IIM间质性肺病与感染

1、IIM相关间质性肺病与感染个人信息：刘XX，女，60岁，广东清远人主诉：发热伴皮疹2月，气促3天既往史：无特殊个人史：“青霉素”过敏病史简介病史简介2019年7月初外院情况:MCP、PIP出现溃疡性Gottron疹、眶周紫红斑、甲周红斑。发热,最高温度38.6;合并咳嗽、肌痛。抗生素治疗无效。2019年7月29日初来我院：全血细胞计数、尿常规、肝功能、肾功能正常;肌酶高： CK升高(1010U/L)， LDH升高(401U/L)CRP 29mg/L，ESR 51mm/h抗ssa (Ro 52)+，抗mda5 +肌电图: 肌源性损伤肌肉活检: 局灶性坏死肌肉伴散发性CD4+淋巴细胞浸润;胸部CT

2、: 间质性肺疾病;PET-CT:未见肿瘤痰和血液样本中的病原体(-)诊断&治疗诊断：抗MDA5+皮肌炎合并间质性肺病治疗MP 0.5g ivdrip qd*3d(09/08/201911/08/2019) MP 40mg qdCsA 75mg bid治疗反应：无再发热、皮疹消退、咳嗽好转。于2019-8-13出院8月22再次出现发热，Tmax 38.7，伴咳嗽，少量白痰，气促，入院。听诊双下肺大量湿啰音。HRCT对比：2019-8-32019-8-23抗生素方案复方磺胺甲恶唑 960mg Po bid 阿昔洛韦 500mg 静滴 Q8h （28/8-1/9）亚胺培南西司他丁 500mg 静滴

3、Q8h 卡泊芬净 50mg 静滴 Qd （28/8-6/9）免疫治疗方案强的松40mg/d停CosAIVIG=20G/3天（28/8-1/9）第一次NGS (2019-8-28肺泡灌洗液)HRCT 09-02进展,转ICU2019-8-23调整抗生素方案复方磺胺甲恶唑 960mg 鼻饲 QID 阿昔洛韦 500mg 静滴 Q8h （28/8-1/9）亚胺培南西司他丁 500mg 静滴 Q8h 卡泊芬净 50mg 静滴 Qd （28/8-6/9）卡泊芬净 70mg 静滴 Qd （6/9-9/9）万古霉素 1000mg 静滴 Q12h （3/9-6/9）万古霉素 1500mg 静滴 Q12h （6

4、/9-9/9）8-28-288-309-49-79-9肺部病变进展情况（疗效不明显）第二次NGS (2019-9-6血及肺泡灌洗液)血液灌洗液ICU诊疗经过MP 40mg qd抗生素: 泰能, 卡泊芬净, 更昔洛韦, SMZCo，万古霉素肺部病变无进步10th，Sep. 自动出院该患者是入院就有潜在感染？还是应用免疫治疗后继发感染？在使用免疫抑制剂时是否应启用预防感染治疗？有哪些经验教训？IIM-ILD合并感染文献分享ILD合并感染的特点（菌种临床影像）ILD合并感染的危险因素ILD合并感染的预防感染是IIM患者死亡的主要原因Arthritis Care Res (Hoboken). 2015

5、 May;67(5):673-80.Rheumatology (Oxford). 2010 Dec;49(12):2429-37. 美国IIM患者感染分布 A population-based study of infection-related hospital mortality in patients with dermatomyositis/polymyositis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015 May;67(5):673-80. 纳入2007年至2011年医疗项目国家住院PM/DM患者15407例：住院死亡率为4.5%（700例死亡）。在调整

6、后的logistic回归分析中，感染（ OR3.4， 95%CI2.9-4.0）是PM/DM患者住院死亡率的最强预测因子。由肺炎和菌血症组成的细菌感染（OR 3.5，95%可信区间3.0-4.1）和机会性真菌感染（OR 2.5，95%可信区间1.5-4.0）与医院死亡率独立相关中国IIM患者感染分布（中日友好医院）在IIM患者中，感染并不少见。779例患者中，215例发生感染（27.6%）。DM占29.8%，PM为18.5%感染的部位：肺部感染（66.5%）菌血症（10.2%）上呼吸道感染（8.8%）泌尿道感染（5.6%）软组织感染（3.7%）胃肠道感染（3.5%）其他（1.7%）MDA5+的

7、患者肺部感染为92.6%Clin Exp Rheumatol. 2022 Feb;40(2):254-259.不同部位感染主要致病细菌不同Rheumatology (Oxford). 2010 Dec;49(12):2429-37. 回顾2010年至2019年诊断为CTD-ILD的患者10年资料，采用标准程序采集支气管肺泡灌洗液(BAL)，进行需氧和厌氧菌、真菌（曲霉和念珠菌种）和分枝杆菌培养。结果：绿脓杆菌、流感嗜血杆菌和非结核分支杆菌位居前三。CTD-ILD患者肺内(BAL)最新常见定植细菌The Role of Lung Colonization in Connective Tissue

8、 Disease-Associated Interstitial Lung Disease. Microorganisms 2021, 9, 932.注：*非致病微生物；Y：是的；N:没有；A/SIP：急性/亚急性间质性肺炎；CIP：慢性间质性肺炎；MSA：肌炎特异性自身抗体；PJ:肺孢子虫；GM：半乳甘露聚糖抗原检测；MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MTB：结核分枝杆菌常见病原菌：主要是 CMV、 PJ、EBV其它：肺炎克雷伯菌，嗜麦芽窄食单胞菌，鲍曼不动杆菌，曲霉，结核，MSSADM-ILD肺泡灌洗液病原菌分析Rheumatology. 2021 Dec 24; 61(1):345-

9、354.免疫抑制患者CAP的核心病原体G+细菌G-细菌非典型细菌呼吸道病毒肺炎链球菌流感嗜血杆菌嗜肺军团菌流感病毒金黄色葡萄球菌（MSSA）卡他莫拉氏菌肺炎衣原体副流感病毒其他链球菌肠杆菌科（克雷伯氏菌属、大肠杆菌）肺炎支原体冠状病毒贝氏柯克斯菌呼吸道合胞体病毒鼻病毒腺病毒人偏肺病毒Chest. 2020, 158(5):1802-1803.CAP：社区获得性肺炎免疫抑制患者CAP的机会感染致病菌细菌分枝杆菌病毒真菌寄生虫肠杆菌科（包括ESBL和CRE）结核分枝杆菌CMV卡氏肺囊虫（PCP）弓形虫非发酵革兰氏阴性杆菌（例如假单胞菌或腺泡杆菌）非结核分枝杆菌（NTM）单纯疱疹曲霉菌类圆线虫属MR

10、SA带状疱疹毛霉菌目组织胞浆菌属隐球菌芽生菌球孢子菌属Chest. 2020, 158(5):1802-1803.PM/DM更容易感染PJP（相对于其他CTD）Clin Rheumatol. 2021 Sep;40(9):3755-3763.PJP在MDA5+患者中发生率最高Arthritis Res Ther. 2021 Sep 4;23(1):232.MDA5+患者合并PJP明显高于其他CTD, 居第一位，且多在3个月内发生，死亡率也最高合并感染(n=13)无感染(n=31)p值年龄511152110.412性别（女）8（61.5%）22（71.0%）0.724病程4(2,24)4（2,9

11、）0.785AE-ILD病程7（6,25）15（7,30）0.392既往免疫抑制治疗0.461 加强或稳定1122 减弱或无29发热10（76.9%）13（41.9%）0.034紫红斑12（92.3%）27（87.1）1.000Gottron征10（76.9%）21（91.3%）0.497技工手2（15.4%）6（19.4%）0.755皮肤血管炎3（14.3%）12（38.7%）0.488关节炎8（61.5%）15（48.4%）0.117CADM9（69.2%）18（58.1%）0.488死亡7（53.8%）17（54.8%）0.952DM-AEILD合并感染时的临床特点-我科数据44例DM-

12、AEILD患者中，13例入院时存在确切的肺部感染。与原发病进展相比，感染患者发热的发生率更高，且CT-FIB评分更高；死亡率无差别。合并感染(n=13)无感染(n=31)p值WBC（109/L）7.983.757.992.780.998Neu（109/L）6.653.586.742.260.932Lym（109/L）0.710.370.730.450.867PaO2（mmHg）751775190.856氧合指数（mmHg）29278246950.151CRP（g/l）21.3（13.9,63.2）11.5（4.2,43.8）0.074ESR（mm/h）38(27,53)45（25,78）0.4

13、19铁蛋白（ng/ml）757（532,2488）714（254,1655）0.535CK（U/L）46（28,595）77（37,778）0.375LDH（U/L）480（247,608）411（332,525）0.709D-二聚体（ng/ml）910（280,1510）975（545,2163）0.459CT-AVL3.00.72.90.90.846CT-FIB0.4（0.0, 1.0）0（0, 0.2）0.04244例DM-AEILD患者中，13例入院时存在确切的肺部感染。与原发病进展相比，感染患者发热的发生率更高，且CT-FIB评分更高。DM-AEILD合并感染时的临床特点-我科数据G

14、ROUP2特别看到磨砂玻璃和网格混合病灶多，肺部纤维化程度高；但没有观察到牵引性支气管扩张和细菌定植之间的关系合并感染时肺部影像学表现特点The Role of Lung Colonization in Connective Tissue Disease-Associated Interstitial Lung Disease.Microorganisms 2021, 9(5): 932.无感染有感染非对称性、斑片状分布相对固定肺野中内侧带多见实变多、毛玻璃中少网格晕征多见对称性、均匀分布有一定的游走性肺野外带胸膜下多见毛玻璃多、毛玻璃中多网格反晕征多见病毒性肺炎毛玻璃影及渗出新冠病毒肺炎CT

15、影像毛玻璃样结节克雷白肺炎CT影像粟粒样病变肺TBCT影像特征-实变、晕征、小叶间隔增厚( 曲霉菌肺炎)CT影像片状渗出，毛玻璃、小叶间隔增厚IIM-ILD合并感染文献分享ILD合并感染的特点ILD合并感染的危险因素ILD合并感染的预防多发性肌炎/皮肌炎患者并发感染的危险因素免疫力相关因素老年淋巴细胞减少淋巴细胞亚群紊乱原发病相关吞咽功能障碍呼吸肌受累导致的肺通气功能障碍弥漫性肺炎皮下钙沉积症合并恶性肿瘤低蛋白，肾功能不全Presse Med. 2009; 38: 303316免疫抑制治疗激素免疫抑制剂CD20单抗的生物制剂PM/DM合并感染的危险因素Rheumatology (Oxford)

16、. 2010 Dec;49(12):2429-37. PM/DM合并感染的危险因素Semin Arthritis Rheum. 2011 Aug;41(1):48-60.PM/DM合并感染的危险因素（PJP感染）回顾性队列研究（n=21587），糖皮质激素剂量15mg/qd的CTD患者容易罹患PJP，尤其是IIMMMFPredBioligicalCTXCosAIIM-ILD合并感染文献分享ILD合并感染的特点ILD合并感染的危险因素ILD合并感染的预防识别ILD合并感染的高风险人群MDA5+的DM患者年龄大于45岁淋巴细胞绝对数低激素的剂量1015mg/d(核心菌群),2030mg/d(机会菌

17、群)在应用免疫抑制剂（MMF等）合并有多脏器（心肾）功能不全提前筛查病原学：抗病毒的证据抗PJP的证据抗核心病原菌的证据抗MDA5抗体阳性患者更容易合并感染 Clin Exp Rheumatol. 2022 Feb;40(2):254-259. 免疫低下ILD患者CMV是主要病毒感染源J Med Microbiol. 2021;70(11):001449. 生存分析：高龄（60岁）、呼吸衰竭、持续性淋巴细胞减少、有创机械通气和非流感病毒感染与30天死亡率增加显著相关。提倡预防CMV感染IIM合并肺部感染病原分析及预防治疗最常见的微生物：肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、肺炎支原体，其次是大肠杆菌、金

18、黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。机会菌：结核分枝杆菌感染6例；CMV感染23例，13例CMV和EBV双感染，6例EBV感染，单纯疱疹病毒(HSV)感染5例。另外真菌感染是其他主要的机会性感：。侵袭性曲霉感染5例，念珠菌15例，28例耶氏肺孢子虫肺炎(PJP)伴或不伴其他真菌感染。IIM合并PJP28例中，DM合并糖尿病有27例（96.4例），要提高警惕；PM仅1例。24例（85.7%）患者采用BAL液诊断，22例（78.6%）患者在发病6个月内发生PCP。抗mda5抗体在DM和PJP患者中出现的频率高于非PJP患者(40.7%vs.17.5%，p=0.008)。Clin Exp Rheumatol

19、. 2022 Feb;40(2):254-259.不同免疫抑制与特定呼吸道病原体感染免疫缺陷类型与特定呼吸道病原体关联粒细胞缺乏铜绿假单胞菌、嗜麦嗜酸性嗜酸性单胞菌、肠杆菌科、鼠链球菌、金黄色葡萄球菌、诺卡菌属、曲霉菌和其他透明霉菌（Scedosporium、镰刀菌）、酵母样真菌（毛滴虫属）、毛霉菌属、二态性真菌艾滋病耶氏肺孢子虫、肺炎链球菌、结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌-细胞内复合体和其他非结核分枝杆菌、荚膜组织胞浆菌、球孢子菌、巴尔通体、红球菌、刚地弓形虫、新变形隐球菌、隐孢子虫、诺卡菌、马内菲塔拉罗霉菌、副球菌，伯克霍尔德菌病， 巨细胞病毒，类圆线虫T 细胞耗竭（抗胸腺细胞球蛋白、阿仑珠单抗

20、）耶氏肺孢子虫、肺炎链球菌、结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌-细胞内复合体和其他非结核分枝杆菌、曲霉菌和其他透明霉菌、毛霉菌属、水痘-带状疱疹、单纯疱疹、巨细胞病毒、荚膜组织胞浆菌、球虫、巴尔通体、刚地弓形虫、新变形隐球菌、诺卡菌、军团菌，类圆线虫低丙种球蛋白血症（常见变异型免疫缺陷、多发性骨髓瘤、靶向CD19/20的治疗，如利妥昔单抗）呼吸道病毒（流感、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、副流感病毒、腺病毒、肠道病毒）、包膜细菌（肺炎链球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、卡波细胞噬菌、多杀性巴氏杆菌）、巨细胞病毒、肺孢子虫钙调磷酸酶抑制剂（环孢素和他克莫司）军团菌，诺卡菌，曲霉菌和其他透明霉菌，

21、毛霉菌属，巨细胞病毒，地方性真菌抗代谢物（霉酚酸酯、硫唑嘌呤、6-MP、氟达拉滨）巨细胞病毒、水痘、呼吸道病毒（如果 B 细胞受损）、军团菌、诺卡菌、曲霉菌和其他透明霉菌、毛霉菌属、特有真菌（氟达拉滨后的肺孢子虫）)雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶标（西罗莫司、依维莫司）隐球菌，肺孢子虫肿瘤坏死因子抑制剂地方性真菌，曲霉菌，分枝杆菌（结核性和非结核性），水痘 - 带状疱疹，诺卡菌，肺孢子虫Janus激酶信号传导抑制剂（如ibrutinib，dasatinib）肺孢子虫、霉菌、巨细胞病毒皮质类固醇细菌：特别是铜绿假单胞菌，耶氏肺孢子虫、金黄色葡萄球菌、分枝杆菌、曲霉菌和其他透明霉菌、毛霉菌属、巨细胞病

22、毒、水痘-带状疱疹、单纯疱疹、荚膜组织胞浆菌、球孢子虫、新forma隐球菌、诺卡菌、军团菌、类圆线虫其他那他珠单抗（隐球菌），维多珠单抗（结核分枝杆菌），托珠单抗（未知），乌斯卡单抗（理论巨细胞病毒），塞库珠单抗（理论霉菌），依库珠单抗（假单胞菌，霉菌），硼替佐米（水痘带状疱疹）Chest. 2020,158(5):1896-1911激素免疫抑制剂治疗时长与病原体的关系在接受糖皮质激素治疗时发生肺炎的患者，细菌、曲霉菌感染多在第一个月发生，而CMV或PJP机会性感染的发生率在26个月更高，死亡率都很高。在确定该患者群体的治疗策略时，应考虑这些发现BMJ Open. 2020 Oct 27;10

23、(10):e037419. 激素治疗早期出现CMV、PCP、多重耐药菌感染 69.7%的巨细胞病毒（CMV）肺炎患者和79.0%的吉罗夫肺孢子虫肺炎（PCP）是在糖皮质激素治疗开始后6个月内诊断出。在持续性淋巴细胞减少症和大剂量糖皮质激素治疗的患者中，肺孢子虫病、巨细胞病毒和多药耐药细菌的检出率更高(在入院前30天内服用30毫克/天的强的松龙或等效物）。Cox回归分析表明,感染性休克、呼吸衰竭、持续性淋巴细胞减少、间质性肺病和大剂量糖皮质激素使用是该患者群体死亡率的几个独立风险因子。BMJ Open. 2020 Oct 27;10(10):e037419. 激素剂量与免疫缺陷相关肺炎的关系1级：强的松剂量每天10mg qd，累积剂量小于600mg不会增加CAP的风险2级：强的松剂量在10-20mg