cells.1995;(suppl12):56-63.Blad J,et al.Arch inter Med:1998;158:1889-1893. Adapted from: Ludwig H, et

6、al. Oncologist. 2012;17:592-606.首次复发的治疗策略 一线治疗是否使用新药？ 存在以下情况： 换药治疗存在以下情况：换药或再治疗考虑移植移植前诱导换用新药是否换药还是重复初始治疗？含来那度胺方案含硼替佐米方案含沙利度胺方案研发中的新药长期缓解（缓解持续时间中位PFS）初始治疗没有产生相关毒性短期缓解（缓解持续时间中位PFS）初始治疗没有产生相关毒性短期缓解（缓解持续时间中位PFS）初始治疗没有产生相关毒性短期缓解（缓解持续时间中位PFS）既往治疗产生相关毒性含来那度胺方案含硼替佐米方案含沙利度胺方案研发中的新药 Adapted from: Ludwig H, et

7、 al. Oncologist. 2012;17:592-606.沙利度胺一线治疗3/4级PN发生率5%-15%沙利度胺： Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol. 2006;24(3):431-6. Lokhorst HM, et al. Blood. 2010;115(6):1113-20. Zervas K, et al. Ann Oncol. 2004;15(1):134-8.硼替佐米一线治疗3/4级PN发生率6%-16%硼替佐米：Harousseau JL, et al. Haematologica. 2006;91(11):1498-505.Jaganna

8、th S, et al. Br J Haematol. 2005;129(6):776-83.San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008;359(9):906-17.*Jagannath et al:指感觉神经病变的比例VISTA：硼替佐米作为多发性骨髓瘤患者的初始标准治疗方案的研究*1. Richardson PG, et al. Br J Haematol. 2009;144:895-903. 硼替佐米引起周围神经病变的风险随治疗时间而上升沙利度胺引起的多发性神经病变硼替佐米引起的多发性神经病变级别干预级别干预1级沙利度胺减量至50%1级如果患者为每周

9、两次方案*：降低目前硼替佐米剂量至水平1#或延长给药间隔，每周一次给药如果患者为每周一次方案：降低硼替佐米剂量至水平1#2级停止沙利度胺治疗如果神经病变缓解至1级或更好，沙利度胺降低剂量至50%重新开始治疗1级伴疼痛或2级同上，但如果患者已经为每周一次方案：考虑暂时中断治疗或降低硼替佐米剂量至水平1#如果神经病变缓解至1级且不伴随疼痛或更好，硼替佐米每周一次以降低的剂量重新开始治疗3/4级停止沙利度胺治疗2级伴疼痛或3/4级停止硼替佐米治疗IMWG 2013：出现2级伴疼痛以上PN应停药Ludwig H, et al. Leukemia 2013.293*开始硼替佐米治疗时，75岁患者立即开始

10、每周一次方案治疗。#硼替佐米剂量降低：标准剂量：1.3mg/m2；剂量降低至水平1：1.0mg/m2；剂量降低至水平2：0.7mg/m2国际骨髓瘤工作组骨髓瘤治疗推荐是否既往有PN史不影响来那度胺方案的疗效中位进展时间1瑞复美 + Dex治疗 n中位TTPP值患者既往存在神经病变7014.8个月0.6488患者既往不存在神经病变28312.3个月1.Delforge M, et al. Lenalidomide plus Dexamethasone Has Similar Tolerability and Efficacy In Treatment of Relapsed/Refractory

11、 Multiple Myeloma Patients with or without History of Neuropathy. Blood. 2009;114(22):1490 abstract 3873 & poster presentation. 2. Celgene Data on File既往神经病变史2严重度1级2级3级时间（月）发生率（/100人-月）5.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50.0036912151821中位生存期1瑞复美 + Dex治疗 n中位OSP值患者既往存在神经病变70未达到0.7848患者既往不存在神经病变28330.6个月来那度胺

12、联合地塞米松可显著降低PN发生风险既往有PN史的患者使用来那度胺4个月时，Rd方案显著改善PN Rd ：瑞复美，地塞米松；RRMM，复发/难治性多发性骨髓瘤瑞复美数据，上市后安全性研究：经过4个月治疗后，Rd或其他方案在PN发生率的比较（n=277）P 0.0001P = NSP = NS基线时：PN4个月时：PN瑞复美+地塞米松（n=203）硼替佐米（n=55）沙利度胺（n=19）患者比例（%）Delforge M, et al. Blood. 2010;116 abstract 1939. Poster presentation.IMWG指南1对于复发时伴有神经毒性的患者，应该避免使用有潜

13、在神经毒性发生风险的药物，如硼替佐米或沙利度胺欧洲专家观点2在出现过周围神经病变的情况下，再使用一个有潜在神经毒性的药物需要非常谨慎虽然可以通过剂量调整、改变给药方式和给药时间等方法减少神经毒性，但理想的方式应该是使用无神经毒性的方案如以来那度胺为基础的方案 指南推荐复发伴有PN的情况下应该使用无神经毒性方案如含来那度胺方案1. Ludwig H, et al. Leukemia 2013.2932. LudwigH, et al. Oncologist.2012;17(5):592-606.首次复发三：初始新药治疗短期缓解（缓解持续时间中位PFS）初始治疗没有产生相关毒性短期缓解（缓解持续时

14、间中位PFS）既往治疗产生相关毒性含来那度胺方案含硼替佐米方案含沙利度胺方案研发中的新药 Adapted from: Ludwig H, et al. Oncologist. 2012;17:592-606.1. Hrusovsky I, et al. Oncology. 2010;79:247-54. 2. Sood R, et al. Am J Hematol. 2009;84:657-60. 3. Wolf et al. Clinical Advances in Hematology & Oncology Volume 6, Issue 10 October 2008 .6个月以内复发的

15、MM患者再治疗疗效有限试验及试验设计患者(N)硼替佐米再治疗ORR (%)TFI 6个月Hrusovsky et al.1回顾性分析6038Sood et al.2开放标签，单组3233* Wolf et al3多中心病例系列2233 ORR在33-38%之间*TFI6个月 短期缓解后首次复发应换其他新药IMWG指南1 （不适合HDT和ASCT）如果短期缓解后复发，即缓解持续时间小于该方案的中位PFS，应换用新的治疗方案欧洲专家观点2短期缓解（TFI中位PFS），首次复发换用其他新药还是再治疗？ 一线治疗是否使用新药？ 存在以下情况： 换药治疗存在以下情况：换药或再治疗考虑移植移植前诱导换用新

16、药是否换药还是重复初始治疗？含来那度胺方案含硼替佐米方案含沙利度胺方案研发中的新药长期缓解（缓解持续时间中位PFS）初始治疗没有产生相关毒性短期缓解（缓解持续时间中位PFS）既往治疗产生相关毒性 Adapted from: Ludwig H, et al. Oncologist. 2012;17:592-606.硼替佐米再治疗疗效受初始治疗缓解质量和既往治疗影响1.Conner T, et al. Blood 2006;108 abstract 3531.2.Maria.T. Petrucci et al. British Journal of Haematology, 2013, 160,

17、649659初始硼替佐米治疗 硼替佐米再治疗VGPR (n = 2) VGPR (n = 16) PR (n = 5) PR (n = 9)VGPR (n = 1) PR (n = 22) PR (n = 4) PR (n = 17)VGPR (n = 1) PR (n = 24) PR (n = 2) PR (n = 21)ORR 44%ORR 23%ORR 13% 既往沙利度胺治疗(n=24)ORR 33%既往接受移植(n=24)ORR 42%ORR 13-44%VISTA：MP、VMP方案首次复发后不同治疗的疗效1. Wolf J, et al. Clin Adv Hematol Onc

18、ol. 2008;6:755-60. 2. Conner TM, et al. Clin Lymphoma Myeloma. 2008;8:140-5. 3. Hrusovsky I, et al. Oncology. 2010;79:247-54. 4. Sood R, et al. Am J Hematol. 2009;84:657-60. 5. Petrucci T, et al. Br J Haematol. 2013; 160:649-59. 6. 中华血液学杂志2013年4月第34卷第4期试验患者(N)初始硼替佐米治疗ORR (%)硼替佐米再治疗 ORR (%)硼替佐米再治疗TTP

19、 /PFS(月)Summit/APEX/Crest1回顾性分析226850NAConner et al.2病例综述8259a21NAHrusovsky et al.3回顾性分析60100按治疗方案639RETRIEVE5开放标签，单组126100按治疗方案408Sood et al.4开放标签，单组32100按治疗方案507Chang ZhengHospital6b76100按治疗方案60达到PR：7未达到PR：5TTP/PFS：5-9个月硼替佐米再治疗中位TTP/PFS在5-9个月之间a.该回顾性研究中再治疗有效的82例患者中，可获得初始治疗缓解情况的人数为71人，即此处ORR计算的分母为7

20、1b.硼替佐米再治疗中位PFS来那度胺治疗RRMM中位TTP超过13个月汇总两项研究的长期随访结果（生存患者中位随访时间48个月）： TTP：13.4个月 vs 4.6个月（p0.001）Dimopoulos MA, et al. Leukemia.2009;23(11):2147-52.+ 8.8 个月P 0.001TTP （月）来那度胺 + 地塞米松 (中位TTP：13.4个月）安慰剂 + 地塞米松 (中位TTP: 4.6个月）10075502500102030其中首次复发换用来那度胺中位TTP达17个月，中位总生存42个月1次既往治疗 （Len + Dex），中位数为17.1个月 2 次

21、既往治疗 （Len + Dex），中位数为10.6个月P = 0.026P = 0.0410255075100患者 （%）至疾病进展时间 （月）01020301 次既往治疗 （Len + Dex），中位数为42.0个月 2 次既往治疗 （Len + Dex），中位数35.8个月0255075100患者 （%）总生存期 （月）020408060Stadtmauer EA, et al. Eur J Haematol. 2009;82:426-32.Stadtmauer EA, et al. 2009：来那度胺治疗组中位生存42个月，是在RRMM患者中，迄今为止所有报道中最长的中位OS数据总缓解率

22、，n(%)Len+Dex (n = 177)Dex (n = 176)P值总人群108 (61.0)35 (19.9) 0.001既往硼替佐米治疗13 (68.4)2 (10.0) 0.001既往未接受硼替佐米治疗95 (60.1)33 (21.2) 0.001既往沙利度胺治疗42 (56.8)10 (12.5) 0.001既往未接受沙利度胺治疗66 (64.1)25 (26.0) 0.001Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42.MM-009：既往接受硼替佐米治疗不影响来那度胺的疗效MM-021：既往接受过硼替佐米或沙利度胺不影响来那度胺的疗效既往治疗药物不影响Rd方案的疗效ORR既往接受硼替佐米N = 118既往接受沙利度胺N = 130既往接受硼替佐米和沙利度胺N = 84既往未接受硼替佐米和沙利度胺N = 23有效性可评价人群N=187ORR ( PR), n (%)56 (47.5)60 (46.2)38 (45.2)11 (47.8)89 (47