氟喹诺酮药物结构改造与抗菌活性研究新进展概要

1、氟喹诺酮药物结构改造与抗菌活性研究新进展摘要：简要介绍了氟喹诺酮类药物的作用机理、抗菌谱、临床应用及不良反应，并依照构效关系分3部分综述了2009年来国内外学者在氟喹诺酮类药物结构改造及初步抗菌活性的研究进展。重点词：氟喹诺酮；结构改造；抗菌活性自1962年美国Lesher等发现第1个萘啶酸以来,喹诺酮抗菌药类药物就依赖其优秀的抗感染作用,获得了临床医师的认可,并在随后的近50年里迅速发展。而随着80年代初Koga等成功开发出第1个氟喹诺酮抗菌药诺氟沙星后，不断发展的氟喹诺酮类药物又成为当前在临床上唯一一类可与-内酰胺类药物相媲美的全合成抗菌药。喹诺酮类药物的作用体系是其进入细胞内直接作用于2

2、种拓扑异构酶：1种是拓扑异构酶（促旋酶）,负责细菌DNA的复制、转录与修复；另1种为拓扑异构酶,负责革兰氏阳性菌细胞分裂时期所形成的子代DNA链的分别。一般认为喹诺酮类药物是经过与DNA及以上2种拓扑异构酶共同形成三元复合物，阻拦DNA复制。但此后有研究表示，氟喹诺酮仅与DNA、拓扑促旋酶作用，形成三元复合物控制DNA复制，杀死细菌1。随着数以万计的对氟喹诺酮类药物的结构设计、合成以及大量的抗菌活性精选，其逐渐发展形成拥有众多优点的药物。1）抗菌谱广：对革兰氏阴性菌均有强活性，对革兰氏阳性菌、厌氧菌的活性显然，对肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌及结核分枝杆菌有作用，少许药物对耐药菌株如MRSA也

3、表现出优秀的抗菌活性。（2）半衰期长：培氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星半衰期可达星达1520h。713h，司帕沙3）口服生物利用度高：其可代替那些需要静注或肌注用药的抗生素，更适合门诊患者。此类药物已广泛应用于治疗敏感菌所致的呼吸道、消化道、泌尿道生殖感染，以及骨关节、皮肤、软组织感染，烧伤、外伤、手术创口等浅表性继发感染，并已成为二线抗结核病药。随着氟喹诺酮药物使用的进一步扩大,细菌对其产生耐药性。其他，一些氟喹诺酮类药物会造成用药者心电图QT间期延长、幼龄动物软组织伤害、光毒性及肝肾伤害2。所以，开发抗耐药菌且活性更强、副作用更小的氟喹诺酮类药物仍是当前抗菌药物研究的热点之一。1构效关系喹诺酮

4、的结构式以下：长远以来，喹诺酮类构效关系研究表示，3位COOH和4位C=O为活性所必需，而在C6引入氟会提高抗菌活性5100倍，与DNA促旋酶的亲和性提高217倍，但也会产生光敏性。C7位引入哌嗪环会抗铜绿甲单胞菌和抗金葡菌的活性；若C7引入甲基哌嗪环会提高口服穿透力,在此基础上C8位引入氟会提高酯溶性、延长半衰期、扩大抗菌谱且提高抗菌活性。C8位引入氯或氟，也会提高抗菌活性，增加光敏反应。N1适于连接乙基（及其生物等排体）、环丙基、氟代苯基等众多优秀代替基，但当前认为环丙基最能提高抗菌活性。而在N1和C8位引入稠环形成三环氟喹诺酮也有相当好的抗菌活性。2C7位修饰喹诺酮7位代替基对喹诺酮类化

5、合物的抗菌谱及抗菌活性均有显然影响3,C7引入碱性杂环，并使其杂环上的N被sp2杂化的C代替会提高抗菌活性，特别是抗革兰氏阳性菌的活性。所以，该部位改造是大家关注的焦点。北京协和医药生物研究所刘光明等人多年从事喹诺酮药物研究开发，最近新合成了一系列氟喹诺酮的7位改造的化合物。万志龙等合成了7位侧链为3-甲基-3-甲胺基-4烷氧亚胺基-1-哌啶的系列物a，并以a1活性最优秀，其对金葡菌、表葡菌、粪肠球菌和大肠埃希菌的活性与左氧氟沙星相当，对肺炎球菌的活性达到左氧氟沙星的8倍，但整体上较吉米沙星弱4。柴芸等合成了7位侧链为4-烷氧胺基-3-胺基-3-甲基哌啶的系列物5及4-烷氧胺基-3-胺甲基-3

6、-甲基哌啶的系列物6；章怡彬等合成了7位侧链为3-烷氧胺基-4-甲基-4-甲胺基哌啶的系列物7及3-烷氧胺基-5-胺基或甲胺基哌啶的系列物8；郭强等合成了7位侧链为3-（N-烷氧胺基乙胺基）-4-烷氧胺基哌啶的系列物9。这些改造均是在7位连接的哌啶环进步行各种衍生物变化，活性也各有优秀表现。中山大学药学院的Huang等将母核确定为萘啶酮酸，在7位进行了非经典代替，使7位与2-硫-5-氮杂双环2.2.1庚烷的胺基相连获得b。其表现出了与氟罗沙星、环丙沙星及万古霉素相当的抑菌活性，特别是在对肺炎链球菌及耐药肺炎链球菌MRSP表现出优秀活性10。其又在7位的哌啶环上连接了三氮杂环，在杂环的4位连上了

7、一系列代替基。其中代替基为甲酰基的衍生物c对喹诺酮易感菌和抗耐药菌株表现出了与环丙沙星万古霉素相当的抗菌活性，特别是对金葡菌和表葡菌也表现出优秀活性11。其他，埃及学者Gamal等在N1位上引入乙基，C7位上引入哌嗪环系列衍生物d，其中某些化合物其抗菌活性在抗衡绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌及金葡菌方面优于诺氟沙星12。3C3位修饰喹诺酮一般认为，喹啉骨架C3位羧酸和C4位羰基是抗菌活性必定企业，N1位和N7位的结构修饰是研究的重点13，所以对C3位的改造相对较少。河南大学胡国强等考虑到好多酰腙类化合物的广泛药理活性，以芳香醛酰腙类对3位进行改造，以环丙沙星和氧氟沙星为初步原料经肼解、缩合获

8、得C-3酰腙类系列化合物e。其中大部分环丙沙星类化合物表现出较强的体外抗菌活性，特别是香草醛环丙酰腙对金葡菌、大肠埃希氏菌及铜绿假单孢菌的抗菌活性优于氧氟沙星，与环丙沙星相当14。其他，其还在C3-位结合噁二唑生成双分子的喹诺酮(f、g)以期达到抗肿瘤活性，对白血病细胞L1210、CHO和HL60表现出抗菌活性15。稠环氟喹诺酮的改造约旦学者Salah等经过微波协助完成Cadogan反应合成稠环喹诺酮，并表现出极好的体外抗菌活性和抗增生活性。其中拥有噻吩结构的h表现出最强的抗菌活性，而其经9-氟代替后的j,也表现出优秀的抗肿瘤活性(对乳腺癌细胞MCF-7的抑菌活性达到0.81.6M)16。5结

9、语在药化结构改造的道路上，需要周祥研究与灵便创立相结合。针对氟喹诺酮这类应用广泛、开发远景巨大的一线抗感染化疗药物，会有更多拥有抗菌、抗肿瘤、抗病毒活性而更少耐药性与副作用的氟喹诺酮药物被开发出来，造福人类。参照文件冯连顺，刘光明.喹诺酮药物的结构修饰及“非经典”生物活性研究进展J.国际药学研究杂志,2010，（37）：139-143张茜倩.喹诺酮药物简介J.长江大学学报（自然科学版）,2009，（6）：201-202MitscherLA.Becterialtopoisomeraseinhibitors:quinoloneandpyri-dineantibacterialagentsJ.Che

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