CKD血脂异常患者他汀治疗进展课件

1、CKD血脂异常患者他汀治疗进展2010年10月第30卷第10期Bright 首先提出脂代谢异常与肾功能的关系Virehow描述脂质沉积与慢性肾脏疾患的关系Munk首次描述了肾病综合征患者肾脏内的脂质沉积Moorhead提出脂质毒性学说，认为高脂血症是肾小球硬化发生和进展的独立致病因素早在百余年以前，血脂异常与CKD的关系即已引起关注CKD患者中脂代谢紊乱普遍存在Am J Kidney Dis 1998;32(suppl 3):S142-S156美国肾脏病基金会K/DOQI指南中的“肾脏病生存质量指导”240mg/dL130mg/dL300mg/dLLDL-C升高的患者显著增加J Am Soc

2、Nephrol 2007;18:12461261肾病患者的血脂异常特点随疾病进展，血脂异常的特点不尽相同蛋白尿致LDL受体水平下降，导致肝捕获LDL的能力下降；肝内游离胆固醇水平的下降激活补偿通路；HMG-CoA还原酶和ACAT活性增加导致胆固醇内源性合成增加；7-羟化酶活性的降低导致胆汁合成中胆固醇利用的减少。最终导致肝合成胆固醇增加和高胆固醇血症CKD脂代谢异常发生机制CASE-J研究：肾脏疾病是CVD最重要的危险因素J Atheroscler Thromb 2012;19:299315CVD影响中国CKD患者的预后CVD死亡率占透析病人总死亡率的44.2%（上海地区）51.0%（全国）

3、中国肾脏病杂志 2001；17: 77ESRD主要死亡原因：CVD31%；中风20.3%；感染19.9%；其他28.8%（27个省登记资料） 中国血液净化 2010；9: 472011 ESC/EAS血脂管理指南：首次将中重度CKD患者列为极高危European Heart Journal 2011;32:176918182011 ESC/EAS指南： 对CKD患者的血脂管理提出明确建议European Heart Journal 2011;32:17691818他汀抑制HMG-CoA还原酶活性，胆固醇合成减少,有效降低LDL-CHMG-CoA还原酶+他汀胆固醇HMG-CoA甲羟戊酸(胆固醇前

4、体)+LDL-C降脂心脑肾保护远期获益CKD患者 他汀受到众多指南推荐，源于它的多重作用最新Meta分析（2012）：成年CKD患者中降脂治疗的心血管获益显著Ann Intern Med. 2012;157(4):251-62 18项随机对照研究：其中5项研究人群为CKD患者，其余13项研究是CKD患者的亚组分析（全部为成人）心脏死亡心血管事件（包括血运重建） 心梗所有P0.001风险降低降脂治疗组 vs. 对照组阿托伐他汀*：2.65ml/min（P0.00001)他汀减少eGFR降低普伐他汀：0.23ml/min（P=0.27)辛伐他汀：1.70ml/min（P=0.18)其他他汀：1.6

5、3ml/min（P=0.28)Total ：1.22ml/min（P=0.002)J Am Soc Nephrol 17: 2006-2016荟萃分析同样支持：他汀显著延缓eGFR降低（与安慰剂相比他汀每年减少1.22ml/min的eGFR降低）* 与其他他汀相比 P300mg/d)的有益作用，对2-4期CKD患者应考虑使用他汀 ( a B证据)对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应使LDL-C3月瑞舒伐他汀 20 mg阿托伐他汀 40 mg瑞舒伐他汀10 mg瑞舒伐他汀 40 mg阿托伐他汀 80 mg周次 0452阶段 1阶段 2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改

6、变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变进展性肾病合并糖尿病(N=353)1 型或2型糖尿病空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗3月PLANET2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 /viewarticle/724583PLANET研究基金来自于阿斯利康公司 PLANET I：进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无DMeGFR改变 (mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1.2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐

7、他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg仅治疗1年左右的差异2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 /viewarticle/724583对肾功能的影响：阿托伐他汀延缓eGFR下降，瑞舒伐他汀10/40mg组eGFR显著下降立普妥化学结构：R. Preston Mason, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F芳香基团能够广泛生成羟基化活性代谢产物阿托伐他汀所独有。代谢产物可直接进入血液循环，与阿托伐他汀母化合物在血管壁共同发挥强大的降脂和抗炎抗氧化作用。药效基团芳香基团吡咯环阿托伐他汀强效降脂和降脂外作用与自其独特分子结构

8、相关* p 0.01 vs.对照组 立普妥活性产物Trolox（一种抗氧化剂）-40-200204060瑞舒伐他汀辛伐他汀异构前列腺素抑制百分比 *Mason RP et al. Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345. Mason RP et al. American Journal of Cardiology. 2006;98suppl:34P-41P . 羟基化活性代谢产物：抗炎作用更强不同于瑞舒伐他汀，阿托伐他汀显著改善糖尿病合并血脂异常患者的足细胞功能该项研究招募13例（10例男性和3例女性）2型糖尿病患者。所有患者都接受

9、由2.5mg的瑞舒伐他汀至少3个月。招募的患者正常或微量蛋白尿，排除大量蛋白尿、血尿及胶原性疾病。后转换为10mg阿托伐他汀服用24周。评估转换他汀前后改善尿中足细胞排泄。足细胞*：肾小球脏层上皮细胞（足细胞）损伤参与DN蛋白尿发生，并认为足细胞是糖尿病蛋白尿发生与进展的中心靶点。Takemoto M, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2013 Apr;100(1):e26-9Ziyadeh FN, Wolf G. Pathogenesis of the podocytopathy and proteinuria in diabetic glomerulopathyJ.