2型糖尿病心血管危险因素的综合管理新进展

1、2型糖尿病心血管危险因素的综合管理新进展 中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科李 焱2014.11.29 赣州30年回首，糖尿病发展迅速1980年 30万全人群兰州标准0.67%1994年 21万 2564岁WHO19852.28%2002年 10万 18岁WHO1999城市4.5% 农村1.8 %糖尿病患病率2007中国2型糖尿病防治指南2007-08年 4.6万18岁WHO1999接近10%约2/3的糖尿病患者死于心血管疾病冠心病、中风、周围血管病变CHD, stroke, and peripheral vascular diseaseOtherCauses of mortality in pe

2、ople with diabetes “我们治疗糖尿病，而不只是治疗高血糖”-Harold E. Lebovitz 需从“以血糖为中心” 转为“综合管理模式”只有尽早共同干预患者的血糖、血压和血脂水平，才能降低心血管疾病的发病风险2013年糖尿病及CVD综合防治指南J Hypertens. 2013 Jul;31(7):1281-357.糖尿病、糖尿病前期及心血管疾病诊疗指南推荐糖尿病患者收缩压140mmHg（I，A）推荐糖尿病患者舒张压85mmHg（I，A）2013中国2型糖尿病防治指南糖尿病患者血压控制目标为501. Pyrl K, Pedersen TR, Kjekshus J, et

3、al. Diabetes Care. 1997;20:614-620. 2. Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, et al. Circulation. 1998;98:2513-2519.3. Garber AJ. Diabetes Obes Metab. 2002;4(suppl 1):S5-S12.调节生活方式血糖控制抗血小板治疗血压控制血脂控制ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the

4、EASD 2013.2013 ESC/EASD指南糖尿病多因素综合管理优化降糖治疗目标降糖目的与目标？减少微血管病变？减少大血管病变？FPG, 2hPG,A1C 与视网膜病变相关: Third National Health and Nutrition Examination Survey， NHANES IIIADA Expert Committee. Diabetes Care 2003;26(S1):S5-S20.150510Retinopathy (%)42-34-3.3-87-75-4.9-90-86-5.1-93-94-5.2-96-102-5.4-98-112-5.5-101-1

5、20-5.6-104-133-5.7-109-154-5.9-120-195-6.2-FPG (mg/dL)2hPG (mg/dL)A1C (%)FPG2hPGA1CHbA1c预测非糖尿病患者冠心病、缺血性卒中与全因死亡的发生 新英格兰医学杂志 2010 Mar.强化降低血糖的益处2013年EASD对UKPDS研究30年结果总结强化降糖治疗试验后10年随访持续获益Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.尽管强化降糖较之常规降糖对血糖改善获益的差异在试验后10年随访中已消失，但是强化降糖对微血管病变风险、心肌梗死风险和

6、全因死亡风险的降低获益仍然存在；二甲双胍方案对超重患者的长期获益显著。早先强化降压较之常规降压对血压改善的差异在试验后10年随访中已消失，同时先前血压改善可降低T2DM合并高血压患者并发症风险的获益亦同样消失；若要维持该疗效获益则须持续良好控制血压。降糖分支降压分支2013年ADA对DCCT/EDIC 30年结果总结强化降糖对1型糖尿病患者带来持久获益Zinman B. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):8.控制高血糖是长期改善T1DM并发症的主要手段尽可能安全控制血糖至正常水平的强化降糖方案可降低糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变发生风险和发展进程强化降糖可降低T1D

7、M患者心血管事件发生风险当强化降糖与常规降糖对血糖控制疗效差异消失后依旧发挥的疗效获益称为“代谢记忆”应对T1DM患者尽早实施强化降糖治疗已确保最大疗效获益体重增加风险与严重低血糖增加风险当前强化降糖方案是当前强化降糖方案的主要不良事件2013年Cochrane 荟萃分析1型糖尿病入选12项临床研究，2230例患者强化降糖可显著降低微血管并发症风险获益的代价：低血糖、患者教育微血管病变获益证据主要来自相对低龄糖尿病早期阶段合并糖尿病并发症的患者，微血管病变获益减少缺少相对高龄1型糖尿病患者、合并2型糖尿病患者人群的证据2型糖尿病截止2012年12月的随机对照研究入选28项研究，34,912例患

8、者，18,717例接受强化干预，16,195例接受常规干预强化降糖降低微血管并发症风险不能显著降低全因和心血管死亡率获益的主要代价：低血糖、严重并发症Cochrane Database Syst Rev. 2014 Feb 14;2:CD009122Cochrane Database Syst Rev. 2013 Nov 11;11:CD008143. 血糖控制目标HbA1c 7.0% (平均血糖150-160 mg/dl 8.3-8.9 mmol/l)空腹血糖130 mg/dl (7.2 mmol/l)餐后血糖 180 mg/dl (10.0 mmol/l)Diabetes Care, Di

9、abetologia. 19 April 2012 血糖控制的目标ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM个体化治疗是关键年轻健康者应有严格的血糖控制（6.0 - 6.5%)长者、合并症患者、易患低血糖者 (7.5 - 8.0%+) 避免低血糖HbA1c水平适用人群 6.0%新诊断、年轻，无并发症及伴发疾病，降糖治疗无低血糖和体重增加等副作用；勿需降糖药物干预者；糖尿病合并妊娠；妊娠期新发现的糖尿病 6.5%65岁无糖尿病并发症和严重伴发疾病；糖尿病计划妊娠 7.0%65岁口服降糖药物不能达标合用或改用胰岛

10、素治疗；65岁，无低血糖风险，脏器功能良好，预期生存期15年；胰岛素治疗的糖尿病计划妊娠 7.5%已有心血管疾病（CVD）或CVD极高危 8.0%65岁，预期生存期5-15年 9.0%65岁或恶性肿瘤预期生存期5年；低血糖高危人群；执行治疗方案困难者如精神或智力或视力障碍等；医疗等条件太差注：达标的前提是安全可行；HbA1c较高者应防止高血糖症状和急性代谢紊乱及感染中国专家共识：个体化的HbA1c治疗目标中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志,2011,27,05:372-374.正如2010版指南推荐，多数糖尿病患者适用于HbA1c6.5%

11、, 则停止磺脲类药物并加用一种胰岛素三年中HbA1c 变化Median95% confidence interval预混餐时餐时基础基础餐时Overall6.9%(6.8 to 7.1)三年后：低血糖发生率Median95% confidence interval全体患者HbA1c 6.5%的患者次/人/年次/人/年 启动并强化LM75/25方案不劣于G+L方案的研究(Paradigm 研究)Diabet.Med.29,e263-e272PARADIGM研究：LM25组 vs G+L组 HbA1c改善相似HbA1c下降Diabet Med. 2012 Sep;29(9):e263-e272PA

12、RADIGM研究终点：两组患者HbA1c达标率无差异HbA1c达标率Diabet Med. 2012 Sep;29(9):e263-e272PARADIGM研究：两种方案低血糖发生率相似报告低血糖事件的患者比例（%）甘精qd甘精+L tid甘精+L qdLM25bid甘精+L bidLM25tidLM25qdDiabet Med. 2012 Sep;29(9):e263-e272中国2型糖尿病防治指南 2010版中国2型糖尿病的治疗路径注：HbA1c：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酸；GLP-1：胰高血糖素样肽-1基础胰岛素+餐时胰岛素或 每日3次预混胰岛素类似物生活方式干预生活方式干预如

13、血糖控制不达标 (HbA1c7.0%)，则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗二甲双胍胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂胰岛素促分泌剂或 -糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-4抑制剂基础胰岛素或 每日1-2次预混胰岛素GLP-1受体激动剂基础胰岛素或 每日1-2次预混胰岛素胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-4抑制剂或或中国2型糖尿病防治指南(2010年版). 中国糖尿病杂志.2012;20(1): S1-S36. 糖尿病合并高血压的血压控制目标比一般人群更严格 130/80mmHg?糖尿病合并高血压的控制目标？140/90

14、mmHg（JNC8美国）140/85mmHg（EASD欧洲）140/80mmHg（ADA美国）130/80mmHg（AACE美国）糖尿病与高血压具有共同的靶器官糖尿病高血压糖尿病显著增加高血压患者的各种心血管事件糖尿病合并高血压控制目标的变迁AACE2013ADA2014ESC2012ESCEASD2013JNC820132012年ESC：BP140/80mmHg140/85mmHg2013 ESC/EASD指南糖尿病多危险因素管理的治疗目标危险因素治疗目标血压(mmHg) 如患有肾病 140/85 mmHg收缩压 130 mmHg血糖控制 HbA1c(%)一般 7.0%根据患者具体情况 6.

15、5%6.9%血脂谱 mmol/L(mg/dL) LDL-C极高危患者 1.8 mmol/L( 70 mg/dL)或至少下降50%高危患者 2.5 mmol/L( 100 mg/dL)血小板稳定性DM合并CVD患者ASA 75160 mg/d吸烟强制戒烟；停止被动吸烟体力活动中度到剧烈 150 min/周体重超重或肥胖DM患者的目标是在热量平衡的基础上保持体重稳定，IGT患者应减重以预防发展为T2DM饮食习惯脂肪摄入(占饮食热量的比例 %) 总量 饱和脂肪酸 单不饱和脂肪酸 膳食纤维摄入 35% 10% 10% 40 g/天(或 20g/1000 Kcal/天)Eur Heart J. 2013

16、;34(39):3035-87.ADA：20102013年指南推荐更新ADA-2010ADA-2011 糖尿病患者SBP应控制低于130mmHg (C) 糖尿病患者DBP应控制低于80 mmHg (B) 大多数糖尿病患者应控制SBP低于130 mmHg (C) 根据患者的特征和对治疗的反应，个别患者可能需要更高或更低的SBP目标 (B) 糖尿病患者舒张压低于80 mmHg (B)ADA -2014BP140/80mmHg个别患者可能需要更低的SBP目标（年轻人）AACE2013心血管危险因素的控制130/80mmHg2013AHA/ACC/CDC高血压治疗流程:血压控制目标和特殊人群的药物选择

17、140/90mmHg2013 IDF关于老年2型糖尿病的血压控制目标IDF MANAGING OLDER PEOPLE WITH TYPE 2 DIABETES GLOBAL GUIDELINE(2013)无功能限制状况的患者，血压控制目标应140/90mmHg依赖照护功能状况的患者：-虚弱的患者，血压控制目标应高达150/90mmHg-认知损伤的痴呆患者，血压控制目标应为140/90mmHg临终关怀的患者除非血压危及生命，没必要严格控制血压，停止降血压治疗可能是适当的。降低糖尿病患者血压的目的？减少心血管死亡？减少心血管事件？减少卒中？减少微血管病变？全因死亡心血管死亡心肌梗死卒中严重不良事

18、件肾病荟萃分析纳入13 项随机临床研究37 736 例患者强化降压可降低10% 全因死亡相对风险下降即使血压下降到120mmHg,卒中风险仍然显著降低心肌梗死风险随血压降低而降低趋势不明显严重不良反应随血压水平降低而显著增加肾病风险随血压水平降低而降低，但下降幅度不及卒中Bangalore S,et al.Circulation. 2011 ;123(24):2799-810糖尿病患者SBP130mmHg未带来显著获益的同时，增加严重不良事件对纳入的13项随机对照研究，共37736例患者进行分析，评估强化降压治疗（135mmHg、130mmHg）与标准降压治疗（140mmHg）相比对2型糖尿病

19、患者或空腹血糖受损患者的获益。Bangalore S, et al. Circulation. 2011 Jun 21;123(24):2799-810是否存在最合适的血压控制目标？Event120mmHg135mmHg?SBP 140 mmHg血压篇ACEI和ARB联用可增加高钾血症和急性肾损伤风险VA NEPHRON-D研究纳入1,448例合并2型糖尿病和中度糖尿病性肾病的患者：尿白蛋白/肌酐比值300，估计肾小球滤过率(eGFR)为30.089.9 ml/min/ 1.73 m2或体表面积。复合主要终点包括首次出现eGFR改变、晚期肾病(ESRD)或死亡。氯沙坦100 mg每日1次治疗随

20、机分组氯沙坦+赖诺普利赖诺普利1040 mg氯沙坦+安慰剂等量治疗随访每三个月在中心实验室测定肌酸酐如果GFR终点发生改变，继续药物治疗，直到ESRD或死亡VA NEPHRON-D研究N Engl J Med.2013 Nov 14;369(20):1892-903.氯沙坦+赖诺普利对主要终点无影响结果显示：安慰剂组和联合治疗组分别有152例患者和132例患者(21% vs. 18.2%)出现复合主要终点事件联合治疗组风险比(HR) 0.88，组间差异无统计学显著性。两组在首次出现eGFR降低、ESRD和死亡终点方面无显著差异。两组的心血管事件发生率也相似。氯沙坦+赖诺普利组氯沙坦+安慰剂组N Engl J Med.2013 Nov 14;369(20):1892-903.氯沙坦+赖诺普利增加高血钾和急性肾损伤风险N Engl J Med.2013 Nov 14;369(20):1892-903.结果显示：与氯沙坦+安慰剂组相比，氯沙坦+赖诺普利组的高钾血症和急性肾损伤风险显著增加，差异有统计学意义（*P0.001）。*调脂控制有目标吗？LDL-C2.6mmol/L? 或40岁 +CVD危险因素无论基线LD