肝病年会交流主要内容-庄淑英

1、中国肝病年会主要内容北京京科肝泰医院 庄淑英庄淑英，北京肝病名医、教授。毕业于国内知名高等医学学府，从事肝病临床与科研工作三十余年，对肝腹水、肝硬化、肝肾综合征发病病因及发病机制，诊断与治疗有新见解，擅长中西医结 合治疗各类急、慢性肝病，尤其是慢性肝炎、肝硬化并发的顽固性腹水、肝肾综合征、门静脉高压、脾功能亢进、消化道出血及肝硬化等。3%（ 14 省） 23%（ 11 省）2%（ 6 省）新疆西藏四川贵州海南广东广西云南河南江苏安徽湖北台湾福建江西湖南 宁夏山西陕西 辽宁上海天津黑龙江山东青海甘肃北京河北浙江吉林内蒙古重庆(全国病毒性肝炎血清流行病学调查 1992-1995)中国慢性丙型肝炎的

2、现状全国病毒性肝炎血清流行病学调查 19921995一般人群抗-HCV流行率：3.2%估计HCV感染人数： 3800万自国家实施血源管理后，输血导致的丙肝发病率已明显下降，但有大量通过其他途径感染丙肝的患者尚未被发现和治疗近年来，中国丙肝的诊断率在不断提高中国的丙肝新报告病例在不断增加我国丙型肝炎流行情况China CDC Data, 2007 中国每年报告的HCV病例逐年增高丙肝被称为“隐匿的肝病杀手”丙肝起病隐匿，是容易被忽视的疾病一旦感染丙肝，患者很少自愈没有“病毒携带者”，有“毒”就要治疗疾病发展越后期，越难治愈目前没有疫苗预防20-30年100急性感染15康复85慢性化68慢性肝炎1

3、7肝硬化4稳定13死亡（肝硬化）15%85%20%80%25%75%H.Alter,19981.2-1.7亿的慢性丙型肝炎感染者每年300,000人由丙肝导致的死亡HCV感染后2030年才会形成严重的肝脏病变肝硬化腹水11%/yr2.5%/年静脉曲张出血1.1%/年40%/yr肝性脑病0.4%/年68%/yr1.5%/年86%/yr 肝癌肝硬化患者患严重疾病和死亡的危险性Buti M, et al. J Hepatol 2000; 33: 651 死亡丙肝的传播途径较以往发生了变化1、传统认为的丙肝传播模式 输血 吸毒者混用注射器 其他形式的HCV暴露 10% （职业暴露、透析、家庭传播、性接

4、触） 未知形式的HCV传播模式 20-40%J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.60%需要引起重视的丙肝传播途径医源性感染 （内科或外科监护、消化道内镜检查、流产） 门诊治疗 （皮肤溃疡、创伤护理、热疗、输注丙种球蛋白制剂、肌注或静注药物、静脉曲张硬化治疗） 生活方式相关 （鼻腔吸毒、身体接触的体育项目、美容、美甲、修脚）J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.HCV感染最密切的医源性侵入性操作 外科手术 介入性检查/治疗 临床活检和内镜检查 血液透析J Hepatol. 2001 Aug;35(2):284-9.慢性

5、丙肝的防治策略重视筛查切断传播途径 及时发现症状隐匿患者尽早治疗控制传染源 提高医务工作者对HCV认知规范抗病毒治疗，提高疗效加强宣教保护易感人群 高危人群认知教育 主动体检医生的参与慢性丙肝的RGT个体化治疗策略丙肝治疗的发展历程丙肝基因组的发现联合利巴韦林提高了疗效Peg-IFN联合利巴韦林成为目前治疗金标准普通干扰素治疗24或48周，隔天给药，疗效欠佳SVR 55%目前标准疗程是根据基因型分为48或24周HCV 基因型HCV-基因1型定量HCV RNA检测HCV-2,3型聚乙二醇干扰素+利巴韦林800 mg/天治疗24周聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林10001200 mg/天第12周定量HC

6、V RNA检测下降2 log停药或对治疗重新评估下降2 log 或 HCV RNA ()治疗48周新的治疗观念治疗中的应答预测工具基因型是最重要的预测指标多种基线因素亦是取得病毒学应答的预测指标治疗过程中，0、4、12、24、48周时HCV RNA水平的动态变化是临床极有价值的预测工具，有助于更合理的进行个体化治疗基因型是治疗应答最重要的基线预测因子1. Lee S, et al. J Hepatol 2002; 37: 5002. Roche data on file020406080100120140160180基因型 (1型 vs 非1型)治疗前病毒载量年龄ALT值组织学种族 体重800

7、 vs 1000 或 1200 mg 利巴韦林 美国人 vs 非美国人性别 Wald Chi-square接受派罗欣治疗的病人EVR是获得SVR的最重要预测因子86%(n=390) 65%(n=253)SVR14%(n=63) 3%(n=2) 所有病人(n=453) NPV=97%EVR是否EVR = HCV RNA低于检测限或下降 2 log10 NPV = 阴性预测值Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975派罗欣180 g/周 + 利巴韦林 10001200 mg/天020406080100SVR (%)87%52%n=120n=82RVR是一

8、个有价值的预测因素Ferenci P, et al. J Hepatol 2005: 43: 425RVR = 4周时HCV RNA 50 IU/mL派罗欣180 g/周 + 利巴韦林 10001200 mg/天; 所有基因型患者4周：HCV RNA 50 IU/mL4周： HCV RNA 下降2 log1030507090丙肝未来的治疗方向更合理的剂量更合适的疗程新的治疗药物治疗中应答指导个体化的用药方案（RGT策略）在临床试验和日常实践中，派罗欣联合利巴韦林获得了极好的SVR治疗中病毒学应答的重新定义病毒学反应定义RVR* 4周时，HCV RNA 转阴 (50 IU/mL) EVR 12周

9、时，HCV RNA 转阴 或者相对于治疗前基线值下降 2 log10 值EVR*cEVR （完全EVR）4周时，HCV RNA 阳性，但是12周时转阴（低于检测低限）pEVR （部分EVR）12周时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前基线下降 2 log10Non-EVR12周时，HCV RNA 下降2 log10 值* RVR = rapid virological response* EVR = early virological response基因1型患者12周HCVRNA转阴(RVR和cEVR)都可以达到很高的SVR率Data from Studies 801 and 942.

10、Roche data on file RVR:16%(90/569)cEVR:42%(240/569)pEVR:22%(128/569)No EVR:20%(111/569)SVR: 87% (78/90) SVR: 5% (5/111)SVR: 27% (34/128)SVR: 68% (162/240) 50 IU/mL 在4周时(RVR) 50 IU/mL在12周时, 但是下降 2.0 log 值 (pEVR)HCV RNA 病毒学应答:50 IU/mL在12周时, 而且下降2.0 log (no EVR)派罗欣 180 g/周 + 利巴韦林1000/1200 mg/天，治疗48周若获得

11、RVR，48周的疗效将令人满意(SVR最高可达91)StudyRibavirindose1000/1200mg/day800mg/day6001000mg/daySVR (%)29/3550/5529/4043/5123/3540/4618/2312234578Mean=80%1008060402006876684739183RVR = HCV RNA 50 IU/mL at week 4 n=PEGASYS 180 g/wk plus ribavirin for 48 weeksMarcellin P, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 6131. Fried

12、M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 and Ferenci P, et al. J Hepatol 2005; 43: 4252. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 3. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 4. Snchez-Tapias JM, et al. Gastroenterology 2006; 131: 4515. Bronowicki JP, et al. Gastroenterology 2006; 131:

13、 1040 6. Sakai T, et al. 41st EASL 2006; Abstract 605若取得cEVR，48周疗效SVR最高可达7765675877527376Mean=67%SVR (%)100806040200n=77/11879/11860/10361/7930/5865/8838/50*Complete EVR = detectable HCV RNA at week 4 but HCV RNA 50 IU/mL at week 12StudyRibavirindose1000/1200mg/day800mg/day6001000mg/day1223456PEGASY

14、S 180 g/wk plus ribavirin for 48 weeksMarcellin P, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 6131. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 and Ferenci P, et al. J Hepatol 2005; 43: 4252. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 3. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 4. Snchez-Tapias

15、 JM, et al. Gastroenterology 2006; 131: 4515. Bronowicki JP, et al. Gastroenterology 2006; 131: 1040 6. Sakai T, et al. 41st EASL 2006; Abstract 605基因2/3型患者EVR不是病毒学应答有效的预测因子未达到EVR: 3%EVR: 97%ACCELERATE研究；派罗欣 180 g/周 + 利巴韦林800 mg/天，治疗24周Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340EVR = HCV RNA阴性或

16、下降2 log10 基因2/3型患者RVR是患者获得SVR的有效预测因子派罗欣 180 g/周 + 利巴韦林800 mg/天，治疗24周SVR: 90% (370/410)RVR, HVL: 42%No RVR: 34%RVR, LVL:24%SVR: 49% (105/215)SVR: 94% (141/150)SVR: 88% (229/260) ACCELERATE and 942. Roche data on file 治疗4周时50 IU/mL (RVR) and LVL (800 000 IU/mL)治疗4周时800 000 IU/mL) 治疗4周时50 IU/mL (No RVR

17、)HCV RNA应答:LVL = 低病毒载量; HVL = 高病毒载量未来的医学需求：基因1型12周HCV RNA未转阴的患者病毒学应答缓慢的病人(部分早期病毒学应答, pEVR)可能需要接受加强治疗pEVR22%No EVR20%SVR: 5%SVR: 27%延长治疗疗程1、加大剂量2、新化合物在基因1型病人中探索延长疗程的治疗方案研究: TeraVIC, Berg and Ferenci 研究的回顾性分析 3项研究观察了派罗欣 + 利巴韦林 48周Vs72周疗程的治疗13病例数: 1338 CHC patients, 95% G1其中2项研究采用了低剂量的利巴韦林 800mg/天1,21项

18、研究使用了标准剂量的利巴韦林 10001200 mg/天31. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 4512. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 10863. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390 cEVR = no RVR, 2 log 在12周时的病毒学应答三个研究的试验设计 12 48 724 0Ferenci et al.G1/4RBV 1000/1200 mg48 weeks72 weeks48 weeks7

19、2 weeks48 weeks72 weeksRVRRVRNRWeekBerg et al.G1 onlyRBV 800 mgSnchez-Tapias et al.All genotypesRBV 800 mgRandomization1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390三个研究中获得完全EVR和部分EVR的患者

20、比例研究名称完全EVR n(%)部分EVR n(%)Berg et al.1 166/455 (36%)92/455 (20%)TeraVic-42132/326 (40%)56/326 (17%)Ferenci et al.*106/184 (58%)41/184 (22%)Complete EVR = no RVR but HCV RNA 2 log10 drop but HCV RNA 50 IU/mL at week 12* Includes small number (2 log10，但HCV RNA水平50 IU/mLSnchez-Tapias JM, et al. APASL 2

21、007; Abstract 0-196基因1型患者取得pEVR者延长疗程能提高SVR率SVR (%)16%44%0102030405060708090100n= 46 46 31 25 25 16 TeraVic-4 RBV 800 mg/天33%46%Berg et al. RBV 800 mg/天52%69%Ferenci et al.* RBV 1000/1200 mg/天48周72周在基因1型病人中探索增加剂量的治疗方案增加药物剂量增加利巴韦林的剂量增加派罗欣的剂量派罗欣 270 g/周治疗48周派罗欣 360g/周诱导治疗12周，随后派罗欣 180g/周治疗，共计48周283236470%10%20%30%40%50%60%70%80%派罗欣180g+利巴韦林1200mg派罗欣180g+利巴韦林1600mg派罗欣 270g+利巴韦林1200