原料药工艺风险评价

1、偏差或微偏差偏差或微偏差紧急情况下才会偏离设计空XXXXX原料药工艺风险评估（样本）、风险等级评估严重性可能性可检测性对关键质量属性有影响操作范围接近设计空间或注风险发生及有必须严格控制才能保证册范围或参数范围较窄，参发生趋势时可以质量参数偏离范围为关数本身较难控制，正常情况立即被发现。键性偏差。F对关键质量属性有影响操作范围接近设计空间或注风险发生及有必须严格控制才能保证册范围或参数范围较窄，参发生趋势时可以质量参数偏离范围为关数本身较难控制，正常情况立即被发现。键性偏差。F可能会偏离范围。对关键质量属性可能有操作范围接近设计空间或注发现发生后稍中影响，不严格控制会出册范围或参数范围较宽，参

2、后才能被发现现质量大的偏差数本身容易控制，异常情况下才会偏离范围。对关键质量属性影响很操作范围远比设计空间或注发现发生后很低小,参数偏离范围为小册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现1、风险等级矩阵中低中高1、风险等级矩阵中低中高重中非关键潜在关键、内在关键性矩阵严高潜在关键关键闔复终关键性非关键非关键序名称描述口闔复终关键性非关键非关键序名称描述口号;-产品属性评估表影响工艺步骤评估关键1检中非关键关键关键2产品质量属性评估表影响工艺参数评估-中低中高性低低中高可能性可能性性一低非关键非关键替在3、可检测性和内在关键性矩阵4评估相关性报告文件产品质量属性评估表工艺参数关键性评估测低非关键关

3、键关键4产品质量属性评估表工艺参数关键性评估性非关键替在关键佥评估小组成员的资质和业务能力;采取控制措施后）内在关键性三：产品工艺风险评估、风险评估小组确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QAQC供应商（如必要）；2、寻找产品质量属性（CQA和关键工艺参数（CPP的必要前提条件：）文件资源：A保证评估前已具备所有必要的文件；B详细的文件资料能有效支持CQA和CPF风险评估的执行，有资料需求单。）良好培训AGMP知识培训；B质量风险管理（ICHQ9；C公司质量风险管理规程；D产品工艺知识；E产品质量属性和关键工艺参数评估程序；F产品质量属

4、性和关键工艺参数风险评估模板。）评估会议B风险评估的主题；A风险评估小组成员的资质和业务能力；C细致的风险评估记录。)风险评估工具失效模式分析(FMEA)。3、名词定义1)产品质量属性和关键工艺参数：原料药产品T原料药关键质量属性T潜在关键参数T关键参数T关键步骤T其他控制点)产品质量属性：如鉴别、物化性质、外观性状、含量、纯度、粒度、晶型、微生物限度(如需要)。)关键工艺参数：工艺设计空间范围或注册参数范围，范围按宽、窄划分。)操作参数：指生产过程中可直接控制的输入变量或条件，通常这些参数是物理或化学参数，如温度、加工时间、柱流速、柱清洗体积或浓度、缓冲液、pH对。也称工艺参数。)关键操作参

5、数：指一个输入的工艺参数，应控制在有意义、较窄的操作范围的以保证药物成分的质量属性符合要求。尽管较宽运行范围的参数也可能影响产品质量，但一般这些参数比较容易控制，而不易出现影响产品质量偏离，所以有较低的风险。与关键工艺参数为同义词。)非关键操作参数：关键运行参数以外所有输入工艺参数，非关键操作参数分为关键操作步骤和非关键操作步骤。)重要操作参数：应谨慎的控制在狭窄的范围内是工艺性能必不可少的输入工艺参数，关键操作参数不会影响产品质量关键产品属性，如果超过规定范围则可能影响工艺（如收率、持续时间等），但不会影响到产品质量。8）非重要操作参数：经过证明的容易控制或有较宽接受限度的输入工艺参数。如果

6、超出非关键操作参数的运行范围，可能对药物成分的质量或工艺性能有影响。）设定点：一个操作参数的目标值，设定点范围通常需要在生产规程或批记录中确人定。）操作单元：一个在生产工艺中独立的步骤或操作，工艺和操作参与被定义以实现一个特殊的工艺目标。也称操作步骤。、产品质量属性的判定表1产品质量属性（CQA判定矩阵关键或工艺控制或属性测试非关键1P控制IG站右方日【鉴别所有鉴别关键GM1P控制物化性质pH1、熔点、折光率等可能是关键也可能工艺控制或GMP不关键，基于原料控制，基于药品药的物化性质和物化性质计划用途性状物理状态，如液体、固体关键工艺条件可能影响性状物理状态，如液体、固体关键工艺条件可能影响物

7、理状态）有机成分（HVLC,无机成分（硫酸化、灰分、炽灼关键成分（硫酸化、灰分、炽灼关键工艺控制纯度残渣）残留溶媒、重金属、平行杂质（平行分析旋光度）含量含量测试含量含量测试关键工艺控制粒度粒度、相对密度非关键工艺控制粒度粒度、相对密度非关键工艺控制晶型晶型测试非关键工艺控制晶型晶型测试非关键工艺控制微生物限度微生物总数、内毒素、热源非关键。无菌原料工艺控制或GM控制药应是关键如工艺用水质量、环境控制等注：如果工艺不能控制或是影响该属性，也可能需要GMP空制。表2关键工艺参数（CPP判定矢r项目窄范围和项目窄范围和/或难控制参数宽范围和/或易控制参数率降低，但未影响产品成分质量;率降低，但未影

8、响产品成分质量;2、分离柱清洗流速量3关键的：工艺中一个可调节参数（可变数）在窄的范围内进行维护，以保证不影响关键的产品质量，非关键的：工艺中一个可调整的参数（可变的）被证明是可在较宽范围内很好地控制的，虽然在极端条件下会影响产品质质量。如1、生物反应器的搅拌速度是影响溶氧水平量3关键的：工艺中一个可调节参数（可变数）在窄的范围内进行维护，以保证不影响关键的产品质量，非关键的：工艺中一个可调整的参数（可变的）被证明是可在较宽范围内很好地控制的，虽然在极端条件下会影响产品质质量。如1、生物反应器的搅拌速度是影响溶氧水平导致药物成分的氧化状态降低性能；、分离柱洗膜过程的变异（缓冲液的梯度），导致更

9、高的聚集，可增加蛋白质免疫原性风险、分离柱操作温度影响产品相关杂质清除。重要的：工艺中一个可调节的参数，需要中窄的范围内进行维护，以保证操作的一致性。如1、过滤温度2、分离柱清洗体积非重要的：工艺中一个可调整的参数，被证明是可在较宽范围内很好的控制，虽然在极端条件会影响工艺性能。女口：1、生物反应器温度超出范围导致产品收如1、过滤温度22、分离柱流速变化导致生产力损失，但对药物5.5.的质量或杂质的清除无影响。范也但在口表3XXX丿京料药关律丄茗参数表_-范也但在口表3XXX丿京料药关律丄茗参数表_-关键葩工苗参数垠小働最外値蚁刃值注明超出“口标受范围”或超出“可对产品质量和收率有何影响产品质

10、量属性评估表：影响工艺步骤评估质量属性工艺步骤对质量属性有无影响影响因素原料hki.田提取合成分离浓缩精制干燥混合粉碎内包夕卜包性状人员理有有有有有有有无有无无鉴别设备有有有有有有无无无无无检杳物料有有有有有有有无无无无含量丄艺相关有有有有有有有无无无无杂质操作SOP有有有有有有有无无无无晶型SMP有有有有无有无无有无无微生物限度二环境因素有有有有有有有有有有无结论有有有有有有有有有有无2、影响工艺参数评估表步骤工艺工艺刁不11质量指标编号步骤参数性状鉴别检杳含量杂质晶型微生物影响1.1原料来源供应商无高高高无无无高质量属性艺步骤对质量属性有无影响2.1原料提取处方投料量无无咼咼咼无无咼2.2

11、合成反应组分配比低高高高高无无高2.3合成反应压力、温度高高高高高高无高2.4合成反应搅拌速度时间中低低高高高无高3.1分离柱流速、温度低高高高高无无高3.2分离柱洗脱液梯度低高高高高无无高3.3浓缩温度、密度中中无高中无无高3.4过滤过滤温度无无无中中无无中3.5结晶静置温度高中高高高高无高3.6结晶静置时间低无低高高低无高3.7离心速度无无中高中无无高3.8粗品干燥装量温度时间低无中高中无无高4.1精制溶媒配比高低高高高高无高4.2溶解温度搅拌时间中中中低无无无中4.3脱色脱色剂量高无中高高无无高4.4过滤过滤温度无低中中中无无中4.5浓缩温度密度中无无中中中无中4.6重结晶温度、时间高中

12、高高高高低高5.1溶媒回收重复套用无无中中高低无高6.1成品干燥温度、时间低无中高低无中高6.2混合转速、时间无无无无无无中中6.3粉碎、过筛粒度中无无无无中中中6.4内包装密封、完整无无无无无无中中71外包装标签打印无无无无无无无无3、工艺参数关键性评估步骤工艺艺参数影响内在关键性评估最终关键性编号步骤八一参数设定值严重性1.1原料来源供应商合法1.2原料处理方法符合工艺2.1原料提取处方投料量符合工艺2.2合成反应组分配比批量处方2.3合成反应气体压力XXMpa可能性内在关键性可检测性最终关键性=注潜在关键非关键关键关键关键关键关键关键关键关键温度XXX士XC高中关键中关键2.4合成反应搅

13、拌速度XXr/min中低潜在关键中关键时间XXh高低关键高关键3.1分离柱流速XXml/min高中关键中关键温度XX士XC中中潜在关键高非关键3.2分离柱洗脱梯度工艺规定高中关键中关键3.3.浓缩温度XXX士XC高中潜在关键中关键相对密度工艺要求中中潜在关键高非关键3.4过滤过滤温度XX士XC中低非关键中非关键3.5结晶静置温度XX士XC高中关键高关键3.6结晶静置时间XXh高中关键中关键3.7离心速度XXXr/mi低低非关键高非关键3.8粗品干燥母次装量工艺规定中中非关键高非关键温度、XXX士XC高中潜在关键中关键时间XXh低低非关键高非关键4.1精制溶媒配比工艺规定高中关键中关键4.2溶解

14、温度XXX士xc中中潜在关键中关键4.3脱色脱色剂量工艺规定中中潜在关键中关键搅拌时间4.4过滤过滤温度XX士XC中低非关键高非关键4.5浓缩密度工艺规定中低非关键高非关键4.6重结晶温度XX士Xc高中关键中关键时间XXh中低关键高关键5.1溶媒回收重复套用重复次数高低潜在关键高关键6.1成品干燥装载量工艺规定中中潜在关键中关键温度XX士Xc高中关键高关键、时间XXh中中潜在关键中非关键6.2混合装载量XXkg/次高中关键中关键转速XXr/min中低非关键高非关键时间XXh高中潜在关键高关键6.3粉碎过筛粒度XX目中低非关键中非关键6.4内包装密封完整工艺要求中中关键中关键7.1外包装标签打印

15、符合工艺中低非关键非关键4、工艺参数关键性评估（采取管理或控制措施后）步中低3_a1刊非关铤低壮X.原辱源勺减商加强供应商审:中.4母隹关鍵高非关键2.1原料提取取处方投加强SORI咅训检查衡器，双人复梳高低潜奩关键高_2.3合成反应气休压力设备操作SOPMS及工艺培训低潜在关涮_tW-IkX键2.4合成反应I搅拌速度操作SOffU工艺3.1分离柱流速加腥工艺和操作参潜在关键非关键数培训,管理描施或控制影响-内在犬键（扌音施后）骤参数设尢参数牯施严电性川j能性d在获键jJ检测性扛終黄键4-2第料处型方法爾检峯W_高低潜在关键一高-非关键2,2合成長朋绍分酣tfe壬匹培讲h-戏人复核咼低潜在关钮

16、！局卜:关键3.2TW_汨剃艺和SO冃咅训OKffls潜在关绸IHT4.64.6重结晶温度时间工艺培训QA监督高低潜在关键高非关键3.3浓缩温度、相强化工艺和一对密度SOP培训高低潜在关键高非关键3.4过滤过滤温度工艺和SOP培训中低非关键高非关键3.5结晶静置温度工艺培训QA确认高高低潜在关键高非关键3.6结晶静置时间工艺培训QA确认高低潜在关键高非关键3.7离心速度工艺和SOP培训低低非关键高非关键3.8粗品干燥每次装量工艺和SOP培训，温度时间QA监督检杏高低潜在关键冋非关键4.1精制溶媒配比工艺培训QA确认高低潜在关键高非关键4.2溶解温度工艺和SOP培训中低潜在关键高非关键4.3脱色

17、脱色剂量丄艺和SOP培训中低潜在关键高非关键搅拌时间4.4过滤过滤温度工艺和SOP培训中低非关键高非关键4.5浓缩密度工艺和SOP培训中低非关键高非关键5.1溶媒回收重复套用GMP训QA监督高低潜在关键高非关键6.1成品干燥装载量、工艺、设备SOP温度时间培训，qa检查，中低潜在关键高非关键一6.2混合装载量注重设备SOP和高低非关键高非关键转速时间质量标准QA监督6.3粉碎过筛粒度设备SOPffi质量一低低非关键高非关键6.4内包装密封完整设备SOPT艺培训低低非关键高非关键7.1外包装标签打印设备SOP培训QA监督检查低低非关键高非关键四：风险评估填表说明1、产品质量属性：根据产品的质量指

18、标填写，外观、溶解度、鉴别、含量、杂质、水分等。2、工艺步骤：填写工艺步骤编号和相应的步骤名称。3、对质量属性有无影响的填写：有或无人、机、物、法、环的任何一项或以上对质量有影响结论栏中均填写“有”，均无一项的结论栏中填写“无”。4、质量关键属性（质量指标）：该栏填写对应的工艺参数发生偏差时可能产生的影响，分高、中、低、无四个等级。高：运行很大，主要决定因素；中：异常时有影响，运行一般；低：有影响但很小；无：无一项。5、影响：按该参数对各个关键质量属性各项中最严重程度来确定该参数的最强运行产品的程度。分高、中、低、无四个等级、等级评估标准同46、工艺参数：指工艺中规定的参数，如温度、数量、混合时间等。7、严重性：风险发生的严重性等