医药行业深度研究：ADC药物-偶联时代-创新致远

1、医药行业深度研究：ADC药物_偶联时代_创新致远1 ADC药物：精准制导 + 强效弹头，占领靶向药研发制高点特异性单抗 + 强效细胞毒药物，优势互补协同治疗抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADCs）是指将 高选择性的 抗体 (Antibody) 和 强力细胞毒药物（Payload）通过连接链（linker）共价 偶联而得的新型生物药物。ADCs 结合了单抗对肿瘤细胞的靶向性 & 细胞毒药 物的强大肿瘤杀伤能力，同时克服了单抗的细胞毒性弱 & 强效细胞毒药物系统 毒性大的问题，具有巨大治疗优势。五十余年的基础和临床转化研究，ADC药物密集获批助推领域迈入爆发期。

2、ADC概念首次提出于1967年，经过漫长的探索研究和Mylotarg撤市风波， 2019年三款ADC药物的相继获批正式标志着该研发领域迈入爆发期。ADC 药物：精准制导 + 强效弹头抗体：特异性识别肿瘤表面靶抗原，介导ADC药物在肿瘤细胞处的定位和内吞 ；连接链：内吞后在肿瘤细 胞内高效释放细胞 毒药物，在血液循环和靶 外组织细胞中保持稳定 ；细胞毒药物：释放后结合到相应作用位点，发挥强效肿瘤细胞杀伤作用ADC 开启泛偶联时代巨幕，技术积淀助力抢占下一个制高点ADC 设计概念的拓展借助靶向配体将治疗介质选择性地递送到疾病灶点处发挥治疗效果，催生偶联药物技术领域 百花齐放的格局。ADC 药物作为

3、平台型技术，先发企业建立的专利技术平台和研发生产体系，不仅能针对不同靶点 和适应症进行快速开发，也有助于向各种新型偶联药物赛道上切换。2 高技术门槛遍及研发全流程，突显一站式CXO服务价值ADC 兼具复杂性和多样性，CMC/非临床/临床研究 均面临挑战ADC 药物的结构复杂且设计呈现多样化，为CMC研究相关的生产制造 & 质量控制带来挑战；叠加体内作用过程和代 谢过程的复杂性，使非临床研究 & 临床研究也面临挑战，每一环节的技术门槛都较高。ADC 生产制造流程复杂，整体工艺与质控体系研发能力关键ADC 药物生产制造流程包括单抗生产、细胞毒药物/连接链生产、ADC 原液和制品生产三大模块，均须进

4、行工艺开发 与验证，还须对所用工程细胞、起始原料及试剂制定合理的质量控制要求。 偶联生产用中间体的质量控制较为灵活，考验整体工艺与质控体系研发能力。应结合中间体的结构特征、理化特性、 工艺特点和终产品质控的需要合理选取质控项目并设定限度，决定最终的生产成本和产品质量。 ADC药物生产多涉及高活性细胞毒药物，在硬件设备、流程设计、人员培训上要求很高，需要大量的资本投入和技术 储备，生产门槛较高。ADC关键质量属性繁杂，制定质量控制策略须统揽全局单抗本身的异质性 + 偶联带来的异质性大幅提高ADC制品的复杂程度，制定质控策略应基于对研发全流程的把控：须综合利用各种技术手段对关键质量属性进行全面表征

5、，在充分理解其临床意义的基础上，再综合考虑偶联用中间体的质量控制、生产批次间一致性、稳定性评价等因素。3 全球ADC管线深度聚焦肿瘤，早期多样化靶点蓄势待发全球上市注册及临床后期ADC药物仍较少，早期管线拥挤截止2021/08/02，全球处于活跃状态的 ADC 药物共 288 个，其中已上市11 个，注册审批中 1 个、III 期 6 个，II 期 33个，I 期的 51 个，处于临床前阶段的多达186个，未来十年ADC药物研发仍保持火热态势。全球ADC药物管线深度聚焦肿瘤领域，实体瘤占主导从聚焦的疾病领域来看，ADC 药物集中度非常高，91.8%集中在肿瘤领域，其次是免疫和肌肉骨骼领域，占比

6、2.0%。目前全球ADC药物开发的主要肿瘤类型中，前十位仅一款血液瘤产品，实体瘤占主导，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌等大适应症，同时也积极攻克胰腺癌治疗难题。全球ADC药物管线地域集中度高，中美成研发竞争主战场从地域分布来看，美国、中国、韩国、英国、意大利和日本在 ADC药物研发数量上位居前五：其中美国以153个的绝对优势位居全球首位，中国以88个位居第二。全球ADC药物管线布局多样化靶点，潜力尚待挖掘全球处于活跃状态的288 个ADC 药物布局的靶点十分多样化，除HER2、TROP-2、EGFR、Claudin 18.2较为扎堆外，绝大多数靶点布局产品数不超过3个，靶点潜

7、力待挖掘。4 研发型 ADC 药企突围，跨国药企积极合作布局Seagen：ADC药物治疗先驱，引领ADC研发热潮2011年8月, Seagen研发的首款ADC药物Adcetris获美国FDA批准上市，成为辉瑞Malotarg退市以来首款上市的ADC药物，标志着ADC市场的重启。随后，Seagen与武田合作将Adcetris推广到加拿大、日本、欧盟等40多个国家上市。2019年12月，Seagen与Astellas合作开发的Padcev加速获批上市，成为首款靶向Nectin-4治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的ADC药物，也是首个获批用于治疗先前接受过铂化疗和PD-1/L1抑制剂治疗患者的药物。2

8、020年8月，Seagen与GSK合作开发的Blenrep上市，是全球首个靶向BCMA治疗成人多发性骨髓瘤的ADC药物。目前已经上市的11款ADC药物中， Seagen参与了其中3款药物的研发。ImmunoGen：积极授权合作，不懈探索FR靶点潜力公司基于细胞毒药物DM1/DM4技术进行了广泛合作，除Roche的Kadcyla外还授权给Amgen、Bayer、Sanofi、Novartis、Lilly、Takeda等 跨 国 药 企。2014年 与CytomX 达 成 交 叉 许 可 协 议 以 共 同 开 发 Probody-drugconjugate疗法；与MacroGenics共同开发f

9、irst-in-class 的ADAM9靶向ADC药物。2019年3月，公司宣布其first-in-class的ADC药物Mirvetuximab soravtansin (IMGN853) 单药治疗铂耐药卵巢癌III期临床试验FORWARD I未达到PFS主要终点，成为继Eisai的Farletuzumab单抗和Merck&Endocyte的Vintafolide小分子药物后第三家在FR靶点上栽跟头的公司。5 国内药企自主研发+合作引进，紧随ADC 行业热潮荣昌生物：国内领先 ADC 药企，核心产品 RC48 实现商业化荣昌生物是国内少数拥有全面集成ADC平台的生物制药公司之一，内部能力涵盖

10、ADC开发及生产的全过程。公司的ADC平台包括：ADC连接子及载荷优化的筛选平台；连接子、载荷及连接载荷的GMP合成；专有桥接 (Thiel-bridge)偶联技术；连接子、载荷及偶联工艺开发；ADC的原液和制剂的GMP生产。基于该集成ADC平台，公司构建了包括四款候选药物的ADC研发管线，其中维迪西妥单抗近期已获NMPA批准用于HER2阳性胃癌，另外还有2款处于I期临床阶段及1款正在IND申报阶段的ADC药物。2021年6月9日，RC48（商品名：爱地希）获得中国药监局附条件批准上市，用于HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者的三线治疗，成为我国ADC药物领域的首个原创国产新药。另外，HER

11、2 过表达尿路上皮癌和 HER2 中低表达乳腺癌目前处于临床 III 期阶段，还有多项I/II 期临床正在推进，其泛癌种治疗潜力逐渐凸显。RC48作为一款HER2 ADC药物，所用抗体是人源化IgG1抗体Hertuzumab，其对HER2抗原的亲和力更高，同时内吞效果特别好；选择的细胞毒药物是MMAE，Linker为mc-vc-PAB可被组织蛋白酶剪切，具有肿瘤旁杀效应；采用半胱氨酸非定点偶联，DAR值约为4。乐普生物：投资并购+技术合作+自主研发，构建差异化管线平台2018年乐普生物收购并控股上海美雅珂，获得后者完全一体化的ADC技术平台，涵盖ADC的研究、开发和制造的全过程。其ADC平台包

12、括 (i)抗体、连接子及有效载荷的工艺开发；(ii)先进的偶联技术；(iii)实现对DAR进行精确控制的优化技术；(iv)抗体、链接体及有效载荷的性质分析及评估；(v)符合cGMP标准的ADC原液及制剂的生产和质量控制。利用该技术平台，公司已开发出5款处于临床阶段及1款临床前的ADC候选药物，其中MRG003及MRG002已在临床研究中显示出良好的疗效及安全性。2019年4月，公司花费1.25亿美元从Synaffix B.V.引进其专有的GlycoConnect和 HydraSpace 技术用于下一个临床候选ADC药物的开发。这两项技术能够直接应用于任何现有抗体，无需额外进行抗体工程化改造，且与所有类别的Payload兼容；有望大幅提升ADC的有效性和耐受性，从而开发出同类最佳（best-in-class）的ADC药物。MRG002（HER2 ADC